原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤和肿瘤致死病因之一，分别排在第四位和第二位，主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和 HCC-ICC 混合型 3 种不同病理学类型，其中 HCC 占 85% ～ 90%，因此规范中的肝癌指 HCC。

规范肝癌的诊断和治疗对于提高肝癌患者的诊疗水平，改善患者生存质量非常重要。原卫生部和国家卫生计生委曾于2011年和2017年印发肝癌诊疗规范，在诊疗过程中发挥了重要作用。

结合肝癌诊疗理念的变化，以及新药品和新技术的发展，中华人民共和国国家卫生健康委员会对《原发性肝癌诊疗规范（2017版）》进行修订，形成了《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》供临床使用。本规范于2020年1月6日在卫健委官网公布。

本文选取了其中的重点进行分析和解读，希望可以帮助大家更好得了解。

肝癌的高危人群

高危人群重点筛查，有助于肝癌的早发现、早诊断和早治疗，对提高肝癌的生存率有很大帮助。建议高危人群至少每隔6个月进行1次检查。 以下是肝癌的高危人群：

1. 感染乙型肝炎病毒（HBV）和（或）丙型肝炎病毒（HCV）；

2. 过度饮酒；

3. 非酒精性脂肪性肝炎；

4. 长期食用被黄曲霉毒素污染的食物；

5. 各种其他原因引起的肝硬化；

6. 有肝癌家族史。

如果年龄＞40岁且为男性患肝癌的风险更大。

肝癌筛查的方法：肝脏超声检查+血清甲胎蛋白（AFP）。

肝癌影像学检查要点分析

1. 超声检查（US）

超声检查因操作简便、实时无创、移动便捷等特点，是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。

常规灰阶超声可早期、敏感地检出肝内占位性病变，可鉴别其是囊性或实质性、良性或恶性，并观察肝内或腹腔内相关转移灶、肝内血管及胆管侵犯情况等。

彩色多普勒血流成像可观察病灶内血供，同时明确病灶性质及与肝内重要血管的毗邻关系

超声造影检查可提示肝肿瘤的血流动力学变化，帮助鉴别诊断不同性质肝肿瘤，在评价肝癌的微血管灌注和引导介入治疗及介入治疗后即刻评估疗效方面具有优势。

超声联合影像导航技术为肝癌的精准定位和实时微创消融提供了有效的手段（证据等级3）。术中超声及术中超声造影检查能更敏感地显示肝内直径约为5 mm的肝癌，更好地协同手术治疗（证据等级3级）。超声弹性成像可检测肝实质和肝内占位性病灶的组织硬度，为明确肝癌手术的可行性提供更多的辅助信息（证据等级3级）。

多种超声技术的联合应用，可为肝癌精准的术前诊断、术中定位、术后评估起到重要作用。

2.X线计算机断层成像（CT）和磁共振成像（MRI）

动态增强CT和多模态MRI扫描是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。

目前肝脏动态增强CT除常见应用于肝癌的临床诊断及分期外，也应用于肝癌局部治疗的疗效评价，特别是对经动脉化疗栓塞（TACE）后碘油沉积观察有优势。同时，借助CT后处理技术可进行三维血管重建、肝脏体积和肝肿瘤体积测量、肺和骨等其他脏器转移评价，广泛应用于临床。

肝脏多模态MRI具有无辐射影响、组织分辨率高、可多方位多序列参数成像的优势，且具有形态结合功能（包括扩散加权成像等）综合成像技术能力，成为肝癌临床检出、诊断、分期和疗效评价的优选影像技术。多模态MRI检出和诊断直径≤50px肝癌的能力优于动态增强CT（证据等级1）。

使用肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）可提高直径≤25px肝癌的检出率以及对肝癌诊断与鉴别诊断的准确性（证据等级2）。多模态MRI在评价肝癌是否侵犯门静脉、肝静脉主干及其分支、以及腹腔或后腹膜淋巴结转移等方面较动态增强CT也更显优势。

