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大多数慢性乙型肝炎(CHB)患者需要长期甚至终生抗病毒治疗,随着抗病毒治疗方案的不断升级,CHB患者生存期明显延长,患者开始呈现老龄化趋势,合并高血压、糖尿病等基础疾病的比例增加[1],且抗病毒药物也存在一定的肾脏毒性等副作用,以上因素及HBV感染本身的影响,都可能增加CHB患者治疗过程中的骨肾安全性风险[2-3]。
近期我国学者对全国47家医院门诊、2703位经治CHB患者(使用核苷类似物治疗>6个月)开展了一项横断面研究,以评估经治CHB患者的肾脏功能损害相关因素及肾小管损伤高危因素。
研究数据显示,所有患者中57.1%有至少一个肾功能指标异常,14.6%患者合并慢性肾脏病(CKD),提示CHB经治患者的慢性肾损害比例高,尿视黄醇结合蛋白(RBP)、尿β2-微球蛋白、α1-微球蛋白三种肾小管损伤标志物的异常率分别为10.4%、27.1%和18.4%,且患者使用恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)等药物抗病毒治疗时长,与肾小管损伤标志物异常有关[4]。
图1 肾小管损伤标志物与抗病毒治疗时长的相关性
一项韩国临床研究数据显示,在102例阿德福韦酯(ADV)耐药、90例ETV耐药患者(无ADV耐药)中,使用TDF进行治疗的,在TDF治疗的五年期间,患者的肾小球滤过率(eGFR)出现进行性下降,股骨密度较基线时也显著下降(-2.48%, p<0.001)[5],提示TDF治疗对患者肾脏功能和骨密度的影响不容忽视。
国内外多个权威CHB指南均将存在或伴有肾功能损伤/骨病高危风险的患者列为“特殊人群”,对抗病毒治疗专门提出推荐意见,例如欧洲肝脏研究协会(EASL)2017版指南就建议,存在骨肾安全性风险的NA初治CHB患者优选丙酚替诺福韦(TAF)或ETV,TDF经治患者应换用TAF或ETV,且先前暴露于NA的患者应优选TAF[4]。
EASL指南的推荐与此后2018版美国肝病研究学会(AASLD)指南推荐相似[5],我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》对慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者推荐ETV或TAF作为一线抗HBV治疗药物,且TAF治疗肾功能不全的患者时,并不需要调整剂量(肌酐清除率<15ml/min且未透析的患者,目前尚无推荐剂量)[6]。
虽然TAF与TDF的前体药物均为替诺福韦,但二者的结构不同,TAF的预磷酸化和磷酰胺酯前药结构,使其能够直达肝脏快速发挥抗病毒作用,同时TAF在血浆中更加稳定,降低了非靶器官的替诺福韦暴露,从而在保障疗效的同时改善了骨肾安全性。
图2 TAF精准靶向肝脏,降低骨肾风险
2020年AASLD年会公布了TAF两项核心临床III期研究108 & 110研究的5年随访数据,TAF治疗5年后患者eGFR仅有轻微下降(见图3),且TDF经治患者换用TAF治疗后,eGFR及β2微球蛋白:尿肌酐值(β2M:Cr)等近端肾小管标志物水平均较换用TAF前有所上升;TAF治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定,而TDF经治患者换用TAF后,髋/脊柱骨密度平均百分比增加(见图4),都支持了TAF治疗良好的骨肾安全性[7]。
图3 108 & 110研究治疗240周时eGFR变化情况
图4 108 & 110研究中治疗240周时骨密度变化情况
2020年EASL年会则公布了TAF临床II期4035研究数据,在治疗伴有肾功能损伤,且TDF或其它NAs经治已获得病毒学应答CHB患者的研究队列A中,患者换用TAF后仍能维持病毒学抑制和ALT正常的状态,且肌酐清除率、血肌酐、血磷水平,RBP:Cr、β2M:Cr等近端肾小管功能标志物水平均维持稳定,髋/脊柱骨密度小幅上升,提示TAF治疗的骨肾安全性良好[8]。
以上临床证据均显示,CHB患者的骨肾安全性风险应得到高度重视,而存在风险或已有肾功能损伤/骨病的患者,无论是初治还是经治,均应按照指南推荐将TAF作为治疗优选方案,从而实现疗效和安全性两方面的获益。
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什么是健康的生活方式呢?
面对这个问题,很多人都说不喝酒不抽烟,坚持运动不就行了。
事实上,健康绝非如此简单,半年前,一名叫小齐的男性患者来到急诊室,他全身发黄,在灯光的照耀下,如同一个小铜人。
在医学上,皮肤发黄有一个专业的术语,叫黄疸,临床上能导致黄疸的疾病,主要来自于肝胆系统,因为肝脏是产生胆汁的地方,如果分泌和排泄产生了问题,就会导致胆汁淤积,这便是黄疸产生的重要病因。
随后的检查结果更让医生大吃一惊,30岁的小齐所罹患的竟然是晚期肝癌。
得知自己的病情之后,小齐难以接受,失声痛哭。
众所周知,恶性肿瘤主要高发于老年患者,小齐如此年轻,而且平时不喝酒不抽烟,几乎每什么不良嗜好,为何癌症偏偏还找上自己?
倒是小齐周围的一些朋友,又是喝酒又是抽烟,肝脏却都比小齐的还好。
医生说,小齐虽然生活方式没有什么不健康,但是他却患有慢性乙型病毒性肝炎,而且是大三阳患者,只是小齐并未引起重视,平时从未到医院检查过,也根本没有治疗过。虽然慢性乙肝不痛不痒,但在缺少密切监测的情况下,医生说很容易逐渐演变为肝硬化,肝癌。
这也是医学上所说的三部曲,研究发现,从慢性乙肝到肝硬化再到肝癌,往往数十年的时间即可,有些患者病情进展更快,可直接从乙肝转变为肝癌。
因为发现的太晚,小齐发现时已属于原发性肝癌晚期,因为肿块压迫肝门,导致了阻塞性黄疸,医生说,晚期肝癌的治疗效果非常差,大部分患者往往很难超过一年。
对于小齐来说,仅仅只是半年的时间,他就已经病入膏肓,再次来医院的时候,他已经骨瘦嶙峋,腹大如球,黄疸指数更是超过正常值很多倍。
入院后,医生下了病危通知书,一周后,病入膏肓的小齐陷入昏迷,为了减轻他的痛苦,妻子哭着说不要抢救了!
