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文章 ［肾癌］2020版EAU肾细胞癌诊疗指南更新解读之二 ——晚期和转移性肾癌系统治疗新进展
本文为《中华泌尿外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。 【转载】2020 年欧洲泌尿外科学会(EAU )肾癌指南中对于晚期和转移性肾癌系统治疗最大的更新亮点就是不再推荐酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼等单药治疗作为转移性肾透明细胞癌的一线首选治疗方案，而免疫检查点抑制剂联合治疗成为这类患者一线治疗的首选，如帕博利珠单抗联合阿昔替尼和纳武单抗联合伊匹单抗，分子靶向药物仅作为无法接受或者不能耐受免疫治疗患者的一线治疗方案。而对于免疫检查点抑制剂联合治疗失败的患者，可选用靶向药物作为二线治疗方案。本文就 2020 年 EAU 肾癌指南中晚期和转移性肾癌系统治疗更新部分进行介绍并解读。 2020 年欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU )肾癌指南更新过程中搜索超过 3 300 篇最新文献，最终使用 40 篇左右，只有少数随机对照研究入选，其中晚期和转移肾癌系统治疗的新进展主要集中在免疫治疗和靶向治疗方面。 一、肾癌的免疫治疗 免疫治疗的进展日新月异。Keynote-426 研究最新更新的数据显示帕博利珠单抗(pembrolizumab )联合阿昔替尼(axitinib )治疗晚期肾细胞癌取得了很好的效果。经过中位随访 12.8 个月，对于未经治疗的晚期肾透明细胞癌，帕博利珠单抗联合阿昔替尼组中位无进展生存期为 15.1 个月，而对照组单用舒尼替尼(sunitinib )的中位无进展生存期为 11.1 个月。帕博利珠单抗联合阿昔替尼组 1 年生存率为 89.9%，舒尼替尼组为 78.3%。帕博利珠单抗联合阿昔替尼组死亡风险相比单用舒尼替尼降低 47%。客观反应率方面，帕博利珠单抗联合阿昔替尼组为 59.3%，舒尼替尼组为 35.7%。疗效与国际转移性肾细胞癌联合数据库(International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium，IMDC )分组和 PD-L1 状态无关[1]。接受帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗的患者治疗相关不良事件(adverse events，AEs )发生率(≥3 级)为 63%，而接受舒尼替尼治疗的患者为 58%。在两组中，与治疗相关的死亡约占 1%。基于以上数据，2020 年指南中对于未经治疗的转移性肾透明细胞癌患者，无论 IMDC 预后等级如何，均推荐帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗。而在出现免疫治疗相关 AEs 后，可以继续阿昔替尼单药治疗(推荐等级：强)。 CheckMate 214 研究更新结果显示，对于 IMDC 中高危患者，纳武单抗(nivolumab )联合伊匹单抗(ipilimumab )效果要优于单用舒尼替尼。经过延长随访中位 32.4 个月，前者总生存率未达到，而后者为 26.6 个月。研究者评估的免疫联合治疗完全反应率为 11%，IMDC 中高危组的风险比(hazard ratio，HR )为 0.66。纳武单抗联合伊匹单抗客观反应率达 42%，舒尼替尼客观反应率为 29%[2]。纳武单抗联合伊匹单抗与治疗相关 AEs(3～5 级)的发生率为 15%，包括 1.5%的治疗相关死亡率。因此，建议应在具有免疫联合治疗经验的中心，在多学科团队的支持下开展治疗。2020 年指南中对于未经治疗的 IMDC 中高危转移性肾透明细胞癌患者，推荐使用纳武单抗联合伊匹单抗治疗(推荐等级：强)。 2020 年指南中还特别提到另外一项 JAVELIN 研究，对比阿维鲁单抗(avelumab )联合阿昔替尼和单用舒尼替尼[3]。