腹主动脉是维持人体血氧供给的重要途径。平躺腹主动脉跳动明显可能是正常生理现象，也可能是心源性高血压、动脉瘤等原因导致。

1.生理现象：在腹部组织较薄的情况下，平躺时腹主动脉跳动比较明显。

2.心源性高血压：高血压会使得动脉硬化，血管壁变薄变脆弱，导致腹主动脉跳动明显。可以在医生的指导下服用富马酸比索洛尔片、牛黄降压片、盐酸地尔硫卓片等药物来进行治疗。

3.动脉瘤：动脉瘤是动脉壁出现局部扩张，形成囊袋状结构。如果动脉瘤位于腹主动脉处，那么平躺时跳动会更加明显。若动脉瘤较小，并且无症状，可以定期检查，观察动脉瘤的发展同时保持良好的生活习惯。动脉瘤较大时，及时进行手术治疗。如果腹主动脉跳动明显且持续存在，建议及时就医进行检查，找出具体原因并进行针对性的治疗。

我们都知道，对于疾病的防治工作，预防永远都比治疗来得更有意义，尤其是像动脉瘤这样无病症、起病突然、致死率高的疾病，且不说能不能治愈，有时甚至连被治疗的机会都没有，所以如何预防、降低动脉瘤的发生显得至关重要。而动脉粥样硬化是引起动脉瘤发生的一个主要、高危因素，由此可见动脉血管的健康与否直接影响着动脉瘤的发生，那么在平时生活中，我们可以通过改善哪些方面来降低血管疾病的发生呢？

 

 

一、清淡饮食

 

日常饮食不宜吃高脂肪、高糖、高盐的食物，三高饮食增加了高血压的风险，也容易导致胆固醇、血脂等附着于血管壁上，增加了血管不畅通，动脉硬化的可能。平时可以多吃一些新鲜的蔬菜和水果，这些食物中含有丰富的维生素，有助于提高人体免疫力，尤其是鱼类，其富含的鱼油成分能降低促进动脉粥样硬化的低密度脂蛋白和胆固醇的水平，有助于动脉瘤的预防。

 

二、增强运动

 

通过增强身体锻炼，强化体质，也能有助于降低动脉瘤的发生。因为动脉瘤的出现跟创伤导致有很大的关系，通过改善体质，可以减少创伤感染的机会，从而降低动脉瘤的发生。老年人可以选择比较平缓的运动，不宜进行剧烈运动，而年轻人需要注意运动时间，不宜过长，一般每周2-3小时就可以了。

 

三、戒烟戒酒

 

吸烟是主动脉瘤发生的主要危险因素，一般吸烟史越长，血管疾病也就越严重。烟草烟雾中的有害物质易诱发冠状动脉痉挛，使心肌缺血缺氧，还会加快动脉粥样硬化进程，诱发动脉瘤的发生。

 

 

四、保持良好的情绪

 

精神压力可引起血管内膜收缩，加速血管的老化速度，压力大、常生气也容易造成血管变硬。事实上，不少心脑血管疾病都与情绪波动过大有关，尽管它不是主要因素，但对于某些人而言，它确实会使疾病加重，所以要想有个健康的血管，一定要保持良好的情绪和心态。

 

五、充足睡眠，别熬夜

 

长期熬夜会使身体分泌过多的如肾上腺素等激素，这样会导致心率加快、血压升高，进而增加心血管系统的压力。如果连续休息不好，加上情绪焦虑，血压波动大，极易诱发中风甚至猝死。

此外，如果动脉瘤已经形成，但还没有到必须采取手术干预的程度，那平时更应注意养成良好的生活习惯，必要的药物治疗一定要遵循医嘱按时服用，比如对于腹主动脉瘤，服用肠溶阿司匹林、双嘧达莫及胰激肽释放酶等药物可以防止继发血栓的形成、改善下肢缺血的问题，也在一定程度上起到了改善、预防动脉瘤破裂的可能。

 

 

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痔切除术和吻合器痔上黏膜环切术是常用的HD术式

《中国痔病诊疗指南》推荐1，痔切除术适用于Ⅲ~Ⅳ度内痔、外痔或合并有脱垂的混合痔患者；吻合器痔切除固定术适用于环状脱垂的Ⅲ~Ⅳ度内痔和反复出血的Ⅱ度内痔；经肛痔动脉结扎术适用于Ⅱ~Ⅲ度内痔患者；指南指出，尽管痔切除术存在术后疼痛、恢复期较长、肛门自制功能及肛管精细感觉受到一定的影响等缺点，但该方法的治疗效果明确，成功率较高，仍然是Ⅲ～Ⅳ度HD患者的首选手术疗法和“金标准术式”。吻合器痔上黏膜环切术(PPH)最初于1998年由意大利学者Longo提出²，此后，PPH作为一项革新性技术被广泛应用。PPH术通过切除直肠壶腹与肛管之间的环状直肠黏膜脱垂带，上提了肛垫，同时阻断了黏膜下动静脉吻合的终末支，减少黏膜下的血流。目前认为，PPH术是安全有效的，可以应用于伴有直肠粘膜脱垂的绝大多数HD患者。

 

吻合器痔上黏膜环切术对比痔切除术，孰优孰劣

痔切除术和PPH手术治疗III度和IV度HD的临床效果有何差别？中国学者的一项回顾性研究3，对 2015年1月至2020年1月就诊的1003例III度和IV度HD患者进行了分析。共有585例患者接受了PPH，418例患者接受了痔切除术。结果显示，在第1天、第3天、第7天和第14天，PPH组肛门疼痛评分降低，显著优于对照组(p<0.001，图1)。

                    

图1 两种术式术后肛门疼痛的比较

对于术后出血并发症，PPH组的术后出血在第1天(p<0.001)、第3天(p<0.001)和第7天(p=0.047)显著改善(图2)。

 

图2 两种术式术后出血率的比较

还通过比较手术相关指标和并发症来探索手术的安全性。与对照组相比，PPH组的手术失血量(mL)、手术时间(min)及伤口愈合时间显著减少，伤口感染发生率显著降低(p<0.001，图3)。

 

图3  两种术式手术相关并发症及指标的比较

总体而言，PPH能够减少术后并发症的发生率、改善疼痛、减少手术失血等。但时有发生患者术中出血和出血量较多的现象，另外也有一定比例的患者疼痛VAS评分高于3分。

《中国痔病诊疗指南(2020)》强调了术后辅助治疗的必要性，并推荐将纯化微粒化黄酮成份（Micronized Purified Flavonoid Fraction，MPFF）作为器械和手术疗法的辅助药物(1A)¹。

 

HD术后辅助治疗不容忽视，MPFF是重要的辅助治疗药物

MPFF吸收率高、起效快、可有效缓解痔疮的症状和体征、降低复发风险和促进术后恢复。俄罗斯一项大型多中心的非干预性观察性研究结果证实4，在进行微创手术或开放手术治疗的II-IV度HD患者中，同时接受柑橘黄酮（MPFF）治疗可显著改善术后疼痛、出血、脱垂及水肿等症状(图4)。

    

图4 MPFF显著改善II-IV度HD患者术后疼痛等症状

 

综上，传统手术和/或器械疗法是经保守治疗没有取得预期效果的患者可供选择的重要治疗手段； MPFF可作为器械疗法和手术疗法的辅助药物，能够进一步降低脱垂、疼痛、出血及血栓形成等情况的发生，并发挥改善术后症状的作用等。

参考文献

1.   中国中西医结合学会大肠肛门病专业委员会. 结直肠肛门外科. 2020; 26(05):519-533.