3. 数字减影血管造影（DSA）

DSA是一种侵入性创伤性检查，多主张采用经选择性或超选择性肝动脉进行DSA检查。该技术更多用于肝癌局部治疗或急性肝癌破裂出血治疗等。

DSA检查可显示肝肿瘤血管及肝肿瘤染色，还可明确显示肝肿瘤数目、大小及其血供情况。

DSA检查能够为血管解剖变异、肝肿瘤与重要血管解剖关系、以及门静脉浸润提供准确客观的信息，对于判断手术切除的可能性、彻底性以及制定合理的治疗方案有重要价值。

4.正电子发射计算机断层成像（PET/CT）

PET/CT的优势在于，对肿瘤进行分期，通过一次检查能够全面评价有无淋巴结转移及远处器官的转移；再分期，因为PET/CT影像不受解剖结构的影响，可准确显示解剖结构发生变化后或者解剖结构复杂部位的复发转移灶；疗效评价，对于抑制肿瘤活性的靶向药物，疗效评价更加敏感准确。

除了PET/CT，单光子发射计算机断层成像（SPECT/CT）已逐渐替代SPECT成为核医学单光子显像的主流设备，选择全身平面显像所发现的病灶，再进行局部SPECT/CT融合影像检查，可同时获得病灶部位的SPECT和诊断CT图像，诊断准确性得以显著提高（证据等级3）。

正电子发射计算机断层磁共振成像（ PET/MRI）：1次PET/MRI检查可同时获得疾病解剖与功能信息，提高肝癌诊断的灵敏度。

5.穿刺活检

具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，符合肝癌临床诊断标准的病人，通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检（证据等级1）。对于能手术切除或准备肝移植的肝癌病人，不建议术前行肝病灶穿刺活检，以减少肝肿瘤播散风险。对于缺乏典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，肝病灶穿刺活检可获得明确的病理诊断。肝病灶穿刺活检可对明确病灶性质、肝病病因、肝癌分子分型、为指导治疗和判断预后提供有价值的信息。

肝癌血液学分子标志物

血清 AFP 是当前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。血清 AFP ≥ 400μg/L，排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后，高度提示肝癌。血清 AFP 轻度升高者，应作动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。对血清 AFP 阴性人群，可借助血清甲胎蛋白异质体（AFP-L3）、异常凝血酶原（PIVKA II）和血浆游离微小核糖核酸（microRNA）行早期诊断。

肝癌的病理学诊断

肝占位性病灶或肝外转移灶活检或手术切除组织标本，经病理组织学和（或）细胞学检查诊断为肝癌。病理学检查申请单应提供病人的HBV/HCV感染史、肿瘤血清学分子标志物以及影像学检查等相关信息。

肝癌的病理学诊断规范由标本处理、标本取材、病理学检查和病理报告等部分组成。

肝癌的临床诊断标准及路线图

需要结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标志物，依据路线图的步骤对肝癌做出临床诊断。

肝癌诊断路线图

典型表现：增强动脉期（主要动脉晚期）病灶明显强化，门静脉或平衡期强化下降，呈快进快出强化方式。不典型表现：缺乏动脉期病灶强化或门静脉和平衡期强化没有下降或下降不明显，甚至强化稍有增加等。

肝癌的分期

肝癌的分期对于预后评估、合理治疗方案的选择至关重要。结合中国的具体国情及实践积累建立中国肝癌的分期方案（CNLC），可分为：

CNLC Ia 期：体力活动状态（performance status，PS）评分 0 ～ 2 分，肝功能 Child-Pugh A/B 级，单个肿瘤、直径 ≤ 125px，无血管侵犯和肝外转移；

CNLC Ib 期：PS 0 ～ 2 分，肝功能 Child-Pugh A/B 级，单个肿瘤、直径 ﹥ 125px，或 2 ～ 3 个肿瘤、最大直径 ≤ 75px，无血管侵犯和肝外转移；