该研究同样入组了未经治疗的晚期肾透明细胞癌患者，结果显示在总人群中，阿维鲁单抗联合阿昔替尼的中位无进展生存期为 13.8 个月，舒尼替尼为 8.4 个月。在 PD-L1 阳性患者中，阿维鲁单抗联合阿昔替尼的中位无进展生存期为 13.8 个月，舒尼替尼为 7.2 个月。接受阿维鲁单抗联合阿昔替尼的患者与治疗相关 AEs(≥3 级)的发生率为 71.2%，而接受舒尼替尼治疗的患者为 71.5%。但遗憾的是对于总生存这一关键指标，两组间(11.6 个月与 10.7 个月)并没有显著性差异。可能这是 2020 年指南并没有推荐阿维鲁单抗联合阿昔替尼作为一线治疗的原因。 新版指南中强烈推荐对于不能使用或者不耐受免疫治疗的未经治疗的转移性肾透明细胞癌患者，无论 IMDC 评分如何，均可使用舒尼替尼或帕唑帕尼(pazopanib )治疗。对于 IMDC 中高危患者，也可使用卡博替尼(cabozantinib )治疗。 2020 年指南不建议用 PD-L1 状态来选择免疫治疗患者。 由于毒性作用而中断治疗需要进行多学科会诊，进行仔细评估后，方可在多学科支持下继续免疫检查点抑制剂联合治疗。 二、肾癌的靶向治疗 靶向治疗药物血管表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，VEGFR-TKI )长期以来作为转移性肾癌的首选治疗，但是随着免疫治疗的出现，晚期转移性肾癌的治疗策略发生了巨大变化。回顾 2019 年指南我们可以发现，推荐舒尼替尼或帕唑帕尼治疗低危未经治疗的转移性肾透明细胞癌，推荐卡博替尼治疗中高危未经治疗的转移性肾透明细胞癌。而在 2020 年指南更新中这些靶向药物单药治疗不再被推荐作为一线治疗的首选，免疫联合治疗成为一线首选治疗，如帕博利珠单抗联合阿昔替尼、纳武单抗联合伊匹单抗。舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼仍可以作为无法接受或不能耐受免疫治疗患者的一线治疗选择。但是目前对于一线免疫联合治疗失败的患者，并没有相关随机研究的数据，部分研究数据有限[4]。而回顾性研究的数据存在明显缺陷。所以 2020 年指南中谨慎推荐靶向药物作为帕博利珠单抗联合阿昔替尼，或纳武单抗联合伊匹单抗治疗失败患者的二线治疗方案。 对于靶向治疗耐药的患者，卡博替尼是唯一在随机对照研究中显示出生存优势的药物。阿昔替尼可提高患者无进展生存率，而索拉非尼(sorafenib )和依维莫司(everolimus )相比其他药物并无优势。在 2020 年指南中推荐对于 VEGF 靶向治疗失败的患者可选用卡博替尼继续治疗(推荐等级：强)。 因为在转移性肾癌中，其他 VEGF 靶向治疗优于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR )抑制剂，2020 年指南不赞成使用 mTOR 抑制剂，除非 VEGF 靶向治疗是禁忌证。 在临床中转移性非透明细胞肾癌并不少见，然而到目前为止并没有相关的Ⅲ期临床研究报道。ESPN 研究对比了依维莫司和舒尼替尼治疗转移性非透明细胞肾癌，由于无进展生存和总生存效果较差，研究终止[5]。一项荟萃分析纳入多项研究，结果显示舒尼替尼在无进展生存和总生存方面可能会有优势[6]。2019 年指南中曾谨慎推荐舒尼替尼治疗转移性非透明细胞肾癌。但是在 2020 年指南中并没有相关推荐。2020 年 EAU 肾癌指南委员会进行的亚群分析结果显示，PD-L1 抑制剂联合 CTLA4 或 VEGF 靶向治疗具有肉瘤样特征的肾肿瘤，与舒尼替尼相比，这些选择都取得了总生存优势。贝伐单抗(bevacizumab )联合阿特珠单抗、伊匹单抗联合纳武单抗、帕博丽珠单抗联合阿昔替尼和阿维鲁单抗联合阿昔替尼都被推荐可以代替 VEGF 靶向治疗。或许未来免疫联合治疗是这部分患者的希望。 参考文献（略） 专家点评 肿瘤免疫治疗时代的来临给晚期肾细胞癌治疗带来新的突破。除了临床疗效优异，前期担心的并发症也随着临床应用和经验积累而逐渐为医生们熟悉并更好应对。