2.   洪楚原. 广东医学. 2001; 22(12):1091-1092.

3.   Zagriadskiĭ EA, et al. Adv Ther. 2018; 35(11): 1979-1992.

4.      Yeo D, et al. World J Gastroenterol. 2014 Dec 7;20(45):16976-83.

肝脏切除术被认为是结直肠癌肝转移患者唯一可能的治愈性疗法。虽然围手术期化疗的加入使无病生存和无进展生存得到改善，但对于大多数不可切除结直肠癌肝转移患者来说，姑息化疗是唯一的选择，5年总生存率仅为10%。

 

第一批发表的肝移植研究纳入了两名结直肠癌肝转移的患者。虽然在技术上取得了成功，但由于缺乏现代化疗药物和对结直肠癌疾病生物学的了解不完全，最终导致肝移植并没有被临床用于结直肠癌肝转移。使用肝移植治疗转移性肿瘤一直存在争议，人们担心癌症暴露在术后免疫抑制治疗后会导致复发增加，患者结局变得更差。

 

结直肠癌肝转移治疗和肝移植免疫抑制剂的进展，以及肝细胞癌患者肝移植的成功，重新激发了人们对一些不可切除结直肠癌肝转移患者进行肝移植的兴趣。 第一个评估不可切除结直肠癌肝转移采取肝移植的前瞻性试验，即SECA-I研究，招募了一个异质性研究队列，估计患者的5年生存率为60%。随后，SECA-II研究通过采用更严格的选择标准，估计的5年生存率提高到83%。自那时起，注册研究的数量激增，推动了移植肿瘤学领域的活跃。

 

随着世界范围内为不可切除结直肠癌肝转移患者进行移植手术数量的增加，迫切需要规范的指导建议。为了解决这个问题，2021年， 国际肝胆协会制定了一份共识指南，以优化结直肠癌肝转移患者肝移植的管理。

 

患者评估

移植前的桥接治疗：

1.患者应至少接受过一次 氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗，并观察到至少6个月的缓解。

2.具有特定分子亚型或突变患者，可以考虑对应的靶向治疗。

3.对于不可切除结直肠癌肝转移的潜在移植候选人，在接受移植桥接治疗的同时，应考虑进行预康复治疗，以减少肝移植后有关的并发症风险。

 

评估反应和观察时间

4. 在接受移植桥接治疗时，如果观察到疾病进展的放射学或生化学证据，是肝移植的禁忌症。

5.放射学成像和癌胚抗原（CEA）的测量应定期进行，每隔2-3个月，以评估治疗反应情况。

6.在可能的情况下，应对治疗带来缓解的肝转移患者考虑切除术。

7.对化疗的放射学缓解评估应采用实体瘤的疗效评价标准（RECIST标准，伴或不伴Chun标准），通过CT成像评估，其中（1）完全缓解、至少30%的部分缓解、或使用Chun标准反应疾病稳定，都提示有利的生物学状况；（2） 疾病进展是肝移植的禁忌症。

8.对化疗的生化反应通过CEA测量来评估，（1） CEA>80μg/L且有上升趋势为肝移植禁忌症，（2）CEA>80μg/L且有下降趋势为相对禁忌症，在有其他有利的生物学因素的情况下或可考虑肝移植。

9.对移植桥接治疗的反应至少观察6个月，与不可切除结直肠癌肝转移诊断的间隔时间至少为1年。 

 

不可切除结直肠癌肝转移患者的治疗顺序

10.对于出现不可切除肝转移的原发肿瘤无症状的患者：（1）进行系统治疗，最多间隔3个月评估一次治疗反应。对于原发性直肠癌，要按照目前的做法进行术前（化疗+）放射治疗。如果有良好的反应，如果考虑肝脏移植，可继续推进原发性肿瘤的手术；（2）在考虑肝移植时，对桥接治疗有良好的生物学反应到移植前应至少观察6个月。如果在治疗过程中观察到疾病进展，那么治疗目标将变成姑息治疗。

11.对于出现不可切除结直肠癌肝转移，且原发灶有症状需要手术切除的患者：（1）进行手术切除原发肿瘤；（2）对桥接治疗有良好的生物学反应到移植前应至少观察6个月。如果在治疗过程中观察到疾病进展，那么治疗目标将变成姑息治疗。

 

多学科管理

12.选择不可切除结直肠癌肝转移候选患者进行检查并最终考虑进行肝移植，应该由多学科团队完成，包括结直肠外科医生、肝胆和肝移植外科医生、肿瘤专科医生、肝移植专家、放射科和病理科医生。

 

移植供体

扩大供体库的策略

13.对于不可切除结直肠癌肝转移的患者，可以考虑扩大标准的供体移植。

14.有经验的中心可以考虑采用新的灌注技术来对不可切除结直肠癌肝转移患者的废弃肝脏进行抢救性肝移植治疗，最好是在前瞻性对照试验中进行。

15.新的外科技术，如已故捐赠者延期全肝切除手术（RAPID）和活体捐赠者RAPID，显示出了扩大供体库的前景；然而，这些策略的长期的肿瘤学结局尚不清楚。

 

移植受者的考虑

免疫抑制剂的使用

16.免疫抑制剂的使用原则是尽量减少钙调磷酸酶抑制剂的暴露。

17.诱导治疗：白细胞介素2受体拮抗剂（如巴利昔单抗）诱导，伴或不伴类固醇，并加上钙调磷酸酶抑制剂（例如，他克莫司，在第一个月的给药间隔期间最低浓度为6-8ng/mL）和抗增殖性免疫抑制剂（例如，霉酚酸酯，每天1-2g），被认为是安全的。

18.维持治疗：在移植后4-6周内应以mTOR抑制剂（如依维莫司或西罗莫司）取代钙调磷酸酶抑制剂，或在加入mTOR抑制剂后，钙调磷酸酶抑制剂可慢慢减少（如他克莫司的最低浓度为3-4 ng/mL），以进行长期维持。

19.对于随访期间需要化疗的患者，应相应改良免疫抑制剂措施。

 

肿瘤复发的预防和管理

20.几乎没有证据推荐对不可切除结直肠癌肝转移患者在肝移植后常规使用辅助化疗。

21.肝移植后孤立性肺部复发应考虑切除。

22.全身治疗应用于多部位复发和扩散性疾病的处理上。鉴于化疗对围手术期肝移植患者的潜在毒性，今后在该研究领域的试验中应慎重考虑。

 

患者结局

23.不可切除结直肠癌肝转移的肝脏移植，应以 5年生存率超过50%为目标，以证明干预的风险、资源和医疗成本是合理的，存活率应优于单纯,姑息化疗。

24.采取肝移植治疗不可切除结直肠癌肝转移的患者，应纳入临床试验或前瞻性国际注册研究。

 

参考文献：

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(11):933-946.