要做到健康,除了要保持良好的生活方式外,还要定期到医院进行检查。
慢性乙肝是一种需要密切监测的疾病,乙肝患者至少每年要进行一次肝功能,甲胎蛋白,乙肝病毒定量的检查,咨询专业的医生,看是否需要抗病毒治疗。
丙酚替诺福韦(TAF)作为强效低耐药的核苷酸类似物药物 ,在慢性乙型肝炎(CHB)中的治疗价值已得到高度认可,但随着抗病毒治疗效果的改善,CHB治疗中也出现了一些需要应对的新问题,如对慢性非传染性疾病较多的老年患者、肝/肾功能损伤患者等群体,抗病毒方案的选择就需要细化。近年来多项临床研究已显示,TAF用于CHB多种不同患者人群有着良好的有效性和安全性[1-2],而各种真实世界研究进一步证实了TAF的治疗价值,本文将对多项相关研究进行解读。
低病毒血症患者改用TAF,可改善病毒学应答状况
对经治且存在低病毒血症(LLV,美国AASLD指南定义为HBV DNA20~2000 IU/mL[3])的患者,换用TAF治疗有望提升完全病毒学应答(CVR)比例。如日本多中心、回顾性KULDS研究,共入组313例≥20岁,治疗至少2年的经治CHB患者,其中191例接受恩替卡韦(ETV)治疗,122例接受其他核苷(酸)类似物(NA)联合治疗治疗。
研究评估患者换用TAF治疗48周时的疗效及肾脏安全性,其中ETV经治患者基线有34例LLV患者,换用TAF治疗48周后33例达到CVR(HBV DNA≤20 IU/mL),比例高达97.1%;基于TDF或ADV的NA联合治疗组基线有9例LLV患者,换用TAF治疗后也有7例达到CVR[4]。
我国学者开展的一项前瞻性、单中心真实世界研究[5],共入组211例ETV单药治疗≥48周后为LLV的CHB患者,按患者意愿继续ETV单药治疗(109例)或换用TAF(102例),评价治疗24周时的CVR(HBV DNA <20 IU/mL)比例,次要终点包括HBV DNA下降程度及ALT 复常率,安全性终点包括治疗不良事件、肾功能变化等,其中150例患者纳入倾向性评分匹配(PSM)队列,继续ETV治疗和换用TAF的患者各有75例,组间基线特征整体相近。
不论是在PSM队列还是在原始队列(RAW队列)中,治疗12、24周时换用TAF组患者的CVR比例(见图1)均显著高于ETV单药治疗组;治疗24周时在PSM队列中,换用TAF患者HBV DNA定量平均降幅为1.99 log10 IU/ml,显著高于ETV组的0.76 log10 IU/ml(p=0.002),RAW队列中降幅则分别为2.2 log10 IU/ml和0.74 log10 IU/ml,TAF组降幅仍显著更高(p<0.001)。
图1 两组LLV患者CVR情况比较
按中心实验室标准或2018年AASLD标准评价的ALT复常率,至24周时不论是PSM队列还是RAW队列,TAF组均显著高于ETV组(见图2,12周时PSM队列TAF组的ALT复常率数值上更高,但差异尚未达到统计学显著性),但无论在PSM或RAW队列中,两组患者HBeAg转阴率/血清转换率、qHBsAg变化等HBV生物标志物变化,肝硬度测量等无创性肝纤维化测量结果均无显著差异。
图2 两组患者ALT复常率比较
安全性终点方面数据显示,换用TAF组与继续ETV单药治疗耐受性均较好,两组不良事件、严重不良事件和实验室指标异常的发生率相似,且绝大部分不良事件均为轻中度,在整个随访期间两组均无患者因不良事件而停药,PSM队列中治疗24周时,两组平均估算肾小球滤过率(eGFR)下降程度无显著差异(1.1%/1.5%,p=0.707)。这项研究数据为ETV治疗后出现LLV的患者,换用TAF治疗提供了疗效和安全性证据。
其它NA应答不佳患者 ,换用TAF可实现良好病毒学应答
虽然近年来在CHB抗病毒治疗中,TAF等高耐药屏障药物已经成为主要选择,但我国曾广泛应用LAM等低耐药屏障药物,多项HBV耐药监测研究显示,我国经治CHB患者中约40%存在耐药相关突变,其中LAM耐药相关位点最为常见[6-7],且ETV与LAM等药物存在交叉耐药。而目前尚未发现TAF存在与其它NAs的交叉耐药,因此对存在LAM、ETV等药物耐药位点,其它NAs治疗应答不佳的患者,使用TAF可能是较好的治疗选择。
2020年AASLD年会上发表的一项日本前瞻性真实世界研究[8],共纳入38例其它NAs应答不佳(定义为病毒学突破,即HBV DNA相对最低值上升≥1 log10 IU/mL和/或NAs经治超过1年HBV DNA仍≥2 log10 IU/ml,维持不完全病毒学抑制)的CHB患者,评估换用TAF治疗1年后的病毒学应答(HBV DNA <10 IU/mL)情况,并根据患者基因型耐药位点,对疗效进行分层分析。
7例此前接受过TDF治疗的患者,仅2例(28.6%)接受TAF治疗后达到病毒学应答;31例此前治疗方案不含TDF的患者,换用TAF治疗后25例(80.6%)达到病毒学应答(p=0.014),根据耐药位点进行的分层分析如图[YL27] 3所示,基线高HBV DNA[YL28] [V29] 水平(≥4.3 log10 IU/ml)且[YL30] HBeAg阳性和对TDF应答不佳,[YL31] 与换用TAF治疗病毒学应答比例较低有关。因此对其它NAs应答不佳,尤其是LAM/ETV耐药的难治患者,换用TAF可取得良好的病毒学应答。
图3 其它NAs应答不佳患者换用TAF治疗后的病毒学应答情况
经治患者换用TAF,短期和长期数据均提示肾脏安全性改善
上文列举的多项经治CHB患者换用TAF真实世界研究,大多对eGFR等肾功能指标进行过分析,评价TAF治疗的肾脏安全性,还有一些真实世界研究则专门从这一角度出发,评价CHB患者换用TAF后,肾功能指标、近端肾小管标志物的变化情况。
