Circulation: 动脉粥样硬化是平滑肌细胞驱动的肿瘤样疾病

——科学家在动脉粥样硬化中发现了类似癌症的特征，为新的治疗方法提供了机会

TIPS: 事实上，研究人员至少在20年前就假设动脉粥样硬化代表了动脉壁的一种类似肿瘤的状态。然而，迄今为止，对动脉粥样硬化中SMC系细胞的肿瘤样行为的研究很少。在这里，该研究团队发现动脉粥样硬化， 特别是SMC表型改变和肿瘤细胞生物学之间惊人的相似之处 ......

该研究作者单位信息：

哥伦比亚大学欧文医学中心，纽约，纽约，医学系心脏病科和欧文临床和转化研究所。

田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心医学系心血管医学部

德国慕尼黑工业大学血管与血管内外科。

德国心血管研究中心，合作伙伴站点慕尼黑心脏联盟，柏林，德国。

纽约长老会医院/哥伦比亚大学欧文医学中心神经外科和血管外科及血管内介入科。

瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院医学系。

动脉粥样硬化是一种影响心血管系统的疾病。如果动脉粥样硬化发生在冠状动脉 (供应心脏)，结果可能是心绞痛，或者更严重的情况是心脏病发作。如果发生在外周动脉，如下肢动脉，会导致下肢缺血而出现间歇性跛行，严重的会导致肢体远端坏死而截肢。

研究人员发现，动脉粥样硬化患者动脉的平滑肌细胞可以转变成新的细胞类型，并产生与癌症相似的特征，从而使疾病恶化。这项研究4月30日（当地时间）在线发表在《循环》(Circulation) 杂志上。

动脉粥样硬化以动脉壁狭窄为特征，可增加冠状动脉疾病、中风、外周动脉疾病或肾脏疾病的风险。这项研究发现得到了米国国立卫生研究院 (National Institutes of Health, NIH) 的支持，它可能为抗癌药物的使用铺平道路，以对抗驱动动脉斑块积聚的肿瘤样机制，这是心血管疾病的主要原因。

原文图6：“动脉粥样硬化肿瘤学”的概念模型。

Ahmed Hasan医学博士是米国国立卫生研究院下属的国家心肺血液研究所心血管科学部的项目主任。Hasan医学博士指出：

这一发现为我们对预防和治疗动脉粥样硬化的治疗策略的理解开辟了一个全新的维度。

之前的研究表明，动脉粥样硬化和癌症可能有一些相似之处，但这种联系直到现在才得到充分的描述。

通过结合小鼠模型中的分子技术和动脉粥样硬化患者的组织样本，研究人员描述了驱动平滑肌细胞转变为癌症样细胞类型的分子机制。

研究人员发现：

与健康组织相比，动脉粥样硬化斑块中转化的平滑肌细胞的DNA损伤率和基因组不稳定性 (癌症的两个标志) 增加。基因组不稳定性是指在细胞分裂过程中DNA突变和其他遗传变化的增加趋势。

进一步研究，他们还发现：

当平滑肌细胞被重新编程为构成斑块的细胞时，癌症相关基因变得更加活跃。使用表达已知癌症突变的小鼠模型加速了重编程并恶化了动脉粥样硬化。

最后，用靶向DNA损伤的抗癌药物尼拉帕尼（niraparib）治疗动脉粥样硬化小鼠，显示出预防和治疗动脉粥样硬化的潜力。

该研究的第一作者是来自米国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心的医学助理教授Huize Pan (潘惠泽, 音译) 博士，潘惠泽博士指出：

事实上，我们看到尼拉帕尼实际上缩小了小鼠的动脉粥样硬化斑块。

米国范德比尔特大学医学中心

纽约哥伦比亚大学医学教授、该研究的资深作者、医学博士Muredach Reilly解释说：

了解驱动平滑肌细胞转变的分子机制可以提供机会，破坏肿瘤样途径，改变细胞的行为方式，从而预防或减缓动脉粥样硬化的进展。

纽约哥伦比亚大学

附 1：该研究背景信息

动脉粥样硬化是导致心血管疾病 (cardiovascu-lar disease, CVD) 的主要原因，心血管疾病是全球死亡的主要原因。

动脉粥样硬化是一种脂蛋白驱动的慢性炎症性疾病，涉及多种细胞类型的病理激活，如免疫细胞 (如T细胞和巨噬细胞)、平滑肌细胞 (SMCs) 和内皮细胞。

越来越多的证据表明，在动脉粥样硬化病变中，动脉壁上的一组SMC细胞增殖、迁移和转分化为其他细胞类型，是调节疾病进展的中心事件。

这一过程有助于平衡病变的稳定性和易损性，从而减少疾病的临床并发症。

结合单细胞谱分析和SMC谱系追踪策略的人类遗传学研究表明，SMCs和SMCs衍生细胞 (SDC) 是动脉粥样硬化的主要细胞，特定的SDC亚型在疾病进展和临床事件中可能具有保护作用或有害作用。