CNLC IIa 期：PS 0 ～ 2 分，肝功能 Child-Pugh A/B 级，2 ～ 3 个肿瘤、最大直径 ﹥ 75px，无血管侵犯和肝外转移；

CNLC IIb 期：PS 0 ～ 2 分，肝功能 Child-Pugh A/B 级，肿瘤数目 ≥ 4 个、肿瘤直径不论，无血管侵犯和肝外转移；

CNLC IIIa 期：PS 0 ～ 2 分，肝功能 Child-Pugh A/B 级，肿瘤情况不论、有血管侵犯而无肝外转移；

CNLC IIIb 期：PS 0 ～ 2 分，肝功能 Child-Pugh A/B 级，肿瘤情况不论、血管侵犯不论、有肝外转移；

CNLC IV 期：PS 3 ～ 4，或肝功能 Child-Pugh C 级，肿瘤情况不论、血管侵犯不论、肝外转移不论。

肝癌治疗领域的特点是多种治疗方法、多个学科共存，包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、TACE、放射治疗、全身治疗等多种手段。

中国肝癌临床分期及治疗路线图

外科治疗要点解析

肝癌的外科治疗是肝癌病人获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植术。

肝切除术要点分析:

1.肝切除术的基本原则：

彻底性：完整切除肿瘤，切缘无残留肿瘤；

安全性：保留足够体积且有功能的肝组织（具有良好血供以及良好的血液和胆汁回流）以保证术后肝功能代偿，减少手术并发症、降低手术死亡率。

2. 一般认为肝功能 Child-Pugh A 级、ICG-R15 ﹤ 30% 是实施手术切除的必要条件；剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的 40% 以上（肝硬化病人）、或 30% 以上（无肝硬化病人）也是实施手术切除的必要条件。术前评估方法，还包括肝脏硬度的测定、门静脉高压程度等。

3. 肝脏储备功能良好的 CNLC Ia 期、Ib 期和 IIa 期肝癌是手术切除的首选适应证。在部分 CNLC IIb 期和 IIIa 期肝癌病人中，手术切除有可能获得良好的效果。此外，术中局部消融、术前 TACE、术前适形放疗等方法可能提高 CNLC IIb 期和 IIIa 期肝癌的切除率。

4. 肝切除时经常采用入肝（肝动脉和门静脉）和出肝（肝静脉）血流控制技术；术前三维可视化技术有助于提高肝切除的准确性；腹腔镜技术有助于减少手术创伤，但其长期的疗效尚需随机对照研究验证。

5. 对于肝肿瘤巨大且剩余肝脏体积较小的病人，可采用术前 TACE 使肿瘤缩小，或门静脉栓塞/结扎和 ALPPS 使剩余肝脏代偿性增生的方法提高切除率。

6. 对于不可切除的肝癌，术前可使用 TACE、外放疗等获得降期后再行切除；但是对于可切除肝癌，术前 TACE 并不能提高疗效。

肝移植术要点分析：

1.肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及局部消融的早期肝癌病人。

2. 推荐UCSF标准作为中国肝癌肝移植适应证标准。

3. 肝癌肝移植术后早期撤除/无激素方案、减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量、采用mTOR抑制剂的免疫抑制方案（如雷帕霉素、依维莫司）等可能有助于减少肿瘤复发，提高生存率。

4. 肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移，病情进展迅速，在多学科诊疗基础上的综合治疗，可延长病人生存时间。

局部消融治疗要点解析

1.局部消融治疗适用于 CNLC Ia 期及部分 Ib 期肝癌；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能分级 Child-Pugh A 级或 B 级者，可获得根治性的治疗效果。对于不能手术切除的直径 3 ～ 175px 的单发肿瘤或多发肿瘤，可联合 TACE。不推荐消融根治性治疗的病人，给予术后索拉非尼辅助治疗。

2. 对于能够手术切除的早期肝癌病人，RFA 的无瘤生存率和总生存率类似或稍低于手术切除，但并发症发生率、住院时间低于手术切除。对于单个直径 ≤ 50px 肝癌，RFA 的疗效类似或优于手术切除，特别是位于中央型的肝癌。对于不能手术切除的早期肝癌病人，RFA 可获得根治性的疗效，应推荐其作为一线治疗。

3. PEI 适用于直径 ≤ 75px 肝癌的治疗，局部复发率高于 RFA，但 PEI 对直径 ≤ 50px 的肝癌消融效果确切，远期疗效类似于 RFA。4. 消融治疗后约 1 个月，复查动态增强 CT 或 MRI，或者超声造影，以评价消融效果。

