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ALK融合基因在肺癌精准治疗中的应用与挑战

ALK融合基因在肺癌精准治疗中的应用与挑战
发表人:未来医疗领航员

肺癌是全球范围内最常见的癌症之一,尤其在中国,由于空气污染等因素的影响,肺癌的发病率和死亡率都居高不下。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常见的类型,约占所有肺癌病例的85%。近年来,随着精准医疗的发展,ALK融合基因在NSCLC的治疗中扮演着越来越重要的角色。

ALK融合基因是一种致癌基因变异,虽然在NSCLC患者中的发生率只有2%-5%,但它对肿瘤的生长和扩散起着关键作用。2011年,美国食品和药物管理局批准了克唑替尼(Crizotinib)用于ALK阳性的晚期NSCLC的治疗。克唑替尼是一种口服的ALK抑制剂,能够有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散,延长患者的生存期。

然而,克唑替尼的使用也面临一些挑战。首先,ALK融合基因的检测需要从手术标本、CT引导下活检组织、纤维支气管镜活检组织、胸水细胞包埋组织等多种来源获取样本,检测方法包括荧光原位杂交、免疫组织化学、反转录-聚合酶链式反应等。其次,克唑替尼的耐药问题也是一个重要的挑战。几乎所有的TKIs(酪氨酸激酶抑制剂)在初始治疗后的9个月-12个月都会出现耐药问题。对于ALK+ NSCLC患者,克唑替尼的耐药机制主要包括ALK继发性耐药突变、驱动基因转换和肿瘤异质性等。

为了克服这些挑战,研究人员正在积极探索新的治疗策略。例如,第二代ALK抑制剂(如Alectinib、Ceritinib、AP26113)能够抑制ALK继发性耐药突变;联合其他治疗(如热休克蛋白抑制剂、EGFR抑制剂等)也可能改善耐药情况;此外,继续使用克唑替尼治疗也被认为是一种有效的策略,特别是在颅内肿瘤进展时,患者仍然可以从中获益。

总的来说,ALK融合基因在NSCLC的精准治疗中具有重要的作用。通过不断改进检测方法和治疗策略,我们有望进一步提高ALK阳性NSCLC患者的生存期和生活质量。

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  • 咯血是指从呼吸道和肺部咳出的血液,包括喉及以下的呼吸道和肺部出血。这种情况可能会威胁到生命,特别是非创伤性的大量咯血,据报道其病死率可高达35-85%。主要的死亡原因是由于肺泡或气管内的血液填充导致窒息,而死于失血性休克的病例较少见。

    临床上,咯血的原因可能包括支气管扩张、肺癌、肺结核、肺炎、肺脓肿、肺囊性纤维化、肺间质纤维化、肺动脉及支气管动脉瘤等。然而,多数情况下,支气管动脉扩张是导致临床咯血的主要原因。

    20世纪70年代,Remy等人首次在文献中提出了支气管动脉栓塞治疗大咯血的方法。如今,这种方法已逐渐成为治疗大咯血的成熟手段之一,通常可以替代传统的开胸手术,并且具有创伤小、恢复快的优点。

  • 肿瘤标记物的升高并不一定意味着患有肿瘤。实际上,正常波动或良性病变也可能引起肿瘤标记物的升高。例如,长期吸烟或肾功能异常的人可能会导致CEA升高。同样,肿瘤标记物正常也不能排除患有肿瘤的可能性。临床研究表明,许多肿瘤患者的肿瘤标记物都是正常的。因此,肿瘤标记物只是作为一种参考指标,不能作为诊断肿瘤的唯一依据。

    肿瘤标记物是由肿瘤细胞本身合成、释放,或人体对肿瘤细胞发生反应时升高的一类物质。主要成分是蛋白质类和糖类。换句话说,它们是人体的一些指数,当这些指数超出正常范围时,可能与肿瘤相关。

    常见的肿瘤标记物包括AFP、CEA、CA199、CA125、CA153和NSE等。随着科技的发展,未来可能会有更多更好的肿瘤标记物被发现和验证。AFP升高可能与原发性肝癌以及一小部分胃癌相关;CEA升高可能与消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌相关;CA199升高可能与胆管胰腺肿瘤、胃癌、肠癌相关。一般来说,肿瘤标记物数值高的、进行性升高的、临床有相应症状的对肿瘤的指示作用大。

    如果遇到肿瘤标记物升高,首先不要恐慌。应该寻求专业的医疗建议。即使肿瘤标记物正常,每年的体检仍然是必要的,以便早期发现和治疗肿瘤。

  • 脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤之一,发病率约为8.3~14.3/10万人/年。它是原发性脑肿瘤的3~10倍,且在所有肿瘤患者中,约有20%~40%发生脑转移。最常见的原发肿瘤类型依次是肺癌(50%)、乳腺癌(15%~20%)、黑素瘤(10%)、结直肠癌(3%~8%)和肾癌(2%~6%)。