例如一项入组72例TDF经治CHB患者的单中心、前瞻性真实世界研究显示,患者换用TAF治疗24周后,近端肾小管标志物水平即显著下降,β2M:Cr比值从基线时的1.5降至1.1(p<0.01)、视黄醇结合蛋白(RBP):Cr比值从基线时的1.7降至1.4(P<0.01)[9],治疗72周时两种标志物仍维持较基线时显著下降的状态(P<0.01),且仅有两例CKD2期患者进展至3期,提示患者整体肾功能维持较好[10]。
一项加拿大真实世界研究[11]共纳入176例基线eGFR为60-90 mL/min/1.73㎡,即已存在轻度肾功能损伤,且使用TAF治疗的CHB患者,其中126例(73%)为TDF换用TAF,43例(25%)为其它NAs换用TAF,其余为初治CHB患者 ,随访评估TAF治疗期间(最长随访160周)的肾功能指标变化情况。
研究数据显示,患者此前在TDF治疗期间,eGFR每月平均下降0.18 mL/min/1.73㎡(p=0.008),但换用TAF治疗后 ,eGFR指标维持稳定(±0.00 mL/min/1.73㎡,p=0.02,见图13),血磷也有改善趋势(TAF治疗后上升1.0 log10 IU/mL,p=0.2),提示从TDF换用TAF后患者肾功能指标有改善趋势。
图4 患者换用TAF前后的eGFR指标变化情况
2020年AASLD年会上一项意大利前瞻性、真实世界研究[12],评价了从TDF±ADV换用TAF治疗后,患者近端肾小管标志物的早期变化,研究共入组146例TDF经治CHB患者 ,基线特征如表1所示,患者主要因符合2017年EASL指南中年龄或骨肾风险标准而换用TAF治疗。
表1 患者基线特征情况
患者换用TAF治疗6个月时,病毒学应答率维持稳定,ALT无明显变化,无患者因治疗不良事件停药。换用TAF治疗2个月后,患者β2M:Cr由基线时的658mg/g降至433mg/g,治疗6个月时进一步降至315mg/g;77例基线β2M:Cr异常患者中,24例在6个月时复常;此外患者尿蛋白/肌酐比(UPCR)整体明显下降,MDRD公式估算的eGFR维持稳定,提示换用TAF后肾功能保持良好,换用TAF能快速改善近端肾小管功能(见表2)。
表2 患者病毒学与生化特征指标变化情况
换用TAF治疗对血脂影响小,合并糖尿病的患者用药安全性良好
在TAF的关键临床研究108/110中,患者由TDF转换为TAF治疗时,会出现总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等血脂指标的小幅上升[13], 但有研究认为其原因是TDF治疗导致的血脂下降,并不能认为TAF有“升高患者血脂”,甚至增加心血管风险的作用[14]。
2021年亚太肝病研究学会(APASL)年会上,两项来自中国的真实世界研究提供了TAF治疗对CHB患者血脂水平影响的最新数据,第一项单中心、回顾性队列研究[15]共纳入499例ETV单药治疗≥12个月,且应答不佳(定义为HBV DNA水平30-2000 IU/mL)的CHB患者,其中104例换用TAF治疗,剩余患者继续使用ETV,两组患者除年龄外的基线特征无显著差异 ,研究评价治疗24周时治疗的病毒学、生化学应答和患者血脂变化情况。
由ETV转换为TAF治疗24周后,79.4%患者达到病毒学应答(HBV DNA <30 IU/mL),显著优于继续使用ETV组的9.1%(p<0.001);TAF治疗组24周时ALT正常(<40 U/L)比例为92.6%,显著优于ETV组的80.6%(p=0.014),提示换用TAF后治疗生化学应答有所改善。而对换用TAF治疗组中31例患者进行的血脂水平分析显示,治疗24周时患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平较基线时无显著变化(见表3)。
表3 ETV治疗应答不佳患者换用TAF后血脂变化
另一项我国单中心真实世界研究[16],则评价了TAF用于合并糖尿病CHB患者的血脂水平变化情况,入组的34例患者中有28例为其它NA经治患者。换用TAF治疗24周时的血脂指标显示,患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平及TC/HDL比值较基线时无显著变化(见表4),且初治CHB患者、由TDF换用TAF患者、由ETV换用TAF患者亚组结论与整体人群相似 。此研究结果显示TAF用于慢性肾脏病风险相对较高的糖尿病患者,不会显著影响血脂水平。
表4 TAF治疗合并糖尿病CHB患者24周时的血脂变化
结语
用于LLV患者、其它NAs应答不佳患者等临床情况状况各异的人群时,TAF治疗都体现了良好的抗病毒效果和肾脏安全性,这为TAF成为多种不同患者人群的优选治疗方案提供了重要依据,对临床实践也有很大的参考意义。未来随着TAF治疗的数据和经验不断积累,还会有更多真实世界研究提供更全面、细致的信息,更好地指导TAF的临床应用。
丙酚替诺福韦(TAF)作为强效低耐药的核苷酸类似物药物,在慢性乙型肝炎(CHB)中的治疗价值已得到高度认可,但随着抗病毒治疗效果的改善,CHB治疗中也出现了一些需要应对的新问题,如对慢性非传染性疾病较多的老年患者、肝/肾功能损伤患者等群体,抗病毒方案的选择就需要细化。近年来多项临床研究已显示,TAF用于CHB多种不同患者人群有着良好的有效性和安全性[1-2],而各种真实世界研究进一步证实了TAF的治疗价值,本文将对多项相关研究进行解读。
低病毒血症患者改用TAF,可改善病毒学应答状况
对经治且存在低病毒血症(LLV,美国AASLD指南定义为HBVDNA20~2000IU/mL[3])的患者,换用TAF治疗有望提升完全病毒学应答(CVR)比例。如日本多中心、回顾性KULDS研究,共入组313例≥20岁,治疗至少2年的经治CHB患者,其中191例接受恩替卡韦(ETV)治疗,122例接受其他核苷(酸)类似物(NA)联合治疗治疗。
