米国人尿NNN水平与严重腹主动脉钙化风险呈正相关

高水平的尿液烟草特异性亚硝胺与腹主动脉钙化风险增加相关

在《心血管创新和应用》（Cardiovascular Innovations and Applications）杂志上发表了一篇新文章。

项横断面研究首次调查了米国成人尿液中烟草特异性亚硝胺(tobacco-specific nitrosamine, TSNA)、N ' -亚硝基去甲基尼古丁(nitrosonornicotine,NNN)和腹主动脉钙化(abdominal aortic calcification, AAC)之间的关系。

该研究论文两位通讯作者分别为Jingang Zheng（郑金刚，音译）和Fang Wang（王芳），均来自北京中日友好医院。

最终样本(≥40岁的2,713名参与者)来自米国国家健康与营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES) 2013—2014年的数据。

分别采用多因素logistic回归模型、三次样条模型和两分段线性回归模型分析尿NNN与重度AAC的风险、尿NNN与重度AAC的剂量-反应关系和阈值效应。

在完全调整模型中，与低尿NNN组相比，高尿NNN组参与者发生重度AAC的比值比(95%可信区间)为2.39 (1.59 ~ 3.61)(P< 0.001)。

当尿NNN浓度低于1.354 ng/dL时，经多因素校正后，尿NNN每增加1 ng/dL，发生重度AAC的风险增加1.515倍。

在各亚组中，尿NNN与重度AAC的相关性稳定。

该研究发现，在米国非住院患者中，当尿NNN浓度低于1.354 ng/dL时，尿NNN水平与严重AAC的风险呈正相关。

本研究证实了尿NNN与重度AAC之间既往未报道的剂量反应关系，以及尿NNN水平对重度AAC的阈值效应。

亚组分析结果与多因素logistic回归分析结果一致。

原文图3：NHANES 2013-2014数据库中尿NNN水平与重度AAC的关系

TIPS: 本研究得到了国家自然科学基金(编号: 81700411)、国家高水平医院临床科研基金暨中日友好医院精英人才项目(编号: ZRJY2021-QM05)、中国中医药学会青年精英科学家资助计划(编号: 2021-QNRC2-A02)和国家临床重点专科建设项目(编号: 2020-QTL-009)的资助。

流行病学研究强烈表明，吸烟(CS)是心血管疾病(CVD)发病率和死亡率的一个主要可改变的危险因素。潜在机制涉及炎症加重、氧化应激和血栓形成。

由于难以测量烟草使用和环境烟草烟雾暴露的程度，CS与CVD风险之间的剂量依赖性相关性仍不清楚。香烟释放至少4000种分子成分，包括烟草特异性亚硝胺(TSNAs)，这是公认的主要致癌物。

由于其对烟草的特异性，TSNAs可能成为烟草致癌物摄取的生物标志物。在不同类型的TSNAs中，N ' -亚硝基去甲基尼古丁(nitrosonornicotine,NNN)与吸烟者的肺癌、口腔癌和食管癌的关联值得关注。此外，NNN的丰度显著高于其他TSNAs。但NNN与CVD的关系尚不明确。

近期许多研究报告了膳食数据、实验室指标和腹主动脉钙化(AAC)之间的关联，这些研究基于米国国家健康与营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES) 2013-2014年的数据。

由于AAC是CVD死亡率的重要预测因素，并且可以在医院进行无创和精确的检查，因此受到广泛讨论。然而，TSNAs与AAC之间的关系尚不清楚。

该研究是第一个横断面研究，旨在探讨在米国非住院治疗的平民人群中，尿NNN水平与严重AAC之间的剂量反应关系。研究者的目的是确定一种反映主流和环境烟草烟雾暴露的可靠生物标志物，及其与CVD风险的相关性。