值得指出的是在 2020 ASCO 会议上揭示的 Keynote-426Ⅲ期研究结果显示，最少随访 23 个月，帕博利珠单抗联合阿昔替尼较对照组单用舒尼替尼在总生存(HR=0.68 )、无进展生存(HR=0.71 )和客观反应率(60%与 40%)方面都有显著优势。与前期研究有所区别的是，这些优势在 IMDC 低危患者中的优势不如中高危患者那样明显。CheckMate 214 研究延长随访到最少 42 个月的结果显示，纳武单抗联合伊匹单抗总生存率未达到，而舒尼替尼为 38.4 个月。纳武单抗联合伊匹单抗客观反应率达 39%，舒尼替尼客观反应率为 33%。一些研究也在寻找提示免疫治疗疗效的生物标志物，如 CD8+T 细胞浸润、PBRM1 突变等。在真实世界的临床实践中，目前对于晚期转移性肾癌仍然以靶向治疗为主，CFDA 尚未批准免疫治疗的肾癌适应证。期待 CFDA 批准帕博利珠单抗、纳武单抗等免疫检查点抑制剂在肾细胞癌中的应用，也期待有更多基于中国人群晚期肾癌免疫治疗的研究数据来支持我们的临床应用。
戴文斌
副主任医师
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文章 ［前列腺癌］一文读懂 | 前列腺癌内分泌治疗
【转载】前列腺癌是男性常见恶性肿瘤之一，2019 年美国新发病例占当年新发癌症男性患者的 20%。我国前列腺癌发病率低于西方国家，但近 10 余年也呈显著上升趋势。我们来总结一下转移性前列腺癌的内分泌治疗。 去势敏感性前列腺癌 去势敏感性前列腺癌（HSPC）指雄激素剥夺治疗（ADT）有效的前列腺癌。去势水平需达到睾酮<20 ng/dl（0.7 nmol/L）。去势方法包括手术去势和单纯药物去势，以及去势治疗联合化疗等。 手术去势 手术去势可在 12 h 内迅速使血清睾酮水平下降并维持于低水平状态，费用低，和药物去势相比，骨折、外周动脉疾病和心血管相关不良事件等并发症发生率较低。但效果不可逆，且对患者会造成一定的心理影响。 单纯药物去势 药物去势的 OS 和 PFS 等和手术去势相比没有显著差异，但是可以予以间歇治疗，逆转低睾酮血症引起的症状，并避免手术去势引起的心理不适。 GnRH 激动剂，主要包括亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，通过释放黄体生成素和卵泡刺激素，下调脑垂体 GnRH 受体，进而抑制促性腺激素释放，从而减少睾酮的产生。 使用 GnRH 激动剂早期具有「反跳现象」，所以对于转移性尤其是脊椎转移患者，在 GnRH 激动剂注射前（通常 1 周）需要预先给予比卡鲁胺等抗雄激素药物，以预防「反跳现象」引起的骨痛加重、脊髓压迫、急性尿路梗阻及因高凝状态导致的心血管死亡事件等。 GnRH 拮抗剂如地佳瑞克 (degarelix ) 可与 GnRH 受体可逆结合，从而直接减少促性腺激素的释放继而抑制睾酮的释放，不会引起肿瘤反跳，无需预先服用抗雄药物。 间歇性内分泌治疗可通过恢复睾酮生成来缓解低睾酮血症不良反应，但并不延长总体生存，可作为局部晚期辅助治疗的选择。 去势治疗联合多西他赛化疗（75 mg/m2 静脉注射，3 周为 1 个周期，共 6 个周期）已成为 mHSPC 患者的一线治疗选择推荐，高肿瘤负荷人群可显著获益。 去势治疗联合阿比特龙（1000 mg，每天 1 次）及泼尼松（5 mg，每天 1 次或 2 次）于 2018 年 2 月被美国 FDA 批准用于治疗 mHSPC。高危患者（至少符合以下 2 点 ： GS 8～10、≥ 3 处骨转移和有内脏转移）接受此联合治疗较单纯去势治疗有生存获益。 去势抵抗性前列腺癌 去势抵抗性前列腺癌（CRPC）指经过初次持续 ADT 后疾病依然进展的前列腺癌。接受去势治疗的肿瘤微环境存在自分泌和/或旁分泌雄激素合成的增强，大部分患者最终会进展到去势抵抗阶段。根据有无常规影像学可检测的远处转移，CRPC 可分为非转移性 CRPC（nmCRPC）和转移性 CRPC（mCRPC）。 nmCRPC（也可称为 M0CRPC） 指去势治疗后已导致去势抵抗同时没有常规影像学检查可探及的远处转移灶的疾病。 