研究评估患者换用TAF治疗48周时的疗效及肾脏安全性,其中ETV经治患者基线有34例LLV患者,换用TAF治疗48周后33例达到CVR(HBVDNA≤20IU/mL),比例高达97.1%;基于TDF或ADV的NA联合治疗组基线有9例LLV患者,换用TAF治疗后也有7例达到CVR[4]。
我国学者开展的一项前瞻性、单中心真实世界研究[5],共入组211例ETV单药治疗≥48周后为LLV的CHB患者,按患者意愿继续ETV单药治疗(109例)或换用TAF(102例),评价治疗24周时的CVR(HBVDNA<20IU/mL)比例,次要终点包括HBVDNA下降程度及ALT复常率,安全性终点包括治疗不良事件、肾功能变化等,其中150例患者纳入倾向性评分匹配(PSM)队列,继续ETV治疗和换用TAF的患者各有75例,组间基线特征整体相近。
不论是在PSM队列还是在原始队列(RAW队列)中,治疗12、24周时换用TAF组患者的CVR比例(见图1)均显著高于ETV单药治疗组;治疗24周时在PSM队列中,换用TAF患者HBVDNA定量平均降幅为1.99log10IU/ml,显著高于ETV组的0.76log10IU/ml(p=0.002),RAW队列中降幅则分别为2.2log10IU/ml和0.74log10IU/ml,TAF组降幅仍显著更高(p<0.001)。
图1两组LLV患者CVR情况比较
按中心实验室标准或2018年AASLD标准评价的ALT复常率,至24周时不论是PSM队列还是RAW队列,TAF组均显著高于ETV组(见图2,12周时PSM队列TAF组的ALT复常率数值上更高,但差异尚未达到统计学显著性),但无论在PSM或RAW队列中,两组患者HBeAg转阴率/血清转换率、qHBsAg变化等HBV生物标志物变化,肝硬度测量等无创性肝纤维化测量结果均无显著差异。
图2两组患者ALT复常率比较
安全性终点方面数据显示,换用TAF组与继续ETV单药治疗耐受性均较好,两组不良事件、严重不良事件和实验室指标异常的发生率相似,且绝大部分不良事件均为轻中度,在整个随访期间两组均无患者因不良事件而停药,PSM队列中治疗24周时,两组平均估算肾小球滤过率(eGFR)下降程度无显著差异(1.1%/1.5%,p=0.707)。这项研究数据为ETV治疗后出现LLV的患者,换用TAF治疗提供了疗效和安全性证据。
其它NA应答不佳患者,换用TAF可实现良好病毒学应答
虽然近年来在CHB抗病毒治疗中,TAF等高耐药屏障药物已经成为主要选择,但我国曾广泛应用LAM等低耐药屏障药物,多项HBV耐药监测研究显示,我国经治CHB患者中约40%存在耐药相关突变,其中LAM耐药相关位点最为常见[6-7],且ETV与LAM等药物存在交叉耐药。而目前尚未发现TAF存在与其它NAs的交叉耐药,因此对存在LAM、ETV等药物耐药位点,其它NAs治疗应答不佳的患者,使用TAF可能是较好的治疗选择。
2020年AASLD年会上发表的一项日本前瞻性真实世界研究[8],共纳入38例其它NAs应答不佳(定义为病毒学突破,即HBVDNA相对最低值上升≥1log10IU/mL和/或NAs经治超过1年HBVDNA仍≥2log10IU/ml,维持不完全病毒学抑制)的CHB患者,评估换用TAF治疗1年后的病毒学应答(HBVDNA<10IU/mL)情况,并根据患者基因型耐药位点,对疗效进行分层分析。
7例此前接受过TDF治疗的患者,仅2例(28.6%)接受TAF治疗后达到病毒学应答;31例此前治疗方案不含TDF的患者,换用TAF治疗后25例(80.6%)达到病毒学应答(p=0.014),根据耐药位点进行的分层分析如图[YL27]3所示,基线高HBVDNA[YL28][V29]水平(≥4.3log10IU/ml)且[YL30]HBeAg阳性和对TDF应答不佳,[YL31]与换用TAF治疗病毒学应答比例较低有关。因此对其它NAs应答不佳,尤其是LAM/ETV耐药的难治患者,换用TAF可取得良好的病毒学应答。
图3其它NAs应答不佳患者换用TAF治疗后的病毒学应答情况
经治患者换用TAF,短期和长期数据均提示肾脏安全性改善
上文列举的多项经治CHB患者换用TAF真实世界研究,大多对eGFR等肾功能指标进行过分析,评价TAF治疗的肾脏安全性,还有一些真实世界研究则专门从这一角度出发,评价CHB患者换用TAF后,肾功能指标、近端肾小管标志物的变化情况。
例如一项入组72例TDF经治CHB患者的单中心、前瞻性真实世界研究显示,患者换用TAF治疗24周后,近端肾小管标志物水平即显著下降,β2M:Cr比值从基线时的1.5降至1.1(p<0.01)、视黄醇结合蛋白(RBP):Cr比值从基线时的1.7降至1.4(P<0.01)[9],治疗72周时两种标志物仍维持较基线时显著下降的状态(P<0.01),且仅有两例CKD2期患者进展至3期,提示患者整体肾功能维持较好[10]。
一项加拿大真实世界研究[11]共纳入176例基线eGFR为60-90mL/min/1.73㎡,即已存在轻度肾功能损伤,且使用TAF治疗的CHB患者,其中126例(73%)为TDF换用TAF,43例(25%)为其它NAs换用TAF,其余为初治CHB患者,随访评估TAF治疗期间(最长随访160周)的肾功能指标变化情况。
研究数据显示,患者此前在TDF治疗期间,eGFR每月平均下降0.18mL/min/1.73㎡(p=0.008),但换用TAF治疗后,eGFR指标维持稳定(±0.00mL/min/1.73㎡,p=0.02,见图13),血磷也有改善趋势(TAF治疗后上升1.0log10IU/mL,p=0.2),提示从TDF换用TAF后患者肾功能指标有改善趋势。
图4患者换用TAF前后的eGFR指标变化情况