TACE 治疗要点解析

1.TACE 是肝癌非手术治疗最常用的方法之一，应严格掌握 TACE 治疗的适应证和禁忌。

2. TACE 治疗前应全面造影检查了解肝癌的动脉供血情况，包括肝动脉和异位侧支血管供血情况。采用微导管超选择性插管至肿瘤的供养动脉分支内进行化疗栓塞。

3. 合理的使用栓塞剂：常规 TACE 以带有化疗药物的碘化油乳剂为主，联合明胶海绵颗粒、空白微球和聚乙烯醇等颗粒型栓塞剂可进一步提高疗效。

4. 栓塞时需尽量使肿瘤去血管化，但需注意碘油乳剂的用量，可联合颗粒型栓塞剂提高疗效同时减少并发症发生。

肝癌放射治疗要点解析

1.CNLC Ia、部分 Ib 期肝癌病人，如无手术切除或局部消融治疗适应证或不愿接受有创治疗，也可考虑采用肝癌立体定向放疗作为替代治疗手段。

2. CNLC IIa、IIb、IIIa 期肝癌病人，TACE 联合外放疗，可改善局部控制率、延长生存，可适当采用。

3. CNLC IIIb 期肝癌病人部分寡转移灶者，可行 SBRT 放疗，延长生存；外放疗也可减轻淋巴结、肺、骨、脑或肾上腺转移所致疼痛、梗阻或出血等症状。

4. 部分肿瘤放疗后缩小或降期可获得手术切除机会；外放疗也可用于肝癌肝移植术前桥接治疗或窄切缘切除术后辅助治疗。

5. 肝肿瘤照射剂量：立体定向放疗一般推荐 ≥ 30 ～ 60Gy/3 ～ 6 次，常规分割放疗一般为 50 ～ 75Gy，照射剂量与病人生存密切相关。

6. 图像引导放疗优于三维适形放疗或调强放疗技术，立体定向放疗必须在图像引导放疗下进行。

肝癌外放射治疗正常组织具体耐受剂量参考

立体定向放疗：

（1）肝功能Child-Pugh A级，放疗分次数3～5次，正常肝体积[（肝脏体积-大体肿瘤体积，Liver-Gross tumor volume （GTV）]＞700 mL或＞800 mL，Liver-GTV平均剂量分别＜15 Gy或＜18 Gy；放疗分次数6次，Liver-GTV体积＞800 mL，平均剂量＜20 Gy；每次肿瘤分割剂量4～8 Gy，Liver-GTV平均剂量＜23 Gy为安全剂量（证据等级2）。

（2）亚洲肝癌病人常伴有肝硬化和脾功能亢进，导致胃肠道瘀血和凝血功能差，胃肠道的放射耐受剂量低于RTOG推荐的剂量；目前文献及专家共识认为，放疗分次数3-5次，胃和小肠最大剂量均应﹤22.2～35Gy，最佳﹤30Gy。

（3）放疗分次数3-5次，双肾平均剂量最佳＜10Gy，脊髓最大剂量﹤21.9～30Gy，最佳﹤18～23Gy。

常规分割剂量放疗：

（1）肝功能Child-Pugh A级，Liver-GTV平均剂量＜28～30 Gy；肝功能Child-Pugh B级者，肝脏对射线的耐受量明显下降，最佳＜6 Gy， 避免肝功能Child-Pugh C级病人行肝区放疗。

（2）胃和小肠最大剂量均应﹤54Gy，胃V45＜45%，小肠V50≤5%。

（3）双肾平均剂量≤15Gy，如一侧肾脏平均剂量大于19Gy，则另一侧肾脏尽量避开；脊髓最大剂量﹤45Gy。

系统治疗要点解析

1.晚期肝癌病人的姑息一线治疗方案可选择索拉非尼、仑伐替尼或者含奥沙利铂的系统化疗。

2. 姑息一线、二线系统治疗的适应证主要为：①合并有血管侵犯或肝外转移的 CNLC IIIa、IIIb 期肝癌病人；②虽为局部病变，但不适合手术切除和 TACE 的 CNLC IIb 期肝癌病人；③合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；④多次 TACE 后肝血管阻塞和（或）TACE 治疗后进展的病人。二线姑息治疗方案可选择瑞戈非尼。