目前没有针对这组患者的标准治疗，阻止转移发生是延缓疾病进展、降低并发症发生率以及延长生存的关键，尤其是那些 PSA 倍增时间 <10 个月的患者（即高危 nmCRPC）。 目前这一阶段患者经常继续或交替使用之前的药物直至可检测到转移灶，然后按照 mCRPC 的指南进行进一步治疗。 2018 年 2 种新型雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺和阿帕他胺（apalutamide）被批准用于高危 nmCRPC。今年 7 月，darolutamide 也被美国 FDA 批准用于这类患者。此外，口服第一代抗雄药物如比卡鲁胺或氟他胺，也可作为 CRPC 的初始用药。 mCRPC mCRPC 阶段的患者病死率较高，也是治疗的难点。与 nmCRPC 一样，去势治疗仍需要继续，作为基础治疗以维持去势状态（血清睾酮 <50 ng/dL）。 传统二线内分泌治疗方式包括第一代抗雄药物（比卡鲁胺和氟他胺）、抗雄药物撤退、酮康唑（肾上腺酶抑制剂）、氢化可的松、皮质类固醇激素（如地塞米松和泼尼松）、乙烯雌酚和其他雌激素（如炔雌醇等）能够在一定时间内产生和维持 PSA 反应，但是均未在随机临床试验中得到证实可延长生存。 阿比特龙+泼尼松可使化疗失败的 mCRPC 患者中位生存延长 4.6 个月（15.8 个月 vs 11.2 个月），于 2011 年 4 月获批用于此类患者。COU-AA-302 试验证实，阿比特龙+泼尼松可使未经化疗的患者中位生存延长 4.4 个月（34.7 个月 vs 30.3 个月），2012 年 12 月，FDA 再次批准该药用于未经化疗的患者。 恩杂鲁胺于 2012 年获批可用于此前化疗失败的 mCRPC。与阿比特龙不同，服用恩杂鲁胺时并不要求必须同时服用泼尼松，且没有进食限制。 多西他赛化疗是可以有效治疗 mCRPC 的药物。卡巴他赛于 2010 年被 FDA 批准用于多西他赛治疗过的 mCRPC 患者。 2010 年 4 月，Sipuleucel-T 成为首个获批用于 mCRPC 的免疫治疗药物，这是一种肿瘤疫苗，由自体树突状细胞与融合蛋白 PA2024 在体外共孵化获得，其中 PA2024 是一种由前列腺酸性磷酸酶（PAP）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）构建的融合蛋白（PAP-GM-CSF）。3 期临床试验 D9902B 显示，和安慰剂相比，Sipuleucel-T 使症状较轻或无症状 mCRPC 患者的生存延长 4.1 个月（25.8 个月 vs 21.7 个月）。 此前治疗失败的伴有微卫星高不稳定性或错配修复缺陷的晚期前列腺癌患者可以使用免疫检查点抑制剂治疗。 有研究表明具有 DNA 修复基因突变患者使用 PARP 抑制剂具有临床获益，PFS 得到延长，但是尚没有被正式批准用于前列腺癌的 PARP 抑制剂。 其他治疗选择还包括镭 223（223Ra）和铂类化疗。镭 223 主要释放具有高能量、高线状能量传递和低组织穿透性α粒子。ALSYMPCA 试验证实其可有效治疗症状性 mCRPC 骨转移，缓解骨痛，并延长生存。国内还未上市。
戴文斌
副主任医师
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文章 ［前列腺癌］FPSA/PSA低意味着什么
【转载】应用fPSA/tPSA（前列腺特异抗原）比值来辅助鉴别前列腺癌和良性增生获得广泛使用。参考值为0.16，即其比值<0.16则患前腺癌的可能性高。fPSA的百分比低，提示患前列腺癌的可能性较高。 研究表明，fPSA水平在血清中不稳定，fPSA/tPSA比值分布较离散，两者相关性不显著,难以根据fPSA/tPSA比值来筛查和诊断前列腺癌。而结合PSA（cPSA）和tPSA相关性好。 前列腺操作对cPSA的影响弱于对tPSA的影响。前列腺体积对cPSA的影响也弱于对tPSA的影响。故cPSA是诊断前列腺癌的较理想指标。在tPSA<10ng/ml，cPSA/tPSA≥0.78为前列腺癌敏感性97.8%，特异性95.8%。 扩展资料： PSA密度指血清PSA的浓度与前列腺体积的比值，前列腺的体积可用B超法测定。若发现一个前列腺体积不大而血清PSA水平却是中等程度的病人，往往有前列癌的可能。 而同样数值的PSA对于一个前列腺体积较大的病人，这可能仅仅是良性前列腺增生。PSA密度小于或等于0.15时一般不会有恶性病变存在，但大于0.15时，患前列腺癌的危险性增高。
