“O+Y”双免疗法为肝癌患者带来希望的曙光
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黎功
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“癌中之王”现状
肝癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，5年生存率极低，因此有“癌中之王”之称，而我国又是肝癌大国，全世界50%以上的肝癌患者在我国。对于早期肝癌患者，一般以手术、射频消融、肝动脉栓塞等局部治疗为主，但目前我国大部分肝癌患者初诊时已为晚期，预后极差，对于这类晚期患者，指南最开始推荐给予索拉菲尼为代表的靶向药物进行一线治疗，但疗效有限，且极易发生肿瘤耐药，甚至导致治疗失败。
近几年，随着精准治疗的不断进步和免疫检查点抑制剂不断的涌现，很多联合治疗方案逐渐成为肿瘤治疗的首选方案，尤其随着阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）方案在肝癌获得一线优先选择的批准，不仅使联合治疗的研究热度攀上顶峰，更重要的是为晚期肝癌的治疗迎来了春天。
“O+Y”治疗 载入指南
当然，除了靶免联合外，双免联合也是一个不错的联合方案。在肝胆肿瘤领域，“O+Y”已获批用于肝癌患者的二线治疗。今天带大家一起了解一下双免治疗。
“O+Y”是什么？
O药：欧狄沃（英文名称：OPDIVO；通用名称：纳武利尤单抗 Nivolumab）
一种针对程序性死亡蛋白1 (PD-1) 受体的人源化IgG4型单克隆抗体，可以抑制PD-1，激活T细胞，从而达到抑制和杀伤肿瘤细胞的作用
Y药：（英文名称：Yervoy；通用名称：伊匹木单抗，Ipilimumab）
一种针对人类细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4) 的人源化IgG1 kappa型单克隆抗体，可以抑制CTLA-4，激活T细胞，从而达到抑制和杀伤肿瘤细胞的作用
“O+Y”为什么会让各大指南青睐？
O+Y这对组合的获批是基于 CheckMate-040 I /
II（NCT01658878）的研究结果，相比于二线O药单独治疗，O+Y联合治疗组有效率大幅提升50%以上（33% vs.
20%），中位总生存显著延长了6.4个月（22.8个月 vs. 16.4个月），其中44%的患者达到30个月的生存期。即本方案使肿瘤的客观缓解率不仅取得具有临床意义的显著改善，并且还持续缓解时间长（持续反应时间从4.6到30.5+月不等，其中88％的患者反应持续≥6个月，56％的反应持续≥12个月，31％的反应持续≥24个月），另外，O+Y的安全性和耐受性均较好，药物毒性可管理。
因此，“O+Y”开创了肝癌二线的最高疗效高度和生存高度，为肝癌二线带来了新型高效的治疗模式。目前伊匹木单抗也已在国内获批上市，为肝癌目前的治疗格局增加一抹别样的亮色！
双免联合在肝癌最新研究进展小插曲
近日，在刚刚结束的2021肝细胞癌大会（HCC-TAG
Conference）上，Tremelimumab（CTLA-4单抗）联合Durvaluamb（度伐利尤单抗，PD-L1单抗）（T+D）的双免疫检查点抑制剂治疗用于不可切除的肝细胞癌的Ⅱ期临床研究（Study 22研究，NCT02519348）也公布结果，OS达到了18.73个月，再次为肝癌治疗突破燃起希望之光。
另外，在2021 ESMO
GI会议上，再度公布了“O+Y”方案在新辅助治疗（是指在术前先采用O+Y治疗，目的是使肿瘤缩小，降低肿瘤的相关分期，从而达到提高肝癌的根治率）肝癌的数据，研究结果显示，接受根治性手术的患者，主要病理缓解（MPR，>90%的肿瘤坏死）达到了31.3%
(5/16)。截至2021年1月，所有患者的无进展生存期为13.4个月（95% CI, 1.4-未达到）。
随着CTLA-4和PD-1/L1联用的研究不断传来佳音，双免疗法在肝癌不同时期的研究正如火如荼的开展，因此，双免治疗有望称霸肝癌全程治疗。
为什么要双免联合用药？