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

全球结直肠癌（CRC）的总体发病率已经在下降，但年轻成人结直肠癌的发病率正在惊人地上升（定义为发病年龄小于50岁的患者）。这种快速增长的原因尚不清楚，因为缺乏强有力的流行病学数据。遗传易感性可能起了一定的作用，仅仅是环境风险因素并不能解释观察到的趋势。

 

早发型结直肠癌（缩写为EOCRC）的临床病理和分子学情况显示出相当的异质性。在年轻患者中，晚期疾病表现和不良的组织病理学特征更为常见。EOCRC的肿瘤治疗敏感性尚不清楚，生存率较低。在现代治疗策略中尚没有考虑诊断时的年龄。揭示EOCRC的发病机制和基因变异以及体细胞分子图谱将是疾病预防的关键，可使该类患者群体得到个体化的治疗。

 

近日，JAMA子刊《JAMA Surgery》刊登了一篇文章，总结了早发型结直肠癌的特征，并与晚发型结直肠癌进行了比较，一起来系统了解下。

 

定义

目前国际上对EOCRC还没有明确的定义，已发表研究报告的年龄也不同。一般来说，结直肠癌 诊断时年龄小于50岁被认为是EOCRC，这是大多数国家癌症筛查的起始年龄。此外，单纯按照年龄分组，会带来诸多限制。在50岁以下的患者中观察到了临床病理特征和肿瘤学结局的重大变化，这表明需要进一步进行基于年龄的分组。

 

流行病学

尽管癌症筛查的实施降低了CRC的总体发病率，但50岁以下年轻成人的发病率却在增加。来自欧洲大型注册研究的最新数据表明，在过去25年里， 20-49岁的患者中，CRC的患病率急剧上升，特别是远端结肠癌和直肠癌的发病率一直在上升。从1990年到2016年，直肠癌的发病率每年增加1.8%，其中20-29岁成年人的年百分比变化最大，为3.5%。在美国、澳大利亚和亚洲也观察到了类似的趋势。

 

早发型CRC占CRC总病例的1/10，是该年龄组第二大常见癌症和癌症相关死亡的第三大原因。根据目前的数据，估计在未来十年内，20-34岁成年人的结肠癌和直肠癌的发病率将分别增加90%和124%，35-49岁成年人将分别增加27%和46%。 到2030年，将有1/10的结肠癌和1/4的直肠癌确诊者为50岁以下的人。

 

临床特征

早发型CRC的临床特征与晚发型CRC不同。早期发病肿瘤常见于远端结肠和直肠。肿瘤SEER数据库的数据分析发现，在男性和女性结直肠癌中，分别有41%和36%的肿瘤位于直肠，分别有26%和25%的肿瘤位于近端结肠。EOCRC的解剖位置可能为此类癌症的潜在致病机制、疾病进展和治疗反应提供重要的信息，因为越来越多的证据表明升结肠癌在生物学上与降结肠癌和直肠癌不同。

 

升结肠癌与高龄、晚期疾病和女性存在相关性，肿瘤通常是巨大的、外生的、息肉状的病变，生长在结肠腔内，可能会出现缺铁性贫血，而降结肠癌往往表现为浸润性的、收缩性的病变，包围着结肠腔，易引起梗阻性症状。据观察，升结肠肿瘤与降结肠肿瘤相比，淋巴结受累率较高，肿瘤治疗效果也更差。

 

年轻的CRC患者与年长患者相比， 前者在诊断时通常为晚期。几项基于人口的大型研究显示，三期和四期疾病的比例很高，占比在54%-61.8%之间。年轻患者比老年患者更有可能出现区域性疾病或远端疾病。癌症筛查可能是老年患者诊断时疾病分期较早的原因，但患者相关和医生相关因素都可能延迟对症状的评估，导致年轻个体在诊断时已经到了晚期。

 

对癌症的怀疑程度低，缺乏对疾病的了解，或者没有认识到癌症相关症状，都可能导致评估的延迟，据报道，平均延迟为6.2个月。症状也可能与常见良性疾病的症状相重叠。据报道，与医生有关的诊断延误占比在15%-50%之间。

 

一项对1025名患者的研究中，886名（86.4%）在诊断时没有症状。直肠癌患者比结肠癌患者更容易出现症状（90.0% vs 83.0%）。在那些无症状的患者中，有139人进行了检查，原因是19人（13.7%）存在贫血，10人（7.2%）粪便隐血试验结果呈阳性，3人（2.2%）有腹部肿块，3人（2.2%）在直肠指诊中发现肿块，110人（79.1%）有其他原因。

 

另一项对1514名直肠癌患者的研究中， 50岁以下的患者从症状出现到开始治疗的中位时间为217天，而50岁以上的患者为29.5天。这些数据强调了将CRC作为50岁以下成年人（无论是否有家族史）潜在诊断的重要性。值得注意的是，鉴于大多数患者没有症状，而且是散发性疾病，还应该强调对患者和医生的教育，而不仅仅是依赖筛查策略。为确保及时诊断和干预，必须采取教育，提高年轻成人、社区医生和专科医生的认识。

 

肿瘤学结局

EOCRC患者的生存数据有限且各研究不一致。有几项研究报告说预后较差，而一些研究则表明年轻患者的预后与年长患者相当或更好。目前对局部或转移性CRC的治疗中没有考虑发病时的年龄。尽管年轻患者更有可能接受新辅助化放疗和辅助化疗，但其疾病结局似乎与年长的患者相当。

 

年轻患者独特的肿瘤生物学和分子特征可能影响对治疗的反应。由于过往50岁以下的患者比例很小， EOCRC的肿瘤治疗敏感性还不清楚。例如，传统化疗药物用于辅助治疗的情况下，似乎只能带来极小的生存率。年轻的患者更有可能接受现行指南之外的新辅助治疗和辅助治疗，但与接受更少治疗的老年患者相比，调整后的生存率只有很小的提高。

 

美国癌症数据库的一项全国性研究发现，1636名年轻患者中有826名（50.5%）接受了辅助化疗，而4822名低风险的2期老年患者中有923名（19.1%）接受了辅助化疗。年轻患者更有可能接受多药方案而不是单药治疗。在没有明确的肿瘤学益处的情况下，必须对低风险患者的潜在过度治疗风险提出质疑。

 

现代肿瘤治疗策略的重点是改变免疫系统的抗肿瘤反应，在微卫星不稳定的CRC中观察到了惊人的成功。然而，年龄小于50岁的患者只占所有研究人群的一小部分。可以推测，由于免疫功能随着年龄的增长而下降，EOCRC患者的免疫再反应可能比老年人更强，有可能导致对免疫疗法的敏感性增加。

 

筛查

随着CRC流行病学的变化，目前结直肠癌筛查策略需要进一步完善。鉴于结直肠癌发病率的上升，美国癌症协会建议 将初次筛查年龄从50岁降低到45岁。值得注意的是，最近的流行病学数据显示，20-39岁成人的发病率变化最大。