戴文斌
副主任医师
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文章 ［肾癌］2020版EAU肾细胞癌诊疗指南更新解读之一 ——肾脏肿瘤外科治疗新进展
本文为《中华泌尿外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。 【转载】基于近年来最新发表的临床研究结果，欧洲泌尿外科学会(EAU)对其发布的2019版肾细胞癌指南进行了更新，主要涉及肾脏肿瘤的外科治疗、晚期肾细胞癌的免疫治疗及分子靶向治疗等，在肾癌外科治疗方面的更新主要包括：肾血管平滑肌脂肪瘤的手术指征、肾髓质癌的手术指征以及早期肾细胞癌的主动监测与非手术治疗选择等方面。本文将对以上2020版EAU指南中涉及肾脏肿瘤外科治疗的更新内容及其临床意义进行介绍与解读。 今年，欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU)如期更新了2020版肾细胞癌诊疗指南。本次指南更新在2019版指南的基础上，结合2019年新发表的研究结果，对肾脏肿瘤的外科治疗进行了部分更新。尽管更新的内容没有药物治疗丰富，但仍然有一些亮点值得分享，主要包括肾血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma，AML)的外科治疗、肾髓质癌的外科治疗以及早期局限性肾癌的主动监测与非手术治疗选择等方面。 一、肾AML的外科治疗 AML是肾脏最常见的良性肿瘤，分为散发性和结节性硬化(tuberous sclerosis complex，TSC)相关的AML。作为血管周上皮样细胞肿瘤(perivascular epithelioid cell tumor，PEComa)家族的一员，其生物学行为偏良性，一般生长缓慢，病死率低，较少出现恶性临床表现甚至远处转移。对于肾AML的治疗选择，近50%的患者可采取主动监测的方式，早期文献认为直径≥4 cm的肾AML更容易引起自发性破裂出血[1]，因此推荐4 cm作为选择主动监测或积极干预的分界标准，这也是目前大部分指南推荐及临床实践所采用的标准。2019年发表在《European Urology》上的一篇回顾性研究分析了主动监测、手术、肾动脉栓塞及射频消融对肾AML患者的疗效，在纳入的43项研究中，仅有21%使用4 cm作为主动监测与积极干预的分界线，其结论是虽然AML的大小与出血风险有一定关系，但以现有资料无法确定肿瘤大小与主动监测之间的关系[2]。基于上述研究结果，2020版指南中删除了以肿瘤大小是否超过4 cm作为积极干预的标准，强调主动监测仍是大部分肾AML患者的首选治疗。同时推荐对以下情况的患者可以选择更加积极的治疗方案(包括选择性动脉栓塞、肾肿瘤切除、射频消融等)，包括：①巨大肿瘤(无推荐大小标准)；②育龄期女性；③于急诊科就诊或随访的患者；④持续疼痛或反复出血。这里需要对前两点进行详细的解读，尽管没有具体给予肿瘤大小的标准，但可参考的因素还应该包括肿瘤的生长速度、部位、成分(脂肪成分为主还是乏脂肪成分为主)以及瘤体内是否存在直径超过5 mm的微动脉瘤等，生长速度较快、外生性肿瘤、乏脂肪AML及内部存在直径超过5 mm微动脉瘤的患者更应该尽早积极干预，其中乏脂肪AML更容易出现恶性的临床表现，既往文献报道了存在直径超过5 mm微动脉瘤的AML更容易破裂出血[3]。之所以把育龄期妇女纳入其中，主要是出于对孕期AML快速进展的顾虑，文献报道了AML与雌激素的表达具有相关性[4]，临床实践中也观察到少部分女性患者在孕期出现AML爆发性生长的情况。