3. 在抗肿瘤治疗的同时，应积极控制基础肝病，包括抗病毒、保肝利胆治疗，还要酌情进行支持对症治疗等。（本文节选自「原发性肝癌诊疗规范（2019）」）

过去几十年来，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）的监测、诊断和治疗取得了相当大进展。肝癌发病率有所下降，但一些特定亚型肝癌的死亡率仍然很高，早期诊断对改善预后至关重要。针对肝细胞癌的监测是早期发现疾病的良好手段，肝脏超声和血清甲胎蛋白（AFP）是最常用的监测方法。然而，它们的准确性并不是最佳的，已经有研究提出了新的监测方法，初步结果良好。

改良的影像学技术使肝细胞癌非侵入性诊断的准确性和可靠性变高，肝活检的需求大大降低。但偶尔仍需要活检，可以确诊没有任何影像学特征的肝细胞癌病变。鉴于肝肿组织活检存在风险，液体活检可能很快会成为肿瘤生物学非侵入性评估的替代方法。

近年来，肝细胞癌的治疗也有了很大的进步，其中系统性治疗取得的进展最大。许多III期随机对照试验的结果良好，为改善晚期肝细胞癌患者的预后铺平了道路。多种新药物已被证明具有治疗效果，但是潜在的肝硬化问题可能会影响治疗选择和患者结局。

近日，BMJ刊登了一篇综述，对肝细胞癌的监测、诊断和治疗方面的最新进展进行全面的总结。 

 图源：BMJ官网

监测

监测的主要目的在于早期诊断患者，并提供可改善长期结局的治疗方法。一项随机对照试验对中国乙肝患者每6个月进行超声和血清甲胎蛋白（AFP）监测，结果显示与对照组相比，监测组肝癌患者的死亡率显著降低。

目前，AASLD、EASL等多家肝脏领域学协会都推荐对肝硬化患者和患有乙肝的高危患者进行肝细胞癌的监测。肝脏超声是标准监测手段，建议有风险的患者无论有无血清甲胎蛋白，每六个月进行一次肝脏超声检查。

用于监测的血液检查手段中，GALAD评分在发现早期肝细胞癌中的作用已得到广泛证实。该分数包含三个肿瘤标志物：AFP（甲胎蛋白）、AFP-L3（甲胎蛋白异质体L3）、DCP（异常凝血酶原），以及两个人口学危险因素--年龄和性别。

诊断

当监测发现影像学或肿瘤标志物检查有异常时，利用CT多期增强扫描或MRI，基于患者动脉期高强化（APHE）并伴门静脉或延迟相清除的典型特征，来诊断肝细胞癌。作为备选手段，当影像学缺乏典型特征时，肝细胞癌的诊断也可以通过组织学检查。

治疗

肝细胞癌患者的预后不仅受到肿瘤本身的影响，还受到潜在肝脏疾病的影响，过去30年来，肝细胞癌的患者预后已经有了显著改善，肝细胞癌的预后良好可以归因于广泛监测的实施，从而可以做到早发现、早治疗。影响肝细胞癌预后的关键因素包括肿瘤的大小和数量，血清甲胎蛋白；组织学分级；微血管或大血管浸润和转移；肝细胞癌和胆管细胞癌混合表型等。

肝细胞癌的治疗是一个复杂的决策过程，需要考虑肿瘤负荷、肝功能障碍的严重程度、共病情况和患者的偏好等因素。如图1所示，巴塞罗那临床肝癌分期系统（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）综合考虑了肿瘤相关因素和肝脏疾病系统的严重程度，将肝癌分为了五期，来指导治疗方案的选择。

图. 肝细胞癌的监测、诊断和治疗途径

图源：BMJ. 2020 Oct 26;371:m3544.