 

基于暴露因素和家族史的风险分层将是确定最佳筛查策略的关键。许多国家面临的挑战是如何更好地使筛查合理化，以筛选出无症状的年轻癌症人群。未来的策略可能包括一次性粪便免疫化学测试。由于结肠镜筛查的事件率很低，分子驱动检测可能是一种替代方法，可以帮助筛查出一部分患者。

 

参考文献：

JAMA Surg. 2021;156(9):865-874.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

当饮食和生活方式不足以降低动脉粥样硬化性心血管疾病的风险时，就必须进行药物干预。需要采取综合性方法来针对多种风险因素，包括 控制血压和低密度脂蛋白胆固醇。长期以来，他汀类药物一直是降低低密度脂蛋白胆固醇的首选。然而，评估他汀类药物、他汀类药物联合依折麦布或PCSK9单克隆抗体的随机临床试验表明，最重要的是低密度脂蛋白胆固醇降低多少，而不是如何降低。

 

随机临床试验的Meta分析显示， 低密度脂蛋白胆固醇每降低1mmol/L可使心血管风险降低21%。孟德尔随机化研究进一步证实了这一观点，该研究显示，编码降脂疗法靶点基因发生突变的个体，其低密度脂蛋白胆固醇较低，心血管疾病风险就较低。这些基因研究显示，低密度脂蛋白胆固醇每降低1mmol/L，心血管风险就会降低50-55%，这归因于低密度脂蛋白胆固醇的终身累积量减少。因此，低密度脂蛋白胆固醇与心血管疾病的因果关系已被证实， 降低低密度脂蛋白胆固醇已成为预防动脉硬化性心血管疾病的基石。

 

2019年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）关于脂代谢紊乱管理指南中指出，降低低密度脂蛋白胆固醇水平越多，患者结局更好，且没有证据显示会造成危害，因此建议进一步降低三个风险类别患者的低密度脂蛋白胆固醇水平。

 

对于CVD极高危的患者，低密度脂蛋白胆固醇的目标从1.8 mmol/L （70 mg/dL）降至1.4 mmol/L（55 mg/dL） ，且是在基线的基础上减少50%;极高危是指已有动脉粥样硬化性心血管疾病，或有糖尿病伴靶器官损害或≥3个主要危险因素或早发1型糖尿病（病程长），严重的慢性肾脏疾病，10年心脏死亡风险≥10%，家族性高胆固醇血症伴一个危险因素。由于绝对获益取决于基线风险和低密度脂蛋白胆固醇的绝对降低，指南改变降脂目标的理由是这些患者有极大的心血管疾病风险，可以通过更强化降低低密度脂蛋白胆固醇来减少风险。

 

指南与当前临床实践之间存在差距

尽管降低低密度脂蛋白胆固醇的疗法在不断扩大，但指南推荐的低密度脂蛋白胆固醇目标和临床实践之间仍有很大差距。例如，DA VINCI研究显示，在欧洲，很多动脉粥样硬化性心血管疾病患者仅接受中等强度的他汀类药物单一疗法（43.5%）或高强度的他汀类药物单一疗法（37.5%），只有9%的患者接受了他汀类药物与依折麦布的联合治疗，1%的患者接受了包括PCSK9单克隆抗体在内的联合治疗。

 

在这些极高危的患者中，2019年指南推荐的1.4mmol/L的低密度脂蛋白胆固醇目标达标率不佳。接受高强度他汀类药物单药治疗的患者中有22%达标，接受他汀类药物和依折麦布的患者为21%，而接受PCKS9抑制剂与口服治疗联合的患者为58%。真实世界的数据很可能在实现低密度脂蛋白胆固醇目标的患者比例方面要更差。事实上，两项分析（一项来自德国处方数据库，另一项来自波兰真实世界临床数据）显示，只有20%的极高危患者实现了2016年指南中建议的<1.8mmol/L低密度脂蛋白胆固醇目标。

 

未能实现指南建议的原因是多方面的。这些原因包括药物副作用、缺乏对患者的教育、治疗方案复杂、药物可及性低等，所有这些都会导致患者的依从性降低。这些障碍应该被克服，因为实现指南推荐的目标很重要。

 

最近的一项研究比较了缺血性卒中后接受降脂治疗作为二级预防的患者的两个不同治疗目标（2.6和1.8mmol/L）。在达到强化治疗目标的患者中，8.5%的患者在随访3.5年后发生了重大心血管事件，另一组患者中，这一比例为10.9%。这一差异反映了平均低密度脂蛋白胆固醇水平差异达到0.8mmol/L时，风险会降低22%，因此可以看出， 对于极高风险的患者，达到更低的低密度脂蛋白胆固醇水平可以有效降低心血管疾病风险。

 

这种推论可以延伸到DA VINCI研究的结果。在这个注册研究中，纳入了2974名动脉粥样硬化性心血管疾病患者，根据REACH算法，这些患者中82%在10年内发生致命和非致命心血管事件的风险＞20%。这个二级预防人群的平均低密度脂蛋白胆固醇水平为2.1mmol/L。根据低密度脂蛋白胆固醇每降低1mmol/L会导致21%的风险降低证据，在这个极高风险组中，如果将低密度脂蛋白胆固醇从2.1降至指南推荐的1.4mmol/L，将相关风险降低14.7%。

 

将强化降脂联合治疗作为一线治疗策略

目前已有大量降低低密度脂蛋白胆固醇的疗法，但实施起来仍是一个挑战，需要研究新策略，包括改善依从性、健康认知和治疗持久性，以确保更多的患者达到其低密度脂蛋白胆固醇的目标。

 

如上所述，他汀类药物单药治疗，甚至高强度的他汀类药物单药治疗，对大多数患者来说都不足以实现指南推荐的目标。因此，有研究者建议 将高危患者的治疗模式从“首先进行强化他汀治疗”转变为“强化降脂治疗”。这意味着在高危患者中，应该有效地、切实地、及时地降低低密度脂蛋白胆固醇水平。

 

过去十年来，降脂治疗试验已经精确地量化了特定疗法对低密度脂蛋白胆固醇的平均降低水平。这使得能够通过对高危患者进行简化治疗来可靠地预测低密度脂蛋白胆固醇的控制。对于极高危的患者，这种治疗方案的第一步是 联合使用他汀类药物治疗+依折麦布，以实现早期低密度脂蛋白胆固醇的大幅度降低（>50%）。

 

如果患者没有达到2019年指南推荐的低密度脂蛋白胆固醇降低>50%和水平<1.4mmol/L的目标，应添加第三种降脂疗法，如贝派地酸或PCSK9靶向疗法（针对PCSK9的单克隆抗体或PCSK9siRNA）。

 

对于不耐受他汀类药物的患者，治疗方案的第一步也应该是联合治疗，例如依折麦布和贝派地酸或依折麦布和PCSK9靶向治疗。与降压治疗的数据一致，固定剂量的联合药片与两片独立的药片相比，能更有效地降低低密度脂蛋白胆固醇，值得考虑。

 

对于极高风险的患者，如果发生急性事件（例如2年内再次发生事件），应考虑在出院前直接启动三联疗法。如果目标低密度脂蛋白胆固醇需要降低80%以上，最好立即增加PCSK9靶向治疗，因为单独使用他汀类药物和依折麦布不太可能达到这个效果。

 

参考文献：

欧洲之心杂志 2021 年 10 月 12 日;ehab718 中。doi： 10.1093/eurheartj/ehab718.