而对于非急性破裂出血及排除恶性病变的TSC相关肾AML患者，以依维莫司为代表的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂已成为首选的一线治疗方案[5]。在今后的肾AML治疗决策制订中，肿瘤的大小已经不是决定性因素，需要根据疾病的分类、肿瘤生长状态以及预后情况进行更加细致全面的评估和干预措施选择。 二、肾髓质癌的外科治疗 肾髓质癌是一种恶性程度较高的肾癌亚型，其形态学特征与集合管癌相似，预后差。在2019版指南中对于肾髓质癌的治疗意见推荐对局限性肾髓质癌患者行根治性肾切除术，在本次指南更新中强调了手术适应证，推荐对系统治疗反应较好的局限性肾髓质癌患者行根治性肾切除术。这一更新主要是基于这类患者预后较差，文献报道其中位OS＜14个月，目前只有化疗似乎对晚期肾髓质癌有一定效果，但只有不到20%的患者存活期可以超过24个月[6]。最新的研究结果建议对直径≤4 cm的局限性肾髓质癌患者行根治性肾切除术，对直径＞4 cm或伴有区域淋巴结转移的局限性肾髓质癌患者，建议对系统治疗反应良好的患者行减瘤性肾切除术[7]。因此，在本次指南更新中对于肾髓质癌的手术适应证进行了补充，推荐对系统治疗反应较好的局限性肾髓质癌患者行根治性肾切除术，这主要针对的就是直径＞4 cm或伴有区域淋巴结转移的局限性肾髓质癌患者，推荐等级弱。肾髓质癌临床少见，临床医生对其不良预后认识不足，从本次EAU指南的更新可以看出，学者更倾向于将其视作晚期肾癌来制订治疗策略。相信随着对该类型肾癌的认识不断深入与临床治疗经验的积累，会出现更多更有效的治疗方案。 三、早期局限性肾细胞癌的主动监测与非手术治疗 手术切除一直以来都是早期局限性肾细胞癌的首选治疗方案，其中对于T1期肾癌患者尽量选择保留肾单位的手术方式；而对于T2期以及不适宜做肿瘤切除的患者，建议选择腹腔镜根治性肾切除术；对于无法接受手术治疗的患者，可选择血管栓塞、射频消融、冷冻消融或主动监测方案。2019版指南中建议对于年龄较大或有基础疾病的小肾癌患者，可向其提供主动监测、冷冻消融及射频消融的治疗方案。近年来多项研究对比了早期干预与主动监测、手术切除与消融治疗以及消融治疗与主动监测的预后，其结果提示相对于手术切除，非手术治疗方案可能会出现更高的肿瘤局部复发及转移风险[8]。基于此，在2020版指南中强调了对于选择主动监测和非手术治疗的患者，需向其强调该方案可能导致更高的肿瘤局部复发及转移风险。近年来，国内越来越多的中心对早期肾癌开展射频消融及冷冻消融等非手术治疗的探索，在初期取得良好临床效果的同时，我们需要注意到肾细胞癌一般进展缓慢，所以更应该关注这些患者的远期随访结果。主动监测在国内开展较少，更多的是一些暂时无法接受手术治疗患者的被动选择，目前国外关于主动监测的诊疗流程主要是基于CT及MRI的影像学评估，以及针对可疑病例的穿刺活检技术[9]。主动监测和以射频消融为代表的非手术治疗措施，是对早期肾脏肿瘤治疗方式的有益补充，对患者进行优化选择以及科学合理的诊疗流程将更好地促进其在临床的推广与应用。 参考文献（略） 专家点评 临床医生在肾癌外科治疗方面更多地关注手术技术的改进，从腹腔镜到机器人，从肾部分切除到高难度的腔静脉癌栓取出术，新技术、新设备的使用促进了肾脏肿瘤治疗水平的不断提高。在追求高难度手术的同时，临床医生更应该关注治疗决策的选择和患者的肿瘤学预后。本次指南更新外科治疗部分主要关注的就是肾AML、肾髓质癌以及早期肾细胞癌治疗策略的选择。尽管基于现有的研究结果，肾AML和肾髓质癌的治疗选择仍需要进一步明确，但通过本次更新，我们仍然可以看到这类患者的手术适应证越来越精准，给我们既往的临床认知带来了新的挑战。近年来，以射频消融为代表的非手术治疗在早期肾癌治疗领域应用越来越广泛，但通过长期随访发现，其相对较高的肿瘤进展风险仍需要警惕。早期肾癌的主动监测在欧美国家已得到广泛认可，但在国内开展仍受到诸多限制，制订更加精细化的适于临床应用的主动监测诊疗流程，将使主动监测被越来越多的患者及临床医生接受。 预约就诊办法 上海华东医院总部门诊（延安西路221号） 周一上午8:00-11:00 泌尿外科 戴文斌 副主任医师 参与完成百余例复杂的肾肿瘤手术，包括内生型肾癌、巨大肾癌、肾门处肾癌等，具有丰富的手术经验；针对复杂性肾部分切除术，总结出独特的经验，尤其擅长微创机器人辅助腹腔镜肾肿瘤切除术。