BCLC 0：非常早期的肝细胞癌，定义为一个直径达2cm的结节，肝功能未受影响，东部肿瘤协作组（ECOG）活动状态评分为0。

BCLC A：早期肝细胞癌，定义为一个或三个直径达3cm的结节，肝功能未受影响，ECOG评分为0。

BCLC B：中期肝细胞癌，定义为多发结节，肝功能未受影响，ECOG评分为0。这一组患者存在异质性，可以进一步细分。

BCLC C：晚期肝细胞癌，定义为血管浸润、肝外转移、肝功能未受影响、ECOG评分为1-2分。

BCLC D：终末期肝细胞癌，定义为不适合肝移植手术或ECOG评分为3-4分的终末期肝病患者。

多学科讨论可以显著改善诊断和治疗结局，一项回顾性研究（n=3988）显示，经过多学科会诊后的肝细胞癌病例，死亡率显著降低（HR 0.83，95%CI 0.77-0.90）。在亚洲进行的一项大型、单中心、回顾性队列研究（n=6619）中，经过多学科团队讨论后的患者结局也明显改善（HR 0.67，95%CI 0.56-0.80）。

手术切除

对于符合条件的早期肝细胞癌患者来说，手术切除是一种治疗选择。除了肿瘤的大小、位置和数量等特征外，肝硬化的存在与否以及伴随的潜在肝功能障碍程度和门脉高压是能否手术切除的主要决定因素。然而，目前还缺乏统一的对可切除性的定义，因此解读病例报告结果时会存在限制。

一般来说，对于有1-3个单侧肿瘤的患者、无大血管浸润或肝外转移的影像学证据、只有少量或没有门静脉高压，没有系统性功能障碍，可以考虑手术切除。多项随机对照试验和至少两项系统综述比较了切除与射频消融术或经动脉化疗栓塞术（TACE）的结果，显示切除术患者的总体生存率和无复发生存率有所提高或相似。

消融术

消融对直径达3cm的肿瘤疗效显著，但当肿瘤直径大于3cm时，消融的疗效下降。肝细胞癌的局部消融有许多方式，其结局大致相似。射频消融和微波消融是最常用的消融治疗方式。最近的一项多中心、单盲、II期随机对照试验入组了76名患者进行射频消融和76名患者进行微波消融，每位患者最多有三个肝细胞癌病灶，每个病灶达4厘米。研究表明微波消融与较高的局部肿瘤控制率之间存在相关性。但另外一项随机试验（纳入93例肝癌患者）则发现，尽管微波消融的手术时间较短，但射频消融和微波消融的治疗相关并发症、总生存期和无病生存期无差异。

经动脉化疗栓塞术（TACE）

TACE是肝细胞癌常用的治疗方法，其作用是将细胞毒性化疗直接注入肿瘤，并通过栓塞颗粒阻塞肿瘤供血动脉，导致瘤内缺血。TACE是中期肝癌的标准治疗方法。目前尚不清楚TACE的生存优势是由栓塞效应还是化疗效应介导的，目前也没有III期随机对照试验对这个问题进行研究。

肝移植

切除或消融治疗策略的一个重要不良预后结局是复发，五年后60%以上的患者会复发。此外，许多患者由于有晚期肝脏疾病，不适合切除。肝移植是具有早期、不可切除肝细胞癌的肝硬化患者的最佳治疗选择，因为它可以治疗潜在的肝硬化以及肝细胞癌，并且与其他治疗策略相比，复发率显著降低。

系统治疗

肝细胞癌化疗试验经历了数十年的阴性结果，终于迎来了：索拉非尼--靶向血管内皮生长因子受体1、2、3的多激酶抑制剂；血小板衍生生长因子受体β；Raf家族激酶。索拉非尼在两项大型III期随机对照试验中被证明能够延长肝癌患者的生存期，并于2007年被美国FDA批准为晚期肝癌的一线治疗药物。

索拉非尼获批后，多项新型靶向药物的试验均未显示出超越或不劣于索拉非尼的疗效。不过，从多激酶抑制剂乐伐替尼开始有了不同，该新药展示出了可观的疗效。2018年，一项大型III期试验显示，在Child-Pugh A和无法切除的肝细胞癌患者中，乐伐替尼的疗效不劣于索拉非尼。