京东健康互联网医院医学中心

作者：龚志忠，首都医科大学硕士，研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病流行病学研究，已参与发表英文SCI论文2篇，中文核心期刊论文3篇，参与编写出版著作2部。

香港大学宣传其研发的新药能清除艾滋病毒感染的细胞，确实厉害，那么问题来了，新药真的就是艾滋的克星吗？先让我们从艾滋病毒和艾滋病说起。

 

极具变异性的艾滋病毒

 

艾滋病毒每次感染细胞时，能转变成新的不同的病毒，尽管我们已经在逆转疫情做出了卓越进展，但事实是，我们只是远离了少数病毒的突变灾难。感谢艾滋病毒在每次转化过程在发生的深刻变化，使我们能够做出遗传学比较，如果我们看看来自不同大陆的不同人种的DNA变异，事实上他们的DNA只有0.1%的不同,如果我们看看人与大猩猩,恒河猴的遗传学差异,则有7%。

 

 

相反来自不同患者的HIV亚型,遗传差异高达35%,就感染艾滋病毒的个体而言,所感染的母型病毒与亚型病毒有5%的遗传差异,这就相当于一只大猩猩生下了黑猩猩,然后是一只猩猩,再然后是狒狒,然后其一生中可以生下各种类型的大猿类动物,大约有100中艾滋病毒亚型,并且经常发现新的亚种,发展中国家的艾滋病毒几乎都来自同一亚型,亚型B.我们所知道的艾滋的知识与艾滋病的治疗,都是基于艾滋病毒亚型B的研究,但这也只是世界上所有艾滋病例12%.由于不同亚种之间显著的遗传差异,一些亚型更可能具有耐药性并且艾滋病病情发展加快,艾滋病毒对于临床领域最难攻克的就是该病毒是一系列快速变异与高度唯一的病毒,每一个都能掀起下一场致命疫情,我们结合新的更有力的工具检测下一种致命艾滋病毒,这就需要携手合作进行紧急研究,研究非亚型B病毒的行为与合理治疗方案。

 

港大新药的研究亮点

 

艾滋病是一种危害性极大的传染病,主要攻击人体免疫系统最重要的CD4 T淋巴细胞,大量破坏该细胞，使人体丧失免疫能力。港大的研究在免疫缺陷的老鼠体内研究了T细胞的感染，可结合宿主免疫细胞表面的CD4蛋白，能伏击HIV，并保护细胞不被HIV感染。这也是提供了一种新的思路，不管病毒怎么变异，最终都要去结合破坏CD4，但此文章作者也在讨论中说明，“Moreover，besides infected T cells,HIV-1 latency in other cell types remains to be evaluated”由于人源化小鼠具有一定的局限性，例如人体免疫细胞不完整，人体淋巴细胞结缺失，以及难以产生人类抗体和记忆T细胞免疫应答，未来在免疫能力非灵长类动物模型如恒河猴或者直接在人体实验中还有很长的过程。

 

 

新药进入临床，为时尚早！

 

香港大学宣传研制新药能清除艾滋病毒感染的细胞，新药能在体内持续发挥功效，这确实是艾滋病新药研发的巨大进展，是艾滋病患者的福音，在祝贺港大的同时，方药师提醒大家注意，不要简单将“新药能清除艾滋病毒”过度解读，以为就是发明成功了新药治疗艾滋病，不是的，目前港大的研究成果不等于临床上治愈艾滋病，二者相差的距离，还不止几条街，从动物实验到临床试验，还需很长一段路要走，还需很多实验证据支持。

 

其实自从1981年第一例HIV感染者被确诊，83年HIV病毒被成功分离，艾滋病治疗药物研发一直在不断突破，全世界科学家齐心协力攻克一个疾病并不断获得突破，艾滋病是最突出最经典案例。目前而言还没有任何方法可彻底消灭 HIV 病毒，但鸡尾酒疗法能够显著延缓HIV感染者的病情进展，大大延长其寿命和改善生存质量，通过定期体检复诊，医生会根据总体健康水平、免疫系统健康状况以及体内的病毒量来确定治疗方案。国际上已经将艾滋病定义为慢性病，虽然国人谈起艾滋病，闻之色变，觉得这是绝症，但事实上精神上的恐惧是艾滋病最可怕的地方，比如英国麦克斯·彭伯顿医生说，自己宁可患艾滋病，也不愿意得糖尿病，意思是艾滋病本身的治疗其实没有糖尿病那么复杂。

 

尽管港大医院的研究成果距离推广到临床艾滋病患者还有一段距离，但这无疑是激动人心的一个突破，因为目前的艾滋病药物研发已经进入一个平台期，艾滋病获得的关注度远远不及肿瘤，在此背景下，药物研发的进展无疑对患者朋友是一个福音。

患有白血病或淋巴瘤的儿童患者，以及接受造血细胞移植（HCT）的患者，发生细菌感染的风险很高，感染后会进一步增加并发症发生率和死亡率。 感染的发生取决于多种因素，如癌症类型（例如，急性髓性白血病患者的细菌感染发生率高于急性淋巴细胞白血病患者），治疗阶段（例如，诱导治疗阶段的细菌感染发生率高于巩固治疗阶段）。

 

根据不同的研究数据， 这些患者的血液感染发生率可能超过50%，总体死亡率超过6%。与成人的情况类似，儿童患者对抗菌药物的耐药性也在增加，但不同国家之间的差异很大。来自39个欧洲血液病学中心的数据显示，在成人和儿童患者中，产广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌感染率为15-24%，耐氨基糖苷的革兰氏阴性细菌感染率为5-14%，耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌感染率为5-14%。抗生素耐药对血液恶性肿瘤患者和HCT后患者的总生存率有不利影响。

 

中性粒细胞减少症患者细菌感染的高发率和抗生素耐药性的出现，导致 包括碳青霉烯类在内的广谱抗生素的使用在增加，无论是单药治疗还是联合治疗。为了优化抗生素的使用，一些学会组织为免疫力低下的癌症患者或HCT患者制定了循证指南。不过，这些指南并不是专门针对儿童和青少年的，而他们在一些方面可能与成年患者不同。

 

儿童患者的常见癌症诊断与成人存在差异，因此治疗方案也不同，剂量强度多数较高。此外，儿童的合并症通常比成人少，儿童和成人的造血和免疫恢复情况也不同。此外，许多抗生素对儿童患者的安全性和药代动力学作用还有待观察。所有这些因素对选择和使用抗生素进行感染的预防和治疗产生重要影响。

 

近日，《柳叶刀·肿瘤》刊登了一篇文章，阐述了在第八届欧洲白血病感染共识会议（ECIL-8）上制定的一些建议，聚焦于患有癌症或接受HCT的儿童和青少年患者的抗生素使用。