    脑转移瘤主要通过血行转移方式传播,多分布在脑内血流丰富的区域。80%的病灶发生在大脑半球,15%在小脑,5%在脑干。某些肿瘤类型如前列腺癌、子宫癌、消化道恶性肿瘤、乳腺癌等更常见于后颅窝转移。除了血行转移外,脑转移瘤的转移机制还包括直接侵袭、经蛛网膜下腔转移和经淋巴系统转移。

    利用免疫组织化学染色、荧光原位杂交、测序等方法进行分子病理在脑转移瘤诊治中越来越重要。常见的检测靶基因包括肺癌相关的EGFR、KRAS、ALK、ROS1、MET和RET;乳腺癌相关的HER2、BRAC1/2;黑色素瘤相关的BRAF、NRAS、TERT;结肠癌相关的APC、BRAF和RAS;以及肾癌相关的VHL、BAP1及PBRM1等。

    脑转移瘤患者的临床症状通常由特定位置的直接肿瘤受累、瘤周水肿和占位效应导致。常见的临床表现包括头痛、局灶性神经功能缺损和/或癫痫发作。高达90%的患者在诊断时出现不同程度的认知功能障碍。首选的诊断方法是头增强MRI检查,病理诊断是确诊的“金标准”。需要与胶质瘤、脑脓肿、PCNSL、脑膜瘤等进行鉴别。

    脑转移瘤的治疗方案包括局部治疗、系统治疗和缓和医疗。局部治疗包括手术切除和放射治疗,后者包括全脑放疗、立体定向放射外科和预防性颅脑照射。系统治疗随着重要基因突变的识别鉴定以及具有更好中枢神经系统渗透性药物的出现,具有广阔前景。免疫治疗也取得了重要进展,针对黑色素瘤及肺癌脑转移瘤的免疫检查点抑制剂治疗的临床试验均取得较好结果。缓和医疗的目的是缓解患者的不适症状,强调患者对生命终末期治疗决策的参与。

  • 肺癌一旦被确诊,是否可以立即使用免疫疗法?答案是肯定的,但前提条件必须满足。根据最新的指南,晚期非小细胞肺癌患者如果PD-L1表达≥50%,且不具有EGFR/ALK基因突变,可以在一线治疗中使用免疫疗法。然而,需要注意的是,患者不能有与免疫治疗相冲突的特征,例如活动性或之前记录在案的自身免疫性疾病、正在使用免疫抑制性药物、或具有不适合免疫治疗的突变基因。

    对于肺鳞癌患者,若同时具备PDL1≥50%的条件,可以将K药单药作为首选治疗方案,也可以选择K药联合紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇+卡铂/顺铂的方案。对于非鳞非小细胞肺癌患者,同样具有PDL1≥50%的表达的患者也可以将单药K药作为首选的治疗方案,另外还可以选择K药+培美曲赛+顺铂/卡铂方案或贝伐单抗+阿特朱单抗+多西他赛+卡铂的方案。

  • 回顾近年来治疗肺癌的经历,虽然曾经走过弯路、经历迷茫,但通过临床实践、阅读和深思熟虑,基本确立了中医治疗肺癌的核心原则。这种方法在短时间内不会轻易改变,并且对患者有益。

    基本治则:坚持以培土生金为主要原则,并辅以化痰软坚散结和疏肝理气的药物。

    一般原则:不应轻易使用所谓的“中药抗肿瘤”药物,例如白花蛇草、半枝莲、半边莲等。因为这不是中医的优势所在,如果必须抗肿瘤,那么西药化放疗可能更为合适。

    核心原则:坚持免疫调节这个核心原则,不作改变。

    辅助治疗:在化疗的同时,可以使用活血化瘀药物。这样做有两个好处:一是可以帮助药物更好地到达病灶,二是如果肿瘤细胞脱落,活血化瘀药物可以增强化疗药物的杀灭效果。然而,活血化瘀药物的使用需要谨慎。

  • 肺结节的检出率在所有做胸部CT的人群中接近40%,抽烟的人群中甚至能达到50%以上。50岁以上长期抽烟或工作环境不好的人群中,肺结节检出率更是高达80%左右。肺结节的普遍性与环境污染、吸烟、二手烟、生活压力大、焦虑、熬夜、不良习惯等因素有关。同时,健康意识的提高及胸部CT检查的普及也使得更多的肺结节被发现。实际上,90%以上体检发现的肺部小结节都不是肺癌,绝大多数肺结节都是良性结节,恶性结节的概率只有5%左右。良性结节可能是既往肺内损伤出血留下的疤痕、慢性炎性增殖灶、正常的肺内淋巴结、肺内平滑肌瘤、炎性假瘤、结核球、隐球菌感染等。从结节形态密度和大小来看,纯磨玻璃结节约18%为恶性,实性结节约7%为恶性,钙化结节几乎100%为良性,混合性磨玻璃结节恶性概率最高约63%。3mm以下的结节癌变可能性仅0.2%,直径<6mm恶性概率小于1%,直径5~10 mm恶性率6%~28%,直径>20 mm恶性率64%~82%。单发结节恶性概率高于多发结节。长期吸烟史、肺癌家族史、既往恶性肿瘤病史、工作环境中长期接触粉尘或化工物质等危险因素、既往肺间质纤维化或慢阻肺病史的人群,肿瘤直径≥1.5厘米或者直径介于0.8-1.5厘米之间但表现出分叶、毛刺、胸膜牵拉、血管穿行、含气细支气管征和空泡征、偏心厚壁空洞等恶性CT征象的结节,直径大于0.8厘米的混合磨玻璃结节,抗炎治疗后未变化或逐渐增大的纯磨玻璃结节等都需要引起警惕。肺部结节最重要的是看直径和变化,直径小的、密度形态一直不变化的一般不要紧,直径较大的或逐渐长大的通常需要手术,小于3cm的结节即使是恶性大部分还是可以手术根治的。