戴文斌
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文章 ［前列腺癌］前列腺癌多是拖出来的，如果你的小便有三种表现，务必去检查一下
【转载】随着年龄的增长，男性要警惕肺癌，胃癌，大肠癌，肝癌等恶性肿瘤，但还有一种恶性肿瘤，一定不能忽视，那就是前列腺癌，2015 年我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率为 9.92/10 万，列男性恶性肿瘤发病率的第 6 位。发病年龄在 55 岁前处于较低水平，55 岁后逐渐升高。 遗憾的是，虽然前列腺癌是男性特有的一种恶性肿瘤，但它受到的重视却远远不够，作为医生，要提醒男同胞的是，45 岁开始，一定要注意前列腺的健康，如果你的小便有三种表现，请务必去检查一下，千万不要一拖再拖。 第一，进行性排尿困难，尿频、尿急、夜尿增多，千万不要简单认为这是前列腺增生，前列腺癌也可能导致，前列腺癌会导致前列腺腺体逐渐增大，也会压迫尿道，引起一系列排尿异常，前列腺增生和前列腺癌仅凭症状难以鉴别，这个时候，应该及时求助医生。 第二，血尿，前列腺癌和前列腺增生最大的区别在于，前列腺癌会转移，前列腺癌很容易侵犯膀胱，血管神经束，接下来就会出现肉眼血尿。 第三，急性尿潴留，尿失禁，前列腺癌的患者，常常有两个极端，要不就是出现急性尿潴留，膀胱鼓鼓的，但就是排不出尿来，特别痛苦，要不就是尿失禁，经常身上能闻到一股特殊的尿臭味。 碰到小便异常的男性患者，即便前列腺彩超考虑前列腺增生，也不能忽视，这个时候，还需要进行前列腺 PSA 的检查，这是一种与前列腺癌有关的敏感性指标，如果前列腺 PSA 明显升高，接下来医生会建议你进行前列腺穿刺活检检查，以最终明确有无前列腺癌。
戴文斌
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文章 ［前列腺癌］机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术：寡转移前列腺癌患者的福音
【转载】寡转移性前列腺癌是介于局限性前列腺癌和转移性前列腺癌之间的一种过渡中间状态。目前，临床上对于其标准治疗方法仍存在很多争议。近年来随着外科技术及手术平台的发展，越来越多的研究证实，根治性前列腺切除术是治疗寡转移性前列腺癌安全、有效的方法。鉴于随机对照临床试验研究的实施难度较大，通过倾向性评分的方法，我们分析了机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术对临床局限性前列腺癌及寡转移前列腺癌患者的围术期效果及预后疗效的差异。 发表于《中华医学杂志英文版》2020年第2期的这项原创性研究对机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术对寡转移前列腺癌患者安全性、有效性进行了验证。证实机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术对寡转移前列腺癌患者安全、有效。与对照组患者相比，实验组短期无生化复发生存期及总体生存期无显著变化。该结果为进一步实施随机对照试验奠定了基础。 预约就诊办法 上海华东医院总部门诊（延安西路221号） 周一上午8:00-11:00 泌尿外科 戴文斌 副主任医师
戴文斌
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文章 ［膀胱炎］腺性膀胱炎临床诊断和治疗中国专家共识