 

细菌感染的预防

ECIL-8专家组 不建议对淋巴瘤、急性白血病、复发性急性白血病的儿童患者或HCT移植前的中性粒细胞减少症患者 常规进行抗菌预防。

 

发热性中性粒细胞减少症患者的抗菌治疗

ECIL-8专家组建议，最初的经验性抗菌治疗原则为：

1. 建议对 临床稳定的耐药感染风险低的患者，使用（非碳青霉烯类）抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂复合方案，或使用第四代头孢菌素。这类患者包括：没有耐药菌定植及既往感染史的患者，或在耐药病原体发生率较低的机构治疗的患者；对于这些患者，考虑到附带损害和耐药发生风险， 不推荐使用碳青霉烯类药物。

2. 对于 临床不稳定的患者，即使耐药感染的风险很低，也建议使用碳青霉烯类药物，可以同时使用或不使用第二种抗革兰氏阴性菌药物，也可以同时使用或不使用糖肽类药物。

3. 对于有耐药菌定植或曾经感染过耐药革兰氏阴性菌的患者，或在耐药性病原体高发的地方，应根据耐药性检测结果调整经验性抗生素治疗方案。

 

中性粒细胞减少的感染患者的降级治疗策略

1.ECIL-8专家组建议，如果确定了致病的病原体，应根据该致病病原体，用较窄谱的抗生素进行治疗。

2.治疗应以体外药敏试验为指导，包括可获得的最低抑制浓度。

 

有中性粒细胞减少和不明原因发热的患者，临床情况不稳定或以前有耐药病原体定植或感染史患者的降级治疗策略

1.如果患者在发病时临床情况不稳定（例如，有败血症或败血性休克的迹象），并在经验性抗生素治疗后病情稳定，建议 不改变初始治疗方案，即使血液或其他培养物仍为阴性。

 

2.如果患者在发病时临床情况稳定，是根据已知的耐药菌定植或耐药菌感染史选择了经验性抗生素治疗方案，则应在72-96小时后考虑初始治疗方案的降级，包括：

- 如果是联合用药，停用任一氨基糖苷类药物、氟喹诺酮类药物、粘菌素或任何直接针对耐药革兰氏阳性病原体的抗生素；

- 对于最初使用碳青霉烯类药物治疗的患者，改用较窄谱的抗生素（例如，非碳青霉烯类的抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂复合方案）。

 

对不明原因发热、临床情况稳定、以前没有耐药性病原体定植或感染史患者的降级治疗策略

对于不明原因的发热患者（即没有临床或微生物学感染），在静脉注射抗生素≥72小时后，如果患者自发病以来血流动力学稳定，并在24-48小时内不再发热，甚至可以在出现血液学恢复迹象之前，只要对患者进行仔细监测，就可以考虑采取降级治疗：

低风险患者或部分高风险患者可以改用口服抗生素；在低风险患者或部分高风险患者中，停止所有经验性抗生素方案。

 

未来的研究重点

ECIL-8专家组确定了未来研究中需要解决的重点问题。全球范围内出现的 细菌耐药是一个重大问题，迫切需要新的抗生素和治疗方案的出现。幸运的是，抗生素管理已经进入儿科肿瘤学领域，靶向和非靶向的抗菌治疗已经显示出临床获益。

 

需要进行临床试验， 以确定哪些患者的抗菌预防益处超过潜在不良反应，并确定发热性中性粒细胞减少症风险低患者的特征，对这些患者初始进行门诊管理和口服抗菌治疗是可行和安全的。对此， 需要进一步开发和评估用于诊断和监测的血清生物标志物。

 

需要比较不同的降级治疗策略（如改用口服抗生素或停止抗生素治疗）的效果，并对口服抗生素治疗的最佳方案和持续时间进行评估。此外，早期降级策略的安全性和有效性也必须在细菌感染高风险患者中进行评估。

 

参考文献：

Lancet Oncol. 2021;22(6):e270-e280.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

急性髓性白血病（AML）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓细胞或原粒细胞的增生，这些细胞未能正常分化。AML的标准强化化疗方案（蒽环类药物联合阿糖胞苷）已经使用了40多年。

 

近年来，分子和细胞生物学的重大进展，提高了研究者对AML病理生理学的认识，扩大了治疗策略，可以更深入地了解个体的白血病风险如何以及风险增加的原因。这些进展为许多患者提供了个性化的治疗选择，并可能在未来为预防AML的发生提供机会窗口。近日，《BMJ》刊登了一篇文章，详细介绍了急性髓系白血病的研究进展，一起来看看治疗方面取得了哪些成果。

 

细胞毒化疗

数十年来，AML的标准强化治疗方案是 七天阿糖胞苷联合三天蒽环类药物（伊达比星、柔红霉素），被称为 "7+3 "方案。完全缓解率和治愈率因年龄而异，≤60岁成人的完全缓解率为60-85%，治愈率为35-40%；>60岁成人的完全缓解率为40-60%，治愈率为5-15%。TP53基因突变的患者，与那些泛AML基因突变的患者相比，有更多的化疗耐药性，需要多个周期的诱导化疗。

 

巩固治疗

基本上所有在诱导治疗后获得完全缓解的患者，如果没有诱导后巩固治疗，最终都会复发。巩固治疗的选择包括 强化化疗方案和干细胞移植。

 

靶向药物/新药

低强度治疗方案的出现给患者增加了治疗选择，特别是对年老、身体状态差或不希望长期住院的患者。下文对急性髓系白血病的新型靶向治疗和联合疗法的进展进行了盘点，显示出新型疗法的进展和治疗机会。

 

去甲基化药物和低剂量化疗

去甲基化药物（阿扎胞苷和地西他滨）在临床上以静脉注射或皮下注射（仅阿扎胞苷）的方式进行治疗，适用于所有AML亚型。去甲基化药物通过影响甲基化来增强和抑制细胞内各组基因的表达。

 

众所周知，TP53突变的AML患者疗效很差，更常见于老年人、复杂染色体核型的患者以及治疗所致AML患者。一项II期研究发现，地西他滨10天治疗疗程可以改善TP53突变AML患者的总生存率，与中危AML患者的生存率相似；而对于新诊断的AML患者，5天的疗程已经足够。

 

在TP53突变AML患者中，理想的去甲基化药物治疗方案尚未确定。一些回顾性研究的数据表明，如果在开始根治性化疗之前知道了TP53突变状态，则应暂停传统的细胞毒化疗方案。虽然使用去甲基化药物获得完全缓解的比例稍低，但使用阿扎胞苷获得完全缓解的患者与使用 "7+3 "方案获得完全缓解的患者，生存益处一样大。

 

阿扎胞苷已在一项III期随机试验中进行了研究，结果显示，血液学缓解和完全缓解率获益均高于常规治疗和低剂量阿糖胞苷（LDAC）。完全缓解 vs. 完全缓解但血细胞计数不完全恢复vs. 血液学改善在生活质量方面的相对益处，仍有待研究。皮下注射LDAC，每天1次或2次，持续10天，是低强度化疗方案，不需要住院治疗，也被用于和新型药物的联合方案中。