首先，免疫检查点抑制剂不是神药，有些患者对于单免疫药物的效果不够理想，即便增加剂量也不能显著提升疗效，需要更强的方案；其次，单免疫治疗往往对于PD-L1低表达患者疗效较差，那么这些患者是否就不能从免疫治疗方案中获益？最后，许多免疫治疗方案都需要和化疗联用，能不能减少化疗，甚至不用化疗呢？
基于以上原因，研究者于是经过不断的尝试和摸索，终于找到了新的用药机制，那就是：双免联合疗法！其主要是基于双免同时使用时，一个把T细胞活化（CTLA-4单抗可打断CTLA-4和B7的有效链接，防止体内对T细胞活化的抑制），一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤（PD-1单抗阻断PD-1和PD-L1的结合，防止肿瘤逃逸），起到“松刹车”、“踩油门”作用。双免联合机制互补，协同增效，共拓前路实现1+1>2的效果。
除了肝癌，O+Y组合还可以用于哪种肿瘤？
O+Y是首个也是目前唯一一个获得FDA批准的双免疫疗法。从问世至今，除了肝癌外，O+Y组合还获批于黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、非小细胞肺癌和恶性胸膜间皮瘤，具体数据可参照下表：
除了FDA获批的适应症外，O+Y在胃及胃食管交界处癌、小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌等多个癌种的临床试验中也展现出了良好的潜力，取得了一定的疗效。
小结
1. O+Y方案临床研究的成功说明双免联合比单用免疫药效果更好。
2. 双免组合已经成为肝癌系统性治疗的新标准，并且仍在不断探索其在不同治疗阶段的疗效及安全性。
参考文献
1. YAU T, PARK JW, FINN RS, et al. CheckMate 459: A randomized,
multi-center phase Ⅲ study of nivolumab (NIVO) vs sorafenib (SOR) as
first-line (1L) treatment in patients (pts) with advanced
hepatocellular carcinoma (aHCC) . Annals of Oncology, 2019, 30
(Supplement 5) : LBA38.
2. YAU T, KANG YK, KIM TY, et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab
(IPI) combination therapy in patients (pts) with advanced
hepatocellular carcinoma (aHCC) : Results from CheckMate 040. J Clin
Oncol, 2019, 37 (S) : abstract 4012.
3. Nivolumab plus ipilimumab as neoadjuvant therapy forpotentially
resectable hepatocellular carcinoma，2021 ESMO GI.
4. http://www.globecancer.com/azzx/show.php?itemid=13040.
5. Kelley KR, Masatoshi K, Harris W, etal. Study 22: a randomized,
phase 2 trial of durvalumab and tremelimumab inadvanced HCC. Presented
at: 2021 Annual HCC-TAG Conference; March 25-27, 2021;Virtual.
Accessed March 26, 2021.
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黎功
主任医师
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黎功