  • 在肺癌中,小细胞肺癌以其高恶性程度和差的预后而闻名。特别是当纵隔淋巴结转移时,治疗变得更加复杂。然而,通过积极的治疗方法,部分患者仍然可以获得良好的预后。

    一个66岁的女性患者在6年前被诊断出小细胞肺癌,伴有纵隔淋巴结转移。她的proGRP值也高于正常范围。经过两周期的化疗后,肿瘤明显缩小,随后进行了手术。手术后,患者接受了辅助治疗,至今已经六年,肺癌病情保持稳定。

    值得注意的是,这位患者在13年前曾经进行过左侧乳腺癌手术,今年1月份右侧乳腺又发现了结节并被切除。虽然这次乳腺问题看起来比较严重,但我们仍然需要关注她肺癌的治疗结果。

    这个案例向我们展示了,即使在面对小细胞肺癌这种严重的疾病时,通过合理的治疗策略和积极的治疗态度,患者也可以取得比较满意的治疗效果。我们希望这个案例能够为其他小细胞肺癌患者带来信心和希望。

  • 一名39岁男性患者因头痛和呕吐就诊,经MRI和胸片检查发现右侧顶枕叶和右肺存在占位病变。手术治疗选择了右侧顶枕开颅脑肿瘤切除及去骨瓣减压术,术后一周拆线出院。出院后,患者被建议到相关科室进行进一步的诊治。该患者的生存期为12个月。

    脑转移癌的发病率实际上高于其他类型的颅内肿瘤,尤其是肺癌、胃癌和乳腺癌等原发病灶。有时,脑转移癌可能在原发病灶出现临床或影像学表现之前就已经存在。对于全身情况允许的患者,单个部位的颅内转移灶是手术治疗的绝对指征;两个部位的转移灶是相对手术指征;而三个以上的转移灶通常不考虑手术治疗。脑转移癌手术的主要目的是缓解颅内压增高,为后续的原发病变治疗创造条件。脑转移癌的化疗和放疗方案与原发病变的治疗方案相同或相似。然而,脑转移癌的总体预后仍然不容乐观。

  • 肺癌的确诊需要通过病理切片来确认其性质。虽然临床上常用的检查手段如B超、核磁、CT等可以提供肺癌的信息,但最终的确诊仍需依赖于病理活检。对于位于深部实体脏器的肿块,穿刺活检是一种必要的检查方法。然而,许多患者和家属对此存在误解,担心穿刺活检会引起疼痛或导致肿瘤转移。

    事实上,随着技术的进步,肺癌穿刺活检已经变得非常安全。通过CT或B超的精确引导,医生可以轻松地进行一针命中,避免了反复穿刺带来的损伤和肿瘤种植转移的风险。同时,活检后还可以注射抗癌药物、止血药物和止痛药物,以预防可能的并发症。由于使用的是非常细的穿刺针,并在局部麻醉后进行,患者基本不会感到疼痛,且穿刺针孔几天后自然愈合。

    因此,肺癌穿刺活检是一种安全可靠的诊断方法。对于发现肺部肿块的患者,及时进行穿刺活检是非常重要的,尤其是在恶性肿瘤的情况下。只有通过病理活检,才能明确诊断并制定有效的治疗方案。

  • 肺癌发生脑转移通常被认为是晚期病情的标志,预示着存活期相对较短。然而,最新研究发现,非小细胞肺癌(NSCLC)患者中约5%的肿瘤组织内发生了ALK基因重排,这类肿瘤对ALK抑制剂非常敏感,能够获得较好的疗效。对于这类患者,发生脑转移后的平均生存期甚至超过了4年。

    研究人员对多个中心的NSCLC伴脑转移患者进行了分析,结果显示,ALK基因重排者在发生脑转移后的中位生存期长达49.5个月。值得注意的是,确诊脑转移后才开始使用ALK靶向治疗的患者的生存时间更长,达到54.8个月,而在脑转移之前就开始使用ALK靶向治疗的患者的生存期只有28.4个月。后者比前者生存期延长近一倍。

    此外,单纯脑转移者比同时有脑转移伴有脑外转移者的生存期长。并且,身体的一般状况(KPS)好者,生存时间也要长于身体状况差者。这些发现表明,非小细胞肺癌的异质性较大,深入探索不同亚组患者的临床特点可以为个体化治疗提供更多参考。

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