2020年AASLD年会上一项意大利前瞻性、真实世界研究[12],评价了从TDF±ADV换用TAF治疗后,患者近端肾小管标志物的早期变化,研究共入组146例TDF经治CHB患者,基线特征如表1所示,患者主要因符合2017年EASL指南中年龄或骨肾风险标准而换用TAF治疗。
表1患者基线特征情况
患者换用TAF治疗6个月时,病毒学应答率维持稳定,ALT无明显变化,无患者因治疗不良事件停药。换用TAF治疗2个月后,患者β2M:Cr由基线时的658mg/g降至433mg/g,治疗6个月时进一步降至315mg/g;77例基线β2M:Cr异常患者中,24例在6个月时复常;此外患者尿蛋白/肌酐比(UPCR)整体明显下降,MDRD公式估算的eGFR维持稳定,提示换用TAF后肾功能保持良好,换用TAF能快速改善近端肾小管功能(见表2)。
表2患者病毒学与生化特征指标变化情况
换用TAF治疗对血脂影响小,合并糖尿病的患者用药安全性良好
在TAF的关键临床研究108/110中,患者由TDF转换为TAF治疗时,会出现总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等血脂指标的小幅上升[13],但有研究认为其原因是TDF治疗导致的血脂下降,并不能认为TAF有“升高患者血脂”,甚至增加心血管风险的作用[14]。
2021年亚太肝病研究学会(APASL)年会上,两项来自中国的真实世界研究提供了TAF治疗对CHB患者血脂水平影响的最新数据,第一项单中心、回顾性队列研究[15]共纳入499例ETV单药治疗≥12个月,且应答不佳(定义为HBVDNA水平30-2000IU/mL)的CHB患者,其中104例换用TAF治疗,剩余患者继续使用ETV,两组患者除年龄外的基线特征无显著差异,研究评价治疗24周时治疗的病毒学、生化学应答和患者血脂变化情况。
由ETV转换为TAF治疗24周后,79.4%患者达到病毒学应答(HBVDNA<30IU/mL),显著优于继续使用ETV组的9.1%(p<0.001);TAF治疗组24周时ALT正常(<40U/L)比例为92.6%,显著优于ETV组的80.6%(p=0.014),提示换用TAF后治疗生化学应答有所改善。而对换用TAF治疗组中31例患者进行的血脂水平分析显示,治疗24周时患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平较基线时无显著变化(见表3)。
表3ETV治疗应答不佳患者换用TAF后血脂变化
另一项我国单中心真实世界研究[16],则评价了TAF用于合并糖尿病CHB患者的血脂水平变化情况,入组的34例患者中有28例为其它NA经治患者。换用TAF治疗24周时的血脂指标显示,患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平及TC/HDL比值较基线时无显著变化(见表4),且初治CHB患者、由TDF换用TAF患者、由ETV换用TAF患者亚组结论与整体人群相似。此研究结果显示TAF用于慢性肾脏病风险相对较高的糖尿病患者,不会显著影响血脂水平。
表4TAF治疗合并糖尿病CHB患者24周时的血脂变化
结语
用于LLV患者、其它NAs应答不佳患者等临床情况状况各异的人群时,TAF治疗都体现了良好的抗病毒效果和肾脏安全性,这为TAF成为多种不同患者人群的优选治疗方案提供了重要依据,对临床实践也有很大的参考意义。未来随着TAF治疗的数据和经验不断积累,还会有更多真实世界研究提供更全面、细致的信息,更好地指导TAF的临床应用。
大多数慢性乙型肝炎(CHB)患者需要长期甚至终生抗病毒治疗,随着抗病毒治疗方案的不断升级,CHB患者生存期明显延长,患者开始呈现老龄化趋势,合并高血压、糖尿病等基础疾病的比例增加[1],且抗病毒药物也存在一定的肾脏毒性等副作用,以上因素及HBV感染本身的影响,都可能增加CHB患者治疗过程中的骨肾安全性风险[2-3]。
近期我国学者对全国47家医院门诊、2703位经治CHB患者(使用核苷类似物治疗>6个月)开展了一项横断面研究,以评估经治CHB患者的肾脏功能损害相关因素及肾小管损伤高危因素。
研究数据显示,所有患者中57.1%有至少一个肾功能指标异常,14.6%患者合并慢性肾脏病(CKD),提示CHB经治患者的慢性肾损害比例高,尿视黄醇结合蛋白(RBP)、尿β2-微球蛋白、α1-微球蛋白三种肾小管损伤标志物的异常率分别为10.4%、27.1%和18.4%,且患者使用恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)等药物抗病毒治疗时长,与肾小管损伤标志物异常有关[4]。
图1 肾小管损伤标志物与抗病毒治疗时长的相关性
一项韩国临床研究数据显示,在102例阿德福韦酯(ADV)耐药、90例ETV耐药患者(无ADV耐药)中,使用TDF进行治疗的,在TDF治疗的五年期间,患者的肾小球滤过率(eGFR)出现进行性下降,股骨密度较基线时也显著下降(-2.48%, p<0.001)[5],提示TDF治疗对患者肾脏功能和骨密度的影响不容忽视。
国内外多个权威CHB指南均将存在或伴有肾功能损伤/骨病高危风险的患者列为“特殊人群”,对抗病毒治疗专门提出推荐意见,例如欧洲肝脏研究协会(EASL)2017版指南就建议,存在骨肾安全性风险的NA初治CHB患者优选丙酚替诺福韦(TAF)或ETV,TDF经治患者应换用TAF或ETV,且先前暴露于NA的患者应优选TAF[4]。
EASL指南的推荐与此后2018版美国肝病研究学会(AASLD)指南推荐相似[5],我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》对慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者推荐ETV或TAF作为一线抗HBV治疗药物,且TAF治疗肾功能不全的患者时,并不需要调整剂量(肌酐清除率<15ml/min且未透析的患者,目前尚无推荐剂量)[6]。