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本文来自患者“好事发生”投稿： 我是一名被死神光顾的巨块型肝癌患者，一度被追着下死亡通知书，认为只能活3-6个月。 我也是一名让多位医生摇头叹气的患者，苦苦寻求能多活一天，都被认为是痴心妄想！ 可是，那又怎么样呢？ 我不信命，因为活着就是王道。 死了，就真的什么都没有了。 “你就该吃吃，该喝喝，有一天是一天” 我今年56岁，是一名建筑工程设计师，几年前的一次确诊，医生为难又同情的和我说“你就该吃吃，该喝喝，有一天是一天”。 现在回忆起来，最开始觉得不对劲是自己觉得消化不好，吃点东西吧，就腹胀的厉害。因为我自己平常都有运动，但是之前因为右眼白内障的原因，摘除了坏掉的晶体，植入了人工晶体，所以医生让我不能剧烈活动，我就觉得自己本来也上年纪了，运动又少了，可不就消化不好了么。 既然是消化不好就多吃些助消化的东西，比如山楂什么的，也吃了药（具体叫什么我也不记得了），虽然不能剧烈运动，那就多走走道，但是腹胀的问题并没有好转。 每天腹胀它难受呀！肚子天天鼓鼓囊囊的，我就跑到当地同仁堂去看中医了，吃了大概2周的中药，也还是没什么效果。不过，当时我除了腹胀，没什么其他异常感受，运动后稍微会有点累，想着就是运动少了，所以一活动就累。那个时候，我忽略了同事和好友的感受，他们都觉得我有点消瘦，但是我自己不觉得不适，其实是因为每天都瞅着自己，所以反而自己很难发现身体的变化。 这种腹胀大概持续了2个多月，我也实在忍不了了，就到我们家附近西医院去看了，普通和增强腹部CT结果一出来，我就彻底懵了。诊断结果： 肝脏巨大占位性病变，考虑巨块型肝癌并门脉癌栓形成，肝脏体积为3314立方厘米，肿瘤病灶为2166立方厘米，肿瘤的体积达肝脏的65%，也就是说我的肝胀，有三分之二的都是肿瘤，还有腹水…… 当时就是头脑一片空白，空白过后就是不理解！不相信！不甘愿！ 要我怎么能接受呢？我平时衣食不愁，无忧无虑，爱好运动，喜欢爬山、游泳等，诊断肿瘤前身体也挺好，不知道肿瘤为什么会找上我！大家都知道，癌症基本是绝症，肝癌是癌中之王，我这个简直就是“王中王”。 下面是我确诊时影像图： 图：影像检查肝部病灶占位65% 长达半个月不间断打嗝，病情陷入绝境 疾病来的突然，我确诊时才刚50出头，上有患冠心病的80岁老父，下有刚参加工作的孩子，要我怎么能甘愿呢？可是这些我都不可回避，也不得不面对。既然不幸被癌症选上了，那么我就只好坚强面对。 这事最初我是准备瞒着所有人的，因为对于这种病，他们也无能为力，只会增添他们的忧愁、痛苦和无助。后来我的亲人们看我状态实在不对，多方打听还是发现了。 我们开始了多方的漫长求医之路。最早想看中医，也找了知名度很高的医院看中医医生，但是医生看完后认为没有有效的治疗办法，我的肿瘤太大了，手术、放疗、化疗、肝移植这些现有的方式，都无能为力，只能给些增强营养的维持治疗。然后就开始到大北京城内四处寻医求治，但是也都没有什么特别好的办法，而此时我的病情开始加重了。 我的肚子越来越大，腹水越来越多，腹涨感越发强烈，每天都要在医院抽掉1000多毫升的带血腹水才行，而且每天只能喝点稀粥，其他都吃不下。一边是求治无门，治疗陷入绝境，一边是不断加重的病情，越来越疲惫的身躯。 腹水都是血性的 最难受的是，我开始了长达半个月的不间断打嗝，用了无数的方法都不能解决，尤其到了晚上，两只眼皮困得直耷拉，脑子告诉我要睡觉了，身体却不听脑子的话，助睡眠的药物也完全不起作用，差点把我折磨疯。 家人是看在眼里，急在心里，我妻子愁的整日叹气，眼看着我一天天的消瘦下来，体重直接从150斤到不足120斤，眼看着一个活蹦乱跳的人就要这样。。。。。。我的绝望心情可想而知。 新的治疗技术，给了我活下去的希望 天不绝我，乐伐替尼和PD-1横空出世了。 说横空出世有点夸张，但是乐伐替尼在治疗肝癌方面的出色表现，给了我一线希望。当时经亲友推荐，我找到了黎功主任，他详细了解了我的病情后，安排我做了全面的检查和会诊，并确定最终的治疗方案，我的病情迎来了第一个转机。 最初的治疗方案是PD-1抑制剂联合肝癌靶向药乐伐替尼、来那度胺，这个方案的治疗力度相对较大，主要是为了快速稳定进展中的病情，我也是放手一搏了。 从治疗开始，我每周都会化验一次肝肾功能、血常规和甲胎蛋白，以了解用药后的身体和肿瘤进展情况。因为靶向药对肝脏损伤比较大，而且刚开始治疗，打了的肿瘤细胞被杀死，也会给肝脏造成一定负担。 