肥胖引起肿瘤的原因

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李会齐

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炎性反应，脂肪因子，胰岛素抵抗是主要成因

2022-2-15

肥胖是指由于体内脂肪细胞体积和数量增加，脂肪组织分布异常而形成的一种由多种因素相互作用的慢性代谢性疾病。肥胖可能与机体长期高热量饮食、运动量少有关，也可能与遗传因素有关，这些因素相互作用使机体能量的摄入超过正常代谢的需要，即能量的摄入与消耗失衡，最终引起肥胖。

随着人们生活水平的提高，饮食结构的改变，脂肪摄入量的增加，肥胖人群越来越多。肥胖已成为我国面临的非常严峻的公共卫生危机之一。2002年中国居民营养与健康状况调查结果显示，全体人群超重和肥胖率分别为17.6％和5.6 %，分别较10年前上升了38.6％和80.6 %[3]。2004年至2008年，全国10个地区的研究报告显示，女性、男性的肥胖或超重率分别为45.3％和41.7 %。一项综合性的文献回顾表明，中国儿童肥胖率已达17.3 %。可见，肥胖率在持续升高，尤其是青少年儿童的肥胖率上升最为显著。

肥胖是由于机体代谢紊乱造成的，反过来它也会引起机体代谢紊乱，能量摄入与消耗失衡，使机体糖代谢、脂代谢失衡，引起机体血糖、血脂发生改变。肥胖与多种疾病有关，与高血压、血脂紊乱、糖尿病、脂肪肝的发生密切相关。

大量证据表明，肥胖与肿瘤的发生、发展也存在关系。许多流行病学研究表明肥胖与胃癌、胰腺癌、肝癌、结直肠癌、绝经后妇女的乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、食管癌等恶性肿瘤之间都存在关联性。近年来，人们对肥胖与肿瘤发生、发展的机制进行了大量的探究，但是仍然不能够明确解释其机制。有大量研究证明脂肪因子、炎症因子、胰岛素抵抗是肥胖与肿瘤发生、发展的关键因素。

脂肪因子

研究表明脂肪组织是一种内分泌器官，它能分泌具有生物活性的脂肪因子。脂肪因子由脂肪组织中的许多类型的细胞产生，除了脂肪细胞(占脂肪组织细胞的1/3)，还有浸润性白细胞、血管内皮和间质细胞(包括巨噬细胞和成纤维细胞)。在人体不同部位，脂肪组织中细胞的类型和数量是不同的。

和皮下脂肪相比，异位脂肪在网膜(内脏脂肪)或心周围(心外膜或纵隔的脂肪)包含有更多的炎症和免疫细胞。因而，异位脂肪主要促使与肥胖相关的炎症反应。

脂肪因子对机体代谢、能量平衡、炎症反应发挥着重要的作用。当机体脂肪组织过量，脂肪组织功能失调时，脂肪因子的分泌就会失调，进而机体就会出现代谢紊乱，能量失衡，就会引发各种疾病。目前已经发现的脂肪因子包括抵抗素、瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、内脂素等。

在各种各样的脂肪因子中，抵抗素是肥胖引起肿瘤的一种关键性因素。另外，抵抗素是肥胖引起胰岛素抵抗的关键性因素，并且是肥胖与炎症反应的一个主要连接；大量实验和临床研究表明高抵抗素水平与肥胖相关性疾病如心血管疾病和恶性肿瘤之间存在关联。抵抗素也可以通过调节炎症反应间接发挥作用，促使肿瘤发生、发展。抵抗素是肥胖与肿瘤发生、发展的中介物，是一种重要的生物标志物，能运用于肿瘤的诊断和预后。

瘦素是最早发现的由皮下脂肪分泌的一种脂肪因子。它通过与其受体结合发挥作用，增加机体能量消耗，抑制机体产生食欲。研究表明瘦素受体在很多癌症中有表达，包括胃癌、乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌和结肠癌。同抵抗素一样，瘦素可以通过PI3K和MAPK途径激活肿瘤细胞增殖，还可以通过胰岛素抵抗来间接发挥作用，促使肿瘤增殖分化。因此，瘦素与肿瘤的发生、发展密切相关。

炎症因子

研究表明，炎症因子与肿瘤的发生、发展密切相关。炎症反应是由多种炎症因子参与，机体对抗外界侵袭，防止自身组织损伤的一种自我保护的过程。脂肪组织分泌的脂肪因子抵抗素可通过转录因子如核转录因子(NF-κB)激活炎症因子，调节炎症反应，促使肿瘤发生、发展。

NF-κB诱导机体产生的炎症因子，也是脂肪细胞分泌的信号分子之一。有证据表明TNF-α在细胞的增殖、分化、凋亡及癌症的发生、发展中发挥着重要作用。因此，对炎症因子进行干预，如抗炎药物的使用，对于肿瘤的预防和治疗将具有重要的意义。

胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指胰岛素靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。机体为了满足代谢的需要，胰岛素分泌量就会增加，最终导致高胰岛素血症。脂肪组织分泌的瘦素、TNF-α及游离脂肪酸会导致机体发生胰岛素抵抗。胰岛素通过增加葡萄糖的利用和促进脂肪的合成、抑制葡萄糖的生成与脂肪分解来降低血糖。

TNF-α可以促进脂肪分解，使脂肪组织释放大量的游离脂肪酸，降低胰岛素的葡萄糖转运功能，降低胰岛素受体磷酸化作用，使机体出现胰岛素抵抗。瘦素同样也能分解脂肪，升高血游离脂肪酸水平，抑制葡萄糖氧化和肌糖原合成，促进糖异生，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。

胰岛素抵抗导致的高胰岛素血症在恶性肿瘤的发生、发展中发挥着主要的作用。胰岛素样生长因子(IGF)是一种细胞生长因子，能促进细胞增殖、分化，调节细胞代谢。胰岛素可以直接促进肿瘤细胞增殖、分化，也可以通过抑制胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)的合成，使IGFBP的血浆浓度降低，增强IGF的活性，进而促进肿瘤细胞的生长。

此外，肿瘤组织还可以通过自分泌和旁分泌来产生IGF，进一步加重胰岛素抵抗，形成恶性循环。胰岛素通过PI3K和MAPK这两条信号转导途径也能促进肿瘤细胞增殖。

综上所述，脂肪因子、炎症因子、胰岛素抵抗是导致肥胖与肿瘤发生、发展的重要因素。如今，全球肥胖率持续增长，对这些因素的深入研究，可能会为肿瘤提供全新和更有效的预防、诊断和治疗策略。