虽然TAF与TDF的前体药物均为替诺福韦,但二者的结构不同,TAF的预磷酸化和磷酰胺酯前药结构,使其能够直达肝脏快速发挥抗病毒作用,同时TAF在血浆中更加稳定,降低了非靶器官的替诺福韦暴露,从而在保障疗效的同时改善了骨肾安全性。
图2 TAF精准靶向肝脏,降低骨肾风险
2020年AASLD年会公布了TAF两项核心临床III期研究108 & 110研究的5年随访数据,TAF治疗5年后患者eGFR仅有轻微下降(见图3),且TDF经治患者换用TAF治疗后,eGFR及β2微球蛋白:尿肌酐值(β2M:Cr)等近端肾小管标志物水平均较换用TAF前有所上升;TAF治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定,而TDF经治患者换用TAF后,髋/脊柱骨密度平均百分比增加(见图4),都支持了TAF治疗良好的骨肾安全性[7]。
图3 108 & 110研究治疗240周时eGFR变化情况
图4 108 & 110研究中治疗240周时骨密度变化情况
2020年EASL年会则公布了TAF临床II期4035研究数据,在治疗伴有肾功能损伤,且TDF或其它NAs经治已获得病毒学应答CHB患者的研究队列A中,患者换用TAF后仍能维持病毒学抑制和ALT正常的状态,且肌酐清除率、血肌酐、血磷水平,RBP:Cr、β2M:Cr等近端肾小管功能标志物水平均维持稳定,髋/脊柱骨密度小幅上升,提示TAF治疗的骨肾安全性良好[8]。
以上临床证据均显示,CHB患者的骨肾安全性风险应得到高度重视,而存在风险或已有肾功能损伤/骨病的患者,无论是初治还是经治,均应按照指南推荐将TAF作为治疗优选方案,从而实现疗效和安全性两方面的获益。
杨松,医学博士,副主任医师,北京大学副教授,北京肝病学会青委会副主任委员,主持我国16部肝病指南共识文件撰写。
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为实现慢性乙型肝炎(CHB)治疗中,“HBV DNA降得越低越好”的治疗目标,近年来国内外权威指南纷纷调整一线治疗推荐,推荐丙酚替诺福韦(TAF)等多种强效低耐药药物[1-2]。凭借良好的抗病毒效果和骨肾安全性,TAF获得我国越来越多临床医师的青睐。
在2020年美国肝病研究学会(AASLD)年会上,TAF治疗CHB的两项核心临床III期研究——108 & 110研究5年随访数据公布[3],TAF维持了此前持续强效抗病毒、骨肾安全性良好的整体表现,为其在我国CHB治疗中的进一步广泛应用提供了力证。
108 & 110两项临床III期研究,均为国际多中心、双盲、随机对照临床试验,本次分析共纳入1248名CHB患者(纳入标准为:HBV DNA≥20000 IU/mL,男性ALT>60 U/L,女性ALT>38 U/L,eGFRCG≥50 mL/min,近期影像学检查无肝细胞癌(HCC)证据),入组患者按2:1比例分入TAF组(n=866)或TDF组(n=382),其中TDF组患者180例在第96周、202例在第144周后开放标签,换用TAF进行治疗(见图1)。
图1 108 & 110研究整体设计
不同治疗组患者整体基线特征如图2所示,可看出研究入组患者有着同时覆盖初治及经治患者(核苷(酸)类似物经治患者约占25%)、亚裔比例较高(TAF组中比例79%)、病毒载量均值高(平均值为7 log10IU/mL)和ALT水平高(96%患者ALT超过正常参考值上限/ULN一倍以上)的特点。
2019年我国《慢性乙型肝炎防治指南》扩大CHB患者启动治疗的适应证,将HBV DNA阳性、ALT持续异常(ALT>ULN)且排除其它原因导致ALT升高的慢性HBV携带者纳入抗病毒治疗范围,108 & 110研究人群整体特征与这一适应证对应患者群体相似。
图2 108 & 110研究患者基线特征
两项研究5年分析时的有效性终点为治疗240周的病毒学抑制率(定义病毒抑制为HBV DNA<29 IU/mL),其它有效性终点则包括研究过程中持续评估的ALT复常率、血清学应答、肝纤维化变化、基因型耐药等指标。研究的安全性终点包括不良事件(AEs),LDL-C、淀粉酶升高等实验室检查结果异常,以及各项骨肾安全性标志物的变化。
在有效性终点方面,TAF治疗组的5年病毒学抑制率为93%,TDF换用TAF治疗2年或3年的患者病毒学抑制率分别为96%和92%,TAF治疗均实现并维持相似的高病毒学抑制率。
图3 108 & 110研究病毒学抑制状况
按照2018年AASLD最新ALT正常标准(男性患者≤35 U/L,女性患者≤25 U/L)评价,TAF治疗组、换用TAF两年/三年的三组患者,ALT复常率分别为76%、76%和74%,提示ALT治疗可维持CHB患者较高的ALT复常率。
AASLD年会同期公布了108 & 110研究一项亚组分析,该分析共纳入1632名CHB患者,评估患者基线HBV DNA载量对治疗过程中ALT复常的影响,分析结果显示TAF组患者的ALT复常率不受基线HBV DNA载量影响,且对基线低、中、高病毒载量患者,TAF治疗的ALT复常率均高于TDF(见图4)[4]。
图4 108 & 110研究中基线病毒载量不同患者的ALT复常比例
血清学应答方面,TAF或TDF治疗患者5年内的HBsAg消失率均较低(共5例),但HBeAg消失/血清学转换率逐年增加(见图5),FibroTest检查结果显示,大多数患者的肝纤维化维持稳定或有所改善,肝纤维化加重比例约为10%。5年分析报告的随访240周期间,未观察到基因型耐药(表型耐药结果待定),TAF治疗相关耐药的发生率仍然为0.