事实证明，这种担心并不无道理。 科普时间 晚期肝癌的主要治疗是药物治疗，药物治疗根据作用机理不同分为：化疗，靶向药治疗，免疫治疗。 化疗对肝癌的效果不好，副作用比较大，所以临床实际工作中很少用；靶向药物虽然有效率比化疗高一些，但是持续有效的时间不长，很快会耐药；免疫药物以PD-1抗体，PD-L1抗体为代表迎来了肝癌治疗的新局面，是有可能达到治愈的药物，但是单独使用免疫药，往往有效率比较低，如果免疫药和靶向药物联合使用，有效率会大幅度提高，起到1+1>2的作用。 治疗2周后，我的肝功能就出现异常，甲胎蛋白（AFP）一度飙升到12400，谷丙转氨酶最高达到2200左右，谷草转氨酶则将近5000。身体的反应也很明显，我的双脚浮肿的厉害，用手轻轻按下去，就是一个坑，很久都不能恢复，而且腹水也开始增加，肚子每天涨的鼓鼓囊囊的。那段时间刚好在年关，别人都在欢欢喜喜的准备过年，全国都在一派祥和快乐中，而我却苦苦在死亡线上挣扎，与肿瘤抗争。 事实上，身体的这些痛苦，我都可以咬牙忍受坚持住，但是不可预知的治疗希望带来的精神折磨，才是残忍又痛苦的无边煎熬。 考虑到我的身体情况，黎主任迅速调整了治疗方案，先暂停了相关治疗，并开始保肝治疗，当时他告诉我（回忆内容，原话可能有出入）： 【原先已经患肝癌脆弱的肝脏，因为药物损伤，难以承受药物作用，用药同时必须对肝脏进行保护治疗，所以先暂停PD-1注射，可以口服靶向药物，待肝功能有所恢复后，再继续注射PD-1抑制剂治疗肿瘤】 科普时间 是药三分毒，靶向药+免疫药联用简称靶免组合，在提高有效率的同时，当然副作用的发生率也会增加；另外肿瘤在死亡时会释放出大量的甲胎蛋白，所以甲胎蛋白会一过性升高。转氨酶的升高意味着肝脏细胞受损，细胞破裂释放了大量的转氨酶到血液中，表明出现了免疫性的肝炎。 我认为他说的很有道理，听从他的建议，到北京佑安医院重症科病房接受保肝治疗（这里也非常感谢黎主任的帮助和协调）。 住院期间，佑安医院的医生评估我的肝脏情况，担心进一步服用抗肿瘤药物，会造成更严重的后果，让我立即停用所有抗肿瘤药物，包括正在服用的靶向药和周期使用的PD-1抑制剂，而且因为我的肿瘤太大了，担心活动会造成肿瘤破裂，肝脏大出血会无法救治。 几经磨难获得的治疗希望，经这一盆冷水，我的希望又要破灭了。我的家人和亲属十分忧虑与无助，几乎绝望了。 其实我想的比较开，和他们开玩笑说： 【我们在京四处奔波寻医救治，肿瘤都经得起考验没有破裂，到了条件这么好的医院还能破裂？肿瘤不会破裂的，我也会注意保护自己的，放心吧】 但是，我自己还是想尽快治疗好肝脏，可以继续接受治疗。因为之前黎主任的“重拳”下来，大概就用药3~4天，之前困扰我的连续数日整天打嗝，就不知不觉消失了，而且在佑安医院住院的时候，复查过腹部增强CT，和一月前的结果对比无变化。我心中暗喜，药物对我起效了，这个月肿瘤都没有继续发展，得到了控制。虽然副作用把我折腾的也够呛，但是肿瘤治疗有希望了呀！ 我一边安抚家人，一边安心听医生的做保肝治疗。 大面积皮疹爆发，要活命只能苦苦忍受 经过10多天的治疗，我的肝功能和身体状态都有了明显好转，就想继续用靶向药，但是我的主治医生非常坚决的反对，他明确告诉我： 【再继续用药，对肝脏的损伤是不可逆的，肝功能要再损伤就再也无法恢复了，而且如果继续吃，一旦造成肝功能衰竭，后果将不堪设想】 好吧，我就继续进行保肝治疗，一直到肝功能基本恢复出院后，开始继续服用靶向药。有了上次的经验，这次复用药物特别重点关注了肝功，依然是每周化验一次肝肾功能、血常规及甲胎蛋白等指标，若有异常情况，也能在医院得到最及时的治疗。考虑到医生都很忙，每次去复诊都要重新看过往的病历，我就自己整理每次的化验结果，做成图表，便于结果对比和观察治疗效果变化趋势，然后将每次化验检查结果报给黎功主任。 但是，万万没想到，这次的副作用来的更凶猛。 我全身爆发了严重的药物皮疹，简直可以说是体无完肤，我浑身上下都是红色的皮疹，奇痒无比，痒的又忍不住要抓挠，抓挠多了皮肤就破溃了，留下一道道抓痕，晚上痒的根本睡不着，但是想要活命就要坚持，没有人能够帮你只有你自己。 后来虽然皮疹得到控制，但是在很长的一段时间，我的身上遗留下深色的色素沉着，即使到现在颜色已经淡了很多，也依然能看出来当初的痕迹。 