 

BCL-2抑制剂

BCL-2家族的蛋白质参与了细胞凋亡的多种调节过程。抑制BCL-2已被确定为一个药物靶点，目的是重新激活肿瘤细胞的凋亡。 维奈托克是一种口服BCL-2抑制剂，先在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中进行了研究，这种疾病的BCL-2通常会过度表达。研究显示，维奈托克对既往做过多次治疗的CLL患者有效。

 

虽然AML中BCL-2的过度表达比CLL少，但临床前数据也显示出对AML的疗效，单药维奈托克治疗复发/难治性AML的II期试验显示19%的总缓解率。随后的试验研究了维奈托克联合LDAC或去甲基化药物的疗效，结果显示，患者改善超过了历史对照。VIALE-A试验将新诊断的不适合诱导化疗的老年AML患者，随机分配至单药阿扎胞苷组或阿扎胞苷+维奈托克组。结果显示， 与单药阿扎胞苷相比，联合治疗组的完全缓解率和总缓解率更高（17.9% vs 28.3%；36.7% vs 66.4%）。

 

使用去甲基化药物联合维奈托克的初步真实世界数据也支持以上结果，但如预期的那样，低于临床试验中报告的缓解率。一项维奈托克联合LDAC的临床试验显示，在以前未接受过治疗的老年AML患者中，完全缓解率为26%，总缓解率为54%。

 

细胞疗法和免疫治疗

异基因造血干细胞移植

当AML的治疗目标是治愈时， 造血干细胞移植通常考虑用于中等或不良风险患者的缓解后治疗，因为这些患者很可能会复发。造血干细胞移植的疗效取决于移植前的化疗和放疗的抗白血病作用和捐赠者T细胞介导的移植物抗白血病作用。

 

移植资格的确定是基于对诱导化疗的良好反应、患者的健康状况和干细胞捐赠的可用性。随着越来越多的"备选性"捐赠者方案（如使用HLA匹配度较低的捐赠者），更多患者能够得到移植治疗。近年来，随着脐带血单位的可及性和单倍体造血干细胞的成功移植，为更多患者提供了可能。随着移植物与宿主疾病预防措施的改进和移植后环磷酰胺的使用，未来可能会进一步改善不匹配移植的结果。

 

CAR-T疗法

细胞治疗领域被CAR-T疗法的进展彻底改变，在这种疗法中，自体或异体T细胞被分离并进行基因改造，以表达针对特定细胞表面抗原的嵌合抗原受体。重新编程的T细胞具有效应性T细胞功能，结合抗体识别目标抗原的能力。

 

美国FDA首次批准抗CD19的CAR-T疗法tisagenlecleucel用于治疗复发或难治性小儿B系急性淋巴细胞白血病，以及复发或难治性成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）；Axicabtagene Ciloleucel也被批准用于治疗复发或难治性DLBCL，以及复发或难治性原发性纵隔B细胞淋巴瘤。

 

目前已知有19项CAR-T研究在招募AML患者，另外还有6项试验尚未招募或状态不明。FDA已授予CAR-T疗法MB-102以及PRGN-3006 UltraCAR-T“孤儿药资格”，用于治疗AML患者。

 

参考文献：

BMJ 2021;375:n2026.

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

丙酚替诺福韦（TAF）作为强效低耐药的核苷酸类似物药物，在慢性乙型肝炎（CHB）中的治疗价值已得到高度认可，但随着抗病毒治疗效果的改善，CHB治疗中也出现了一些需要应对的新问题，如对慢性非传染性疾病较多的老年患者、肝/肾功能损伤患者等群体，抗病毒方案的选择就需要细化。近年来多项临床研究已显示，TAF用于CHB多种不同患者人群有着良好的有效性和安全性^[1-2]，而各种真实世界研究进一步证实了TAF的治疗价值，本文将对多项相关研究进行解读。

 

低病毒血症患者改用TAF，可改善病毒学应答状况

 

对经治且存在低病毒血症（LLV，美国AASLD指南定义为HBVDNA20～2000IU/mL^[3]）的患者，换用TAF治疗有望提升完全病毒学应答（CVR）比例。如日本多中心、回顾性KULDS研究，共入组313例≥20岁，治疗至少2年的经治CHB患者，其中191例接受恩替卡韦（ETV）治疗，122例接受其他核苷（酸）类似物（NA）联合治疗治疗。

 

研究评估患者换用TAF治疗48周时的疗效及肾脏安全性，其中ETV经治患者基线有34例LLV患者，换用TAF治疗48周后33例达到CVR（HBVDNA≤20IU/mL），比例高达97.1%；基于TDF或ADV的NA联合治疗组基线有9例LLV患者，换用TAF治疗后也有7例达到CVR^[4]。

 

我国学者开展的一项前瞻性、单中心真实世界研究^[5]，共入组211例ETV单药治疗≥48周后为LLV的CHB患者，按患者意愿继续ETV单药治疗（109例）或换用TAF（102例），评价治疗24周时的CVR（HBVDNA<20IU/mL）比例，次要终点包括HBVDNA下降程度及ALT复常率，安全性终点包括治疗不良事件、肾功能变化等，其中150例患者纳入倾向性评分匹配（PSM）队列，继续ETV治疗和换用TAF的患者各有75例，组间基线特征整体相近。

 

不论是在PSM队列还是在原始队列（RAW队列）中，治疗12、24周时换用TAF组患者的CVR比例（见图1）均显著高于ETV单药治疗组；治疗24周时在PSM队列中，换用TAF患者HBVDNA定量平均降幅为1.99log10IU/ml，显著高于ETV组的0.76log10IU/ml（p=0.002），RAW队列中降幅则分别为2.2log10IU/ml和0.74log10IU/ml，TAF组降幅仍显著更高（p<0.001）。

图1两组LLV患者CVR情况比较

按中心实验室标准或2018年AASLD标准评价的ALT复常率，至24周时不论是PSM队列还是RAW队列，TAF组均显著高于ETV组（见图2，12周时PSM队列TAF组的ALT复常率数值上更高，但差异尚未达到统计学显著性），但无论在PSM或RAW队列中，两组患者HBeAg转阴率/血清转换率、qHBsAg变化等HBV生物标志物变化，肝硬度测量等无创性肝纤维化测量结果均无显著差异。

 

图2两组患者ALT复常率比较

安全性终点方面数据显示，换用TAF组与继续ETV单药治疗耐受性均较好，两组不良事件、严重不良事件和实验室指标异常的发生率相似，且绝大部分不良事件均为轻中度，在整个随访期间两组均无患者因不良事件而停药，PSM队列中治疗24周时，两组平均估算肾小球滤过率（eGFR）下降程度无显著差异（1.1%/1.5%，p=0.707）。这项研究数据为ETV治疗后出现LLV的患者，换用TAF治疗提供了疗效和安全性证据。

 

其它NA应答不佳患者，换用TAF可实现良好病毒学应答

 