图5 108 & 110研究的HBeag消失/血清学转换情况
在治疗安全性方面,三个治疗组的不良事件和实验室检查结果异常发生率接近,3-4级不良事件或严重不良事件发生率低,因不良事件停药患者不足1%。肾脏安全性指标显示,TAF治疗5年后患者估算肾小球滤过率(eGFRCG)仅有轻微下降,且TDF经治患者换用TAF治疗后,eGFRCG(见图6)及β2微球蛋白:尿肌酐值(β2M:Cr)等近端肾小管标志物水平,均较换用TAF前有所上升,提示TAF治疗较好的肾脏安全性。
图6 108 & 110研究中患者eGFRCG变化状况
而在骨安全性方面,TAF治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定,TDF经治患者换用TAF后,髋/脊柱骨密度平均百分比增加(见图7),提示换用TAF可能改善TDF治疗导致的骨流失。综合不良事件、实验室检查结果异常发生率和骨肾安全性数据,TAF在强效抑制病毒、耐药仍然为0的基础上,安全性也令人满意。
图7 108 & 110研究中患者髋/脊柱骨密度治疗5年间变化情况
总结
108 & 110研究的5年分析数据,实现了有效性和安全性的双优,为TAF长期使用提供了重要循证医学证据。而AASLD年会上公布的多项真实世界研究[5-6],也反映出TAF作为目前国内外指南力推荐治疗用药,已经开始全方位深入CHB治疗,用于情况不同的各种实战环境,相信未来还会有更多反映TAF优势的临床应用数据。
那是一个平凡的下午,我通过京东互联网医院预约了一位经验丰富的感染内科医生。电话那头,医生的声音温和而专业,他首先询问了我是否有乙肝家族史,这是我之前从未深思过的问题。
医生接着问我是否已经进行了肝功、腹部彩超和肝弹性等指标的检查。我回答说还没有,因为我对病情的严重性认识不足,没有及时进行检查。医生随即提醒我,如果检查结果显示有肝损伤的表现,就需要进行治疗了。
在医生的指导下,我意识到自己需要做更多的检查。医生详细地列出了一系列检查项目,包括血常规、肝功、肾功能、凝血功能、甲胎蛋白、丙肝、腹部彩超和肝弹性等。我听从了医生的建议,预约了这些检查。
在检查结果出来后,我再次与医生进行了线上咨询。医生根据我的病情,给出了个性化的治疗方案。他还特别询问了我是否结婚生子,这是为了更好地评估我的病情。我回答说目前还没有结婚生子,这让医生放心了许多。
医生还提醒我,虽然小三阳并不是一种严重的疾病,但需要注意饮食和生活习惯。他建议我避免喝酒熬夜,保持良好的生活习惯。这些温馨的建议让我倍感温暖,也让我对医生的专业素养和人文关怀深感敬佩。
最后,医生提醒我说,他的回复仅为建议,如果需要诊疗,请前往医院就诊。这让我意识到,线上问诊虽然方便,但最终还是要到线下医院进行确诊和治疗。
2024年8月的一个午后,我拖着疲惫的身体走进了线上咨询室,屏幕那头,一位和蔼可亲的医生微笑着向我问好。我是河南郑州市的一名乙肝小三阳患者,一直在与病毒抗争,而这次咨询,我希望能得到一些用药方面的建议。
医生耐心地询问了我的病情,得知我已经长期服用某种药物两年,并且没有不良反应后,他为我详细解释了药物的作用和注意事项。当我提出需要开具处方时,医生细致地询问了用药剂量和次数,并告诉我一次只能最多开六盒,以免造成不必要的药物浪费。
在医生的指导下,我顺利地完成了处方开具,整个过程既快捷又方便。医生还提醒我,如果后续有相关的问题可以随时提问,并在京东app或京东健康app上找到他,或者购买他的私人医生/随访服务获得长期服务方案。
这次线上问诊让我深刻感受到了医生的专业和耐心。他不仅为我提供了用药建议,还关心我的生活状况,让我感受到了来自专业人士的关爱。我相信,在医生的指导下,我能够更好地战胜病魔,迎接美好的生活。
那天,我如往常一样在手机上打开京东互联网医院,心中有些忐忑,因为我的乙肝小三阳一直是我心中的隐痛。屏幕那头,一位肝病科的医生***微笑着向我打招呼,他听起来很专业,也很亲切。
我简要地向***医生描述了我的症状,他耐心地询问了我的生活习惯和之前的检查结果。我告诉他,我的丙氨酸氨基转胺霉57有些偏高,轻度脂肪肝和高,以前还曾得过乙肝。
***医生仔细分析了我的病情,他告诉我乙肝病毒定量阴性,如果没有抗病毒治疗的必要。他建议我每三月查一次肝功、肝胆脾彩超、甲胎蛋白,以及乙肝五项定量和乙肝病毒定量。
当我询问是否需要治疗时,***医生告诉我肝功轻度异常,不需要特别治疗,但要注意饮食和生活方式的调整。
关于我的轻度脂肪肝,***医生建议我可以尝试保肝谷胱甘肽。我提到另一位医生给我开了这个药,***医生表示他没用过这个药,但他建议我可以继续使用,只要没有不良反应。
这次线上问诊让我感到非常满意,***医生的专业知识和耐心解答让我对病情有了更清晰的认识。虽然我不是第一次接触到肝病,但这次的经历让我更加坚信,无论何时何地,只要有专业的医生在,我们就能战胜病痛。
2024年8月的一天,北京的早晨,阳光透过窗帘洒在温馨的卧室里。张先生(化名)揉了揉惺忪的睡眼,拿起手机,准备去查看他最近在京东互联网医院的在线问诊记录。
张先生是乙肝病毒携带者,非家族遗传,之前转氨酶一直正常,未吃过药。但近一年来,他发现自己的转氨酶上升了,怀疑可能与饮酒有关。于是,他在京东互联网医院预约了肝病科的一位资深医生进行在线咨询。
医生详细询问了张先生的病情和生活习惯,并建议他先进行乙肝病毒定量检查。张先生虽然之前有过类似的检查,但医生认为时间过长,需要重新检查。在医生的建议下,张先生戒酒并预约了腹部超声检查。
检查结果显示,张先生的肝脏情况良好,没有发现异常。医生告诉他,戒酒是治疗的首要措施,同时,如果乙肝病毒定量检查结果显示有病毒,则需要抗病毒治疗。张先生表示理解,并决定查完结果后再咨询医生。
在医生的耐心指导下,张先生学会了如何正确面对自己的病情,也对自己的生活有了新的规划。他感激地说:“京东互联网医院的服务真是太方便了,医生的专业建议让我对病情有了更清晰的认识。”
那是一个普通的下午,我坐在电脑前,手指轻轻敲击着键盘,准备向那位远在千里之外的医生求助。我的名字叫林涛,来自江苏南京,最近身体有些不适,听说京东互联网医院可以线上咨询,我便抱着试试看的心态注册了。