终于等到奇迹出现，一切的痛苦都值得的 等到皮疹得到控制，肝功能也比较正常，医生才决定开始继续用PD-1抑制剂注射。 科普时间 使用免疫药物后，出现副作用，往往意味免疫治疗起效，接连出现免疫性肝炎，严重的免疫性皮疹，腹股沟淋巴结肿大，都是免疫起效的表现，但是严重的免疫反应也会导致生命危险，所以当出现严重的副作用时，一定到正规的医院，找有经验的医生治疗，以免耽误有效的治疗。 大概经过两个多月的连续治疗，复查发现相关检查指标明显好转，但是我的大腿根和下巴的地方又冒出淋巴结节，摸起来不软也不硬的，最大的几乎有大拇指大小。我就有点紧张了，赶紧去找了主任，主任说这是用药后的正常反应，我就感觉心里踏实了，而且自己也确实感觉身体一天天好起来了，后面都可以正常上班了。 经过几个月的治疗和药物调整，加上化验、核磁等检查，最终医生告诉我，我体内的原发肝部巨型肿瘤已经基本消失了！神奇的治疗效果真的发生在我的身上了，我喜极而泣，热泪盈眶。 回想过去的治疗经历，惊觉惊心动魄，稍有不慎便是生死之别，我是在黎功主任的精湛医术和精心医治下，在亲人般关心、鼓励、呵护及指导下，才能获得新生的，才能获得抗癌的阶段性胜利。 后来吧，我又进行了一段时间的巩固用药治疗，直到医生会诊后认为肿瘤已经消失，而且指标也比较稳定，可以继续使用来那度胺，停用PD-1抑制剂和肝癌靶向药乐伐替尼。 听到这个消息，我激动的泪流满面，高兴的我向亲朋好友奔走相告，这是我抗癌的决定性胜利，我信心满满，相信对于癌症的不畏不惧，正确科学面对，积极治疗，一定能获得最终胜利。 又陷深渊，再度重生 距离上次治疗后，有相当长的一段时间，我一度忘记掉自己是个病人的事实，觉得就是个普通人，除了需要定期去医院复查外。 但是我可能终身要与癌症相伴和抗争了。 因为后来的某次复查，我的甲胎蛋白又开始出现异常，而且每次复查甲胎蛋白都呈现出增长的趋势。 于是我就又住院了。 这次住院有些曲折，因为一直没有找到导致甲胎蛋白异常升高的原因，做了好多检查也不能确定，不能确定具体原因，就没有办法对症治疗。直到最后做了血管造影才明确了，过程也是挺难的。因为治疗后肝脏血管萎缩了，做血管造影的时候就比较费劲，不过好歹最后还是做完了，结论是甲胎蛋白的升高还是和肝肿瘤有关。 找到原因后，我就又开始了新一轮的治疗，先是做了介入治疗，把血管给封堵上，然后就是一天一次的放疗。这期间我在医院附近租了个宾馆的小房间，也没让家人过来，就每天定期到医院治疗。治疗完没事了，自己觉得身体也不错，就到医院附近溜达溜达，毕竟也都来了北京，也不算白来了。后来医院附近的小吃店我基本都吃了个遍，状态也越来越好了。 现在还在用着药，但是我相信自己一定能战胜癌症，能过上正常的生活，能继续去爬山，去游泳。这段抗癌经历，有几个心得分享给大家： 1、千万别自己吓自己，当时我确诊的时候，有个同事也确诊了癌症，不到一周就去世了，我仔细琢磨就是自己把自己吓得。癌症这事说可怕也可怕，说不可怕也不可怕，一定要让自己尽可能平常心对待 2、找个好医生，我很庆幸找到了黎主任，如果不是他，我真的不会有这些年。他对我的病很是上心，平常工作这么忙，抽空都还主动问我最近身体情况怎么样，我真的很感恩。得癌是我的不幸，找到这样的好医生是我的幸事。 3、自己对自己的病多操心。医生很忙的，他们不可能记住每个病人的每段病情，咱自己平常可以记录好自己的情况，去复查的时候直接拿给医生看，既节省了医生的时间，也能让他对咱的病情变化一目了然，对大家都好。 下面是我出去散心的留念，希望这样的留念越来越多。我现在每天还在学习新知识，让自己每天都活的很充实。如果大家有什么想了解的，可以关注我或是给我留言，虽然因为患病可能不会回复特别及时，但是只要看到就都会尽量回复的。
黎功
主任医师
北京清华长庚医院
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黎功
主任医师
北京清华长庚医院
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黎功
主任医师
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黎功
主任医师
北京清华长庚医院
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