虽然近年来在CHB抗病毒治疗中，TAF等高耐药屏障药物已经成为主要选择，但我国曾广泛应用LAM等低耐药屏障药物，多项HBV耐药监测研究显示，我国经治CHB患者中约40%存在耐药相关突变，其中LAM耐药相关位点最为常见^[6-7]，且ETV与LAM等药物存在交叉耐药。而目前尚未发现TAF存在与其它NAs的交叉耐药，因此对存在LAM、ETV等药物耐药位点，其它NAs治疗应答不佳的患者，使用TAF可能是较好的治疗选择。

 

2020年AASLD年会上发表的一项日本前瞻性真实世界研究^[8]，共纳入38例其它NAs应答不佳（定义为病毒学突破，即HBVDNA相对最低值上升≥1log10IU/mL和/或NAs经治超过1年HBVDNA仍≥2log10IU/ml，维持不完全病毒学抑制）的CHB患者，评估换用TAF治疗1年后的病毒学应答（HBVDNA<10IU/mL）情况，并根据患者基因型耐药位点，对疗效进行分层分析。

 

7例此前接受过TDF治疗的患者，仅2例（28.6%）接受TAF治疗后达到病毒学应答；31例此前治疗方案不含TDF的患者，换用TAF治疗后25例（80.6%）达到病毒学应答（p=0.014），根据耐药位点进行的分层分析如图[YL27]3所示，基线高HBVDNA[YL28][V29]水平（≥4.3log10IU/ml）且[YL30]HBeAg阳性和对TDF应答不佳，[YL31]与换用TAF治疗病毒学应答比例较低有关。因此对其它NAs应答不佳，尤其是LAM/ETV耐药的难治患者，换用TAF可取得良好的病毒学应答。

图3其它NAs应答不佳患者换用TAF治疗后的病毒学应答情况

经治患者换用TAF，短期和长期数据均提示肾脏安全性改善

上文列举的多项经治CHB患者换用TAF真实世界研究，大多对eGFR等肾功能指标进行过分析，评价TAF治疗的肾脏安全性，还有一些真实世界研究则专门从这一角度出发，评价CHB患者换用TAF后，肾功能指标、近端肾小管标志物的变化情况。

 

例如一项入组72例TDF经治CHB患者的单中心、前瞻性真实世界研究显示，患者换用TAF治疗24周后，近端肾小管标志物水平即显著下降，β2M:Cr比值从基线时的1.5降至1.1（p<0.01）、视黄醇结合蛋白（RBP）:Cr比值从基线时的1.7降至1.4（P<0.01）^[9]，治疗72周时两种标志物仍维持较基线时显著下降的状态（P<0.01），且仅有两例CKD2期患者进展至3期，提示患者整体肾功能维持较好^[10]。

 

一项加拿大真实世界研究^[11]共纳入176例基线eGFR为60-90mL/min/1.73㎡，即已存在轻度肾功能损伤，且使用TAF治疗的CHB患者，其中126例（73%）为TDF换用TAF，43例（25%）为其它NAs换用TAF，其余为初治CHB患者，随访评估TAF治疗期间（最长随访160周）的肾功能指标变化情况。

 

研究数据显示，患者此前在TDF治疗期间，eGFR每月平均下降0.18mL/min/1.73㎡（p=0.008），但换用TAF治疗后，eGFR指标维持稳定（±0.00mL/min/1.73㎡，p=0.02，见图13），血磷也有改善趋势（TAF治疗后上升1.0log10IU/mL，p=0.2），提示从TDF换用TAF后患者肾功能指标有改善趋势。

 

图4患者换用TAF前后的eGFR指标变化情况

2020年AASLD年会上一项意大利前瞻性、真实世界研究^[12]，评价了从TDF±ADV换用TAF治疗后，患者近端肾小管标志物的早期变化，研究共入组146例TDF经治CHB患者，基线特征如表1所示，患者主要因符合2017年EASL指南中年龄或骨肾风险标准而换用TAF治疗。

表1患者基线特征情况

 

患者换用TAF治疗6个月时，病毒学应答率维持稳定，ALT无明显变化，无患者因治疗不良事件停药。换用TAF治疗2个月后，患者β2M:Cr由基线时的658mg/g降至433mg/g，治疗6个月时进一步降至315mg/g；77例基线β2M:Cr异常患者中，24例在6个月时复常；此外患者尿蛋白/肌酐比（UPCR）整体明显下降，MDRD公式估算的eGFR维持稳定，提示换用TAF后肾功能保持良好，换用TAF能快速改善近端肾小管功能（见表2）。

表2患者病毒学与生化特征指标变化情况

换用TAF治疗对血脂影响小，合并糖尿病的患者用药安全性良好

在TAF的关键临床研究108/110中，患者由TDF转换为TAF治疗时，会出现总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等血脂指标的小幅上升^[13]，但有研究认为其原因是TDF治疗导致的血脂下降，并不能认为TAF有“升高患者血脂”，甚至增加心血管风险的作用^[14]。

 

2021年亚太肝病研究学会（APASL）年会上，两项来自中国的真实世界研究提供了TAF治疗对CHB患者血脂水平影响的最新数据，第一项单中心、回顾性队列研究[15]共纳入499例ETV单药治疗≥12个月，且应答不佳（定义为HBVDNA水平30-2000IU/mL）的CHB患者，其中104例换用TAF治疗，剩余患者继续使用ETV，两组患者除年龄外的基线特征无显著差异，研究评价治疗24周时治疗的病毒学、生化学应答和患者血脂变化情况。

 

由ETV转换为TAF治疗24周后，79.4%患者达到病毒学应答（HBVDNA<30IU/mL），显著优于继续使用ETV组的9.1%（p<0.001）；TAF治疗组24周时ALT正常（<40U/L）比例为92.6%，显著优于ETV组的80.6%（p=0.014），提示换用TAF后治疗生化学应答有所改善。而对换用TAF治疗组中31例患者进行的血脂水平分析显示，治疗24周时患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平较基线时无显著变化（见表3）。

表3ETV治疗应答不佳患者换用TAF后血脂变化

另一项我国单中心真实世界研究^[16]，则评价了TAF用于合并糖尿病CHB患者的血脂水平变化情况，入组的34例患者中有28例为其它NA经治患者。换用TAF治疗24周时的血脂指标显示，患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平及TC/HDL比值较基线时无显著变化（见表4），且初治CHB患者、由TDF换用TAF患者、由ETV换用TAF患者亚组结论与整体人群相似。此研究结果显示TAF用于慢性肾脏病风险相对较高的糖尿病患者，不会显著影响血脂水平。

表4TAF治疗合并糖尿病CHB患者24周时的血脂变化

结语

 

用于LLV患者、其它NAs应答不佳患者等临床情况状况各异的人群时，TAF治疗都体现了良好的抗病毒效果和肾脏安全性，这为TAF成为多种不同患者人群的优选治疗方案提供了重要依据，对临床实践也有很大的参考意义。未来随着TAF治疗的数据和经验不断积累，还会有更多真实世界研究提供更全面、细致的信息，更好地指导TAF的临床应用。

 

参考文献：

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