医生***接待了我,他耐心地听我描述症状,询问了我的生活习惯和用药情况。我告诉他,我最近一直在服用恩替卡韦,但是有些医生说我是小三阳,而之前的医生则说我是小三阳。我对此感到困惑,不知道该相信谁。
医生***耐心地为我解释了小三阳的概念,并告诉我目前我的身体状况还好,肝硬化的情况也没有。他提醒我,虽然现在感觉还好,但是需要注意生活习惯和饮食,以免病情加重。
我还询问了关于恩替卡韦的问题,医生***告诉我,不同厂家生产的恩替卡韦分散片是可以交替使用的,只要确保是国产的,问题不大。我听了他的建议,心里顿时觉得轻松了许多。
整个咨询过程,我感受到了医生***的专业和耐心,他不仅解答了我的疑问,还给了我很多有用的建议。虽然我们素未谋面,但是通过京东互联网医院,我们建立了信任和联系。这次线上问诊让我深刻体会到了互联网医疗的便利和高效。
那个阳光明媚的午后,我带着满心的疑惑和担忧,轻轻敲开了线上咨询的门。屏幕那头,是那位和蔼可亲的肝病科医生。
我简单介绍了自己的情况:爱人患有多年乙肝,现在病情活动且伴有肝纤维化。医生耐心地听我说完,没有打断,只是偶尔点头,眼神中充满了理解。
我问他,在夫妻生活中,有哪些注意事项。医生详细解答了我关于餐具消毒、火锅公筷使用、衣物洗衣机使用、亲吻等方面的疑问。他说,夫妻间可以亲吻,但需注意深度接触,特别是在爱人病情不稳定时。
我担心家人的健康,医生建议我们定期检查乙肝抗体,并告诉我可以去大人的科室或儿科进行检查。他还提醒我,家中老人和小孩要特别小心,避免交叉感染。
在咨询的过程中,医生不仅解答了我的问题,还给了我很多安慰和鼓励。他告诉我,虽然病情不容忽视,但只要我们积极配合治疗,保持良好的生活习惯,就能有效地控制病情。
结束咨询的那一刻,我仿佛卸下了重担,心中充满了感激。感谢那位不知名的医生,他用他的专业和耐心,为我点亮了前行的道路。
那天,我坐在电脑前,手握鼠标,心中有些忐忑。因为我知道,我将要和一位远在他乡的医生进行线上问诊。
医生温和地问候:“你好,复诊的是吗?”我点了点头,心里感觉踏实了许多。
“小伙子,现在感觉怎么样了?”医生的声音充满了关切。
我简短地描述了我的近况,提到了工作忙碌,睡眠质量有所提高,但精神状态仍需改善。
医生耐心地听我讲述,不时地点头,然后问我:“中途不会醒了?”我回答:“没有。”医生听了之后,微微一笑,说:“精神状态有所好转了。”
最后,医生提醒我:“医生的回复仅为建议;如您对该医生的服务满意,可在问诊记录中发起复诊;如需诊疗,请前往医院就诊。”
这次线上问诊的经历让我感受到了医生的温暖和关怀,也让我对互联网医疗有了更深的认识。
那是一个晴朗的午后,我,一个普通的山东泰安市民,正在为我的慢性乙肝问题而烦恼。我的生活因此变得有些沉重,每天都要按时吃药,这对于我这样一个追求生活质量的人来说,无疑是一种负担。
在一次偶然的机会下,我了解到了互联网医院的概念,这让我眼前一亮。于是,我决定尝试在线上寻求帮助。
那天,我登录了京东互联网医院,找到了一位来自消化内科的医生。在详细描述了我的病情后,医生耐心地询问了我的生活习惯和身体感受。他不仅对我提出的问题给予了详细的解答,还为我开具了拉米夫定的处方。
当我拿到处方时,心中不禁涌起一股暖流。医生的专业和细心让我感到非常安心。处方很快就送达了药师审核,不久之后,我就收到了审核通过的消息。
按照医生的指导,我预约了购药,很快,我就拿到了药物。在医生的指导下,我按时服药,病情也逐渐得到了控制。
这次线上问诊的经历让我深刻体会到了互联网医院的便捷和高效。医生的专业素养和耐心让我倍感温暖。我相信,随着互联网医疗的发展,越来越多的患者将从中受益。
那是一个普通的夜晚,我躺在病床上,脚肿得厉害,疼痛让我无法入睡。我患有甲减,这让我对身体的任何不适都格外敏感。那天,我不仅痛风发作,还因为一次高危性行为,不得不去疾控中心购买了阻断药比克恩丙诺片。
在互联网医院的一次线上咨询中,我遇到了一位名叫***的医生。他首先询问了我的病情,然后详细了解了我在服用非布司他和优甲乐的情况。我告诉他,我担心服用这些药物会影响阻断药的效果。
***医生耐心地解答了我的疑问,他告诉我,非布司他并不属于抗酸剂,而是一种降低尿酸的药物。他解释说,阻断药和这些药物在服用上没有直接的冲突,但需要根据个人情况调整剂量。
随后,我向***医生展示了服用必妥维前测的肝功能报告,他看到后表示,我的肝功能情况良好,可以继续服用必妥维。但我也提到了一个问题,那就是服用必妥维后,我的尿酸会升高,而非布司他又能降下来,这种波动让我痛风反复发作。
***医生建议我不要停用非布司他,而是调整服用时间,以保持尿酸的稳定。他还告诉我,如果痛风发作频繁,可以考虑使用其他治疗方法。
在与***医生的交流中,我感受到了他的专业和耐心。他不仅解答了我的疑问,还给了我很多实用的建议。我知道,虽然我不是在实体医院就诊,但互联网医院的服务同样让我感受到了温暖和关怀。
那天,我坐在电脑前,心里有些忐忑。我是来自贵州的慢性乙肝患者,肝纤维化的困扰让我在现实生活中的许多活动都受到了限制。我选择了互联网医院,希望通过线上问诊的方式来解决我的用药问题。
医生***的语气很温和,他详细询问了我的病情和用药情况。我向他解释了我在贵州省人民医院的确诊经历,以及我目前所使用的药物。他耐心地听我说完,然后告诉我,由于我之前已经确诊过,且用药记录完整,他可以为我开具续方。
当我收到医生开具的处方详情时,我感到非常安心。处方中包含了安络化纤丸、富马酸替诺福韦二吡呋酯片和肝爽颗粒,这些都是我在治疗过程中必不可少的药物。医生还提醒我,用药期间如果有任何不适,应该及时线下就诊。
在药师审核通过后,我直接预约了药品。这个过程非常方便,让我感受到了互联网医院的高效。虽然我与医生***从未见过面,但他的专业和细心让我感到非常安心。
这次线上问诊的经历让我深刻体会到了互联网医疗的便利性。在繁忙的生活中,我无需特地前往医院,就能得到专业的医疗服务。更重要的是,医生的专业建议让我对病情有了更深的了解,也让我对未来的治疗充满了信心。