然而，SMCs和SDC在动脉粥样硬化发病机制和临床并发症中的功能尚不清楚。先前的研究表明动脉粥样硬化和癌症之间存在潜在的相似性。

事实上，潜力不确定的克隆造血，由多种基因 (如DNMT3A、TET2、ASXL1和JAK2) 的体细胞突变引起的年龄相关的髓细胞克隆扩增，通过免疫细胞调节斑块炎症和稳定性，被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素。

人类动脉粥样硬化中的SMC克隆扩增现象也在几十年前被发现，最近通过在小鼠模型中应用多色SMC谱系标记的研究得到了证实。

动脉中膜层中的一小部分SMCs以克隆方式增殖，与疾病病变中肿瘤细胞的克隆增殖模式相似。DNA损伤是癌症的一个标志，已在动脉粥样硬化病变中广泛观察到，特别是在SMCs中。

上述研究团队之前发现，在SMC向SEM细胞(一种表达干细胞、内皮细胞和单核细胞标记基因的中间SDC类型)转变的过程中，一些与癌症相关的生物学过程发生了改变，这表明动脉粥样硬化和癌症之间可能存在共同的分子机制。

事实上，研究人员至少在20年前就假设动脉粥样硬化代表了动脉壁的一种类似肿瘤的状态。

然而，迄今为止，对动脉粥样硬化中SMC系细胞的肿瘤样行为的研究很少。在这里，该研究团队发现动脉粥样硬化，特别是SMC表型改变和肿瘤细胞生物学之间惊人的相似之处。

在临床动脉粥样硬化和小鼠疾病模型中，基因组不稳定性在SMC细胞中普遍存在。该疾病中的SDC具有多种肿瘤细胞样特征，包括逃避衰老、过度增殖、抵抗细胞死亡和侵袭性。

从机制上讲，癌症相关基因调控网络在sdc中被激活。在发病机制方面，致癌突变体KrasG12D在SMCs中有条件表达，加速SMC表型转换，加重动脉粥样硬化。

该研究团队进一步证明了尼拉帕尼是一种临床使用的靶向DNA损伤修复的抗癌药物，在小鼠模型中对动脉粥样硬化具有预防和治疗作用。这项工作代表了对动脉粥样硬化发病机制的系统探索，并为基于机制的靶向策略预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病开辟了创新的前景

附 2：原研究概要

动脉粥样硬化是心血管疾病的主要原因，涉及多种细胞类型的病理活化，包括免疫细胞(如巨噬细胞和T细胞)、平滑肌细胞 (SMCs) 和内皮细胞。

越来越多的证据表明，SMCs向其他细胞类型的转变，即表型转换，在动脉粥样硬化的发展和并发症中起着核心作用。

然而，SMC来源细胞的特征和SMC在疾病发病机制中的转化机制仍然知之甚少。

上述研究团队的目标是表征动脉粥样硬化中SMC来源细胞的肿瘤细胞样行为，最终目标是开发针对SMC转变的干预措施，以预防和治疗动脉粥样硬化。

研究团队使用SMC谱系追踪小鼠和人体组织，并应用一系列方法，包括分子，细胞，组织学，计算，人类遗传学和药理学方法，研究动脉粥样硬化中SMC来源细胞的特征。

他们的研究发现，小鼠和人类动脉粥样硬化中的SMC来源细胞表现出多种肿瘤细胞样特征，包括基因组不稳定性、逃避衰老、过度增殖、抵抗细胞死亡、侵袭性和激活综合癌症相关基因调控网络。

致癌突变体KrasG12D在SMCs中的特异性表达加速了表型转换，加剧了动脉粥样硬化。

此外，研究团队提供了概念证明，尼拉帕尼，一种靶向DNA损伤修复的抗癌药物，在小鼠模型中减缓动脉粥样硬化进展并诱导病变消退。

该研究团队的研究结果表明，动脉粥样硬化是一种SMC驱动的肿瘤样疾病，促进了人们对其发病机制的理解，并为旨在预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的创新精确分子策略开辟了前景。

原文图1：动脉粥样硬化中SMC谱系细胞存在广泛的基因组不稳定性。

原文图2：动脉粥样硬化形成的SMC来源细胞表现出多种肿瘤细胞样特征。

原文图5：在小鼠模型中，尼拉帕尼显示出预防和治疗动脉粥样硬化的作用。