一些药物最近也被批准用于二线治疗，即治疗病情进展或索拉非尼不能耐受的患者。多激酶抑制剂瑞戈非尼是其中的代表，在21个国家进行的一项随机双盲III期试验，将患者随机（2:1）分配至口服瑞戈非尼组或安慰剂组，结果显示，瑞戈非尼组的总生存率显著提高。瑞戈非尼获批后不久，CELESTIAL试验显示，针对既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者，卡博替尼相比安慰剂可以明显改善患者的总生存。

近年来，免疫疗法也在肝细胞癌治疗中崭露头角。一项针对262例晚期肝细胞癌患者的全球单臂I/II期研究显示，纳武单抗治疗可以使得患者可缓解率达到15%-20%，且安全性良好。基于这项试验的良好结果，FDA给予了纳武单抗用于肝细胞癌二线治疗的加速审批。

新治疗手段

早期阶段的临床试验显示，将不同类型的免疫疗法组合或者免疫疗法与多激酶抑制剂的组合，效果良好，预计不久的将来会看到试验结果。一项试验研究了纳武单抗和伊匹单抗组合用于晚期肝癌的疗效，这项试验中，纳入了49例接受索拉非尼治疗后病情进展或不耐受索拉非尼的肝癌患者，结果显示，组合疗法治疗后，客观缓解率达到33%，4例患者完全缓解，12个患者部分缓解，其中31%的缓解持续了至少24个月。FDA给予了纳武单抗和伊匹单抗组合方案的加速批准。

参考文献：BMJ. 2020 Oct 26;371:m3544.

京东互联网医院医学中心

作者介绍：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

索拉非尼曾是晚期肝细胞癌唯一的系统性治疗药物，后来有4种药物在III期试验中获得成功并最终获批：乐伐替尼，瑞戈非尼，卡博替尼，雷莫芦单抗。而针对PD-1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂（ICBs）也被批准用于肝细胞癌的二线治疗。近期，一篇发表在《JAMA Oncology》上的综述总结了免疫检查点抑制剂在晚期肝癌中的应用，并提供了免疫检查点抑制剂联合其他药物的治疗思路。

图源：《JAMA Oncology》官网

免疫检查点抑制剂治疗晚期肝癌

免疫检查点抑制剂单独使用，或者与靶向治疗联合用药用于治疗晚期肝癌，已经有多项相关试验。单独使用免疫检查点抑制剂的缓解率在15%到23%之间，和其他药物联用的缓解率可增加到30%。纳武单抗和派姆单抗以及纳武单抗+伊匹单抗在治疗晚期肝癌的II期临床试验中表现出持续缓解效应，基于此，美国FDA批准了一系列免疫检查点抑制剂药物。

CheckMate 040试验调查了纳武单抗单独使用或者与伊匹单抗联用的效果，对于未使用过索拉非尼的患者，总缓解率（ORR）为22.5%；对于使用过索拉非尼的患者，仅使用纳武单抗的缓解率为18.7%；纳武单抗和伊匹单抗联用的缓解率为33%。而这三种治疗对应的中位总生存期分别为29个月（纳武单抗+未使用过索拉非尼），15个月（纳武单抗+使用过索拉非尼）和23个月（纳武单抗和伊匹单抗联用）。KEYNOTE-224试验研究的是用过索拉非尼的患者使用派姆单抗的效果，总缓解率和中位总生存时间分别为17%和13个月。

尽管临床I/II期试验有积极结果，但在2个后续的治疗肝癌的随机III期试验中，纳武单抗和派姆单抗的疗效并没有达到预期。在CheckMate 459研究中，比较纳武单抗vs索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的效果，两者的总生存时间没有显著差异。不过，积极的信号是，纳武单抗的总生存时间确实要更长一些（16.4月vs 14.7月），这是在所有治疗晚期肝癌的单独用药中总生存期最长的。虽然总缓解率都不高，但是也翻倍了（纳武单抗15% vs 索拉非尼7%），有4%的患者实现了完全缓解。