附：该研究相关信息

前面提到，该研究调查了米国非住院平民的尿NNN和严重AAC之间的剂量反应关系。总体而言，尿NNN水平与重度AAC的发生风险呈正相关。

该研究首次发现尿NNN对重度AAC存在阈值效应，其折点为1.354 ng/dL (95% CI: 1.201 ~ 1.507)。

在分析中对人口统计学、生活方式、CVD危险因素和实验室检测指标等多个潜在协变量进行了校正。

CS是一种严重的成瘾，是CVD的主要可改变危险因素。潜在的机制主要包括内皮功能障碍、氧化应激、血小板活化、交感神经激活和炎症。

参与这些病理生理过程的生物标志物由于缺乏特异性，无法准确反映吸烟情况。为了精确评估CS暴露(尤其是被动吸烟者)和戒烟情况，必须确定可靠的生物标志物。

在过去的几十年里，亚硝胺的致癌作用已经得到了很好的证实。TSNAs是已知存在于烟草烟雾中的特定化合物之一。与已证实的致癌作用相比，TSNAs与心血管疾病的关系很少被讨论。

据该研究团队所知，这是第一个系统地研究TSNAs和CVD之间的剂量反应关系的研究。

研究团队关注了研究最广泛的TSNA, NNN，并认为AAC是CVD死亡率的预测因素，如之前的文献所述。

值得注意的是，NNN和AAC都可以在医院中进行无创性定量评估。在这项横断面研究中，从NHANES 2013-2014年招募了2,713名非住院的米国平民。

由于尿NNN与CVD之间的关系尚不清楚，所以尿NNN的正常范围尚不清楚。

在该研究中，尿NNN水平根据中位浓度(0.2 ng/dL)分为低或高。AAC的总患病率为29.9%，重度AAC的患病率为8.7%，这一数值与基于NHANES 2013—2014年的其他研究报告的数值相似。且高NNN组的两种患病率均高于低NNN组。

尽管在粗模型中，尿NNN与重度AAC的关联无统计学意义，但在所有校正模型中，尿NNN水平与重度AAC的发生风险均呈正相关。显示尿NNN水平与重度AAC的关系。

根据平滑曲线的特征(非线性P = 0.025)，研究假设尿NNN水平对重度AAC存在阈值效应，且有一个断点。

因此，他们开发了一个两分段线性回归模型。当尿NNN浓度< 1.354 ng/dL时，尿NNN每增加1 ng/dL，发生重度AAC的风险增加1.515倍(95% CI: 1.201 ~ 1.507)。

亚组分析显示，除年龄和种族外，尿NNN水平与重度AAC发病风险的关联在各年龄组间均保持稳定。这一发现的合理解释可能是每层中高NNN组的样本量较小。 

TSNAs在CVD发生发展中的作用机制鲜有文献报道。有研究者提出TSNA的一种类型4-(甲基亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)通过β 1和β 2肾上腺素能受体介导的花生四烯酸释放诱导内皮细胞凋亡。

相反，其他研究表明NNK在肿瘤发生中促进血管生成。研究指出，吸入丁二烯(一种香烟烟雾成分)，而不是NNK，会加速体内动脉硬化。TSNAs影响CVD发生和发展的机制有待进一步研究。

这个研究有几个局限性。

首先、由于本研究为横断面研究，因此无法评估尿NNN与重度AAC之间的因果关系。

其次、尿液NNN检测采用单次测量，如果存在回归稀释偏倚，这可能低估了相关性的强度。

第三、NHANES 2013 ~ 2014年数据库中几个协变量(如饮酒)的主观描述可能影响了结果。

第四、作为一种潜在的生物标志物，NNN的排泄和摄取可能受到其他因素的影响，如饮酒。

最后，AAC仅在≥40岁的人群中检测到，因此可能影响外部效度。这些局限性应在未来的研究中加以解决。

未来需要更多的研究来验证TSNAs与心血管疾病的关系。

TSNAs影响CVD发生发展的机制必须明确，并且需要队列研究和干预性研究来检验NNN是否可能影响CVD预后。

尿NNN可能是一个潜在的可靠的生物标志物，可以用来评估CS对CVD的发展的贡献，以及主动和被动吸烟者戒烟的益处。