另一个临床3期随机试验（名为KEY-NOTE-240）比较了派姆单抗+索拉非尼和安慰剂+索拉非尼治疗晚期肝癌的效果，派姆单抗组的总生存期和无进展生存期比起对照组，未达到预期的优势效果。具体结果是派姆单抗组和安慰剂组的中位总生存期分别为13.9个月和10.6个月，中位无进展生存期分别为3个月和2.8个月。派姆单抗组的耐受性良好，缓解率较高（18.3% vs 安慰剂组4.4%），缓解的持续时间长达13.8个月。

另一个针对亚洲人群的临床试验正在进行中，针对接受过索拉非尼治疗的患者，对派姆单抗和安慰剂的疗效进行比较。

以上研究表明，单独使用免疫检查点抑制剂结果不理想，提示为了提高免疫检查点抑制剂的效果，可以和其他药物联合用药。在一个临床III期随机试验中，与索拉非尼相比，一线治疗采用贝伐单抗和阿特珠单抗显著提高了总生存期和无进展生存期。

总结来讲，尽管免疫检查点抑制剂用于晚期肝癌取得了初步成功，但是仍需要优化方案。使用预测性生物标志物来选择适合免疫治疗的患者非常有必要。最新试验显示纳武单抗联合伊匹单抗和阿特珠单抗的效果很好，是提高晚期肝癌患者免疫疗法效果的有效措施。

预测治疗效果的标志物

尽管免疫检查点抑制剂和靶向治疗联用可以使总缓解率翻倍，但还是有超过一半的患者对于该治疗药物没有应答。另外，免疫检查点抑制剂治疗可能引起非常严重的免疫相关副作用，比如刺激加速肿瘤生长，这成为抗PD-1/PD-L1治疗的一个新隐患（接受治疗的肝细胞癌患者中，有8%面临这种风险）。所以，找到有效的生物标志物，可提升免疫检查点抑制剂的功效，避免对不耐受的患者造成伤害。

遗憾的是，对于免疫检查点抑制剂的疗效，尚未发现强的预测性生物标志物。有一些有潜力的生物标志物已在临床试验中被观察，包括PD-L1表达，肿瘤突变负荷，基因改变等。

免疫组化中PD-L1表达已经被用于对非小细胞肺癌和胃癌患者进行细分来确定治疗方案；但要注意的是，一些PD-L1阴性的患者也可能对免疫检查点抑制剂有应答。在肝癌患者中，肿瘤PD-L1表达未能预测纳武单抗和派姆单抗的治疗效果。

2017年，美国FDA批准了派姆单抗用于高度微卫星不稳定性的癌症或错配修复缺陷肿瘤，但是在肝癌中，肿瘤突变负荷一般较低，尚没有临床数据支持肿瘤突变负荷作为免疫检查点抑制剂治疗效果的预测指标。

免疫治疗与VEGF抑制剂联用

血管内皮生长因子（VEGF）可以同时直接影响髓系和淋巴系免疫细胞，使肿瘤细胞逃避免疫，还可以间接影响血管通透性，导致缺氧和酸中毒，影响免疫细胞的功能，增强免疫检查点的表达（即免疫检查点抑制剂拮抗的点），进一步促进免疫抑制。

在一些小鼠试验中，VEGF抑制剂显示可增加免疫治疗的疗效。在一个治疗晚期胃癌和结直肠癌的1b期临床试验中，瑞戈非尼 (一种VEGF抑制剂)联合纳武单抗显示出了鼓舞人心的效果，缓解率高达35%以上。

目前有一些研究在探索VEGF抑制剂和免疫检查点抑制剂联用的效果。乐伐替尼+派姆单抗和贝伐单抗+阿特珠单抗都被美国FDA授予了治疗晚期肝癌的突破性疗法认证，这是一个重大的突破。乐伐替尼+派姆单抗现正在进行临床III期试验，需要更多的大型试验来验证这种治疗策略的效果。

参考文献：

JAMA Oncol. 2020 Oct 22. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.3381.

京东互联网医院医疗中心

作者:思宇，香港大学公共卫生硕士，现在三甲医院担任科研助理，2020年被佛罗里达大学流行病学博士项目录取。