本文为《中华泌尿外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。 正常膀胱黏膜被覆尿路上皮。腺性膀胱炎(cystitis glandularis，CG)属于膀胱黏膜化生性病变，自1899年由Stoerk首次报道[1]，至今已有120多年的历史。长期以来，由于对CG的分型、流行病学状态及其与膀胱腺癌关系的认识不全面，导致有学者将所有类型的CG均视为癌前病变，因而在临床治疗上，目前仍有很多医生对所有病理报告为CG的患者无差别地进行电切、电灼及化疗药灌注等类似于膀胱肿瘤的外科治疗。然而，较多研究结果表明，虽然CG的发生率很高，但转化成膀胱腺癌的发生率极低，说明大部分CG是不会恶变为腺癌的。因此，将所有CG均视为癌前病变进行外科干预必然存在过度治疗之嫌，不仅消耗大量医疗资源，也会给患者带来不必要的身体创伤和精神压力。 为规范CG的诊治方法，中华医学会泌尿外科学分会组织专家对CG进行了深入的探讨，编写此专家共识。 一、流行病学 1968年Bell和Wendel[2]综合既往的CG研究，评估CG的发病率为0.1%～1.9%。近年来，临床上缺乏对CG流行病学资料的科学统计，从零散的文献报道来看，CG的实际发病率可能被严重低估。1979年Wiener等[3]报道了100例外观正常的膀胱尸检情况，结果与CG相关的Brunn’s巢检出率达89%。Chen等[4]于2003年发现在150例因排尿困难或血尿的患者膀胱镜检中，直接检出CG 34例，此类患者CG直接检出率达22.7%。过去对CG发病率的低估可能与膀胱镜检率和活检率过低有关。女性CG患者多于男性[5]。总体上，CG具体的发病率仍不清楚，有待进行流行病学调查确定。 二、发病机制 1.膀胱黏膜腺上皮的来源：正常膀胱黏膜被覆尿路上皮，不存在腺上皮细胞，关于膀胱中腺上皮的来源，有以下3种学说[6]。 (1)胚胎起源说：脐尿管关闭异常导致脐尿管囊或巢，或为泄殖腔分化时的肠上皮残留[5]。 (2)Pund退化说：上皮失去其正常功能时，可能退化至其正常分化过程中的上一阶段[7]。 (3)上皮化生说：在慢性刺激因素作用下，尿路上皮化生为腺上皮，分泌黏液而达到自身保护目的。常见的慢性刺激因素包括感染、梗阻、物理刺激(结石、异物)和化学致癌物等。有人推测可能还存在维生素缺乏、变态反应、有毒代谢产物、激素失衡和特殊致癌物等因素[8]。 2.病理生理过程：除肠上皮残留和尿路上皮退化的可能，上皮化生学说被广泛接受。膀胱黏膜尿路上皮在慢性刺激作用下形成结节性增厚或上皮芽，伴有上皮芽的尿路上皮细胞向下增殖，被挤压于黏膜固有层而形成尿路上皮巢，即所谓Von Brunns’s巢。巢中心的细胞发生退化及坏死留下腔隙，此阶段为囊性膀胱炎(cystitis cystica，CC)。当囊腔部分表层的尿路上皮细胞化生为腺上皮并具分泌功能时，称为CG[9-11]。因此，CG是一个病理学概念。 3.CG与膀胱肿瘤的关系：临床上，CG曾被片面地视为癌前病变[12]，导致许多医生对CG患者按照肿瘤原则进行处理。但随着后来研究的深入，发现CG普遍存在于尿路上皮的变异现象中[3]，故有学者认为这种变异无特殊性，无需针对性处理。 膀胱肿瘤主要为尿路上皮癌(urothelial carcinoma，UC)，其次为鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)。有学者报道CG患者可伴发UC或SCC[13]，但目前无任何证据表明CG与UC或SCC有直接的转化关系。文献上有CG转化为膀胱腺癌(bladder adenocarcinoma，BA)[14-15]的直接证据，提示CG有可能是BA的癌前早期改变，但这并不意味着所有CG都是BA的癌前病变。临床上CG很常见，而BA仅占膀胱肿瘤的0.5%～2.0%，BA多为转移或肠道肿瘤浸润所致，原发性BA比例更低，说明相当大比例的CG并不会转化为BA。按照CG的发展过程，化生型BA的发生机制应为：①Brunns’s巢的中心部位细胞退化形成CC；②CC的腔面细胞获得分泌功能成为腺上皮细胞形成CG；③化生的腺上皮细胞恶变为腺癌细胞。显然，这种致病机制不同于胚胎发育过程中异位残留的肠上皮细胞的恶变过程，后者往往形成脐尿管型BA。 三、临床表现 CG无特异性症状，其临床表现常与伴发疾病相关，表现为一类症候群，包括尿频、尿急、尿痛、血尿、排尿困难等，部分患者会有耻骨上区或会阴区疼痛，甚至性交痛，症状可反复发作。严重者可出现并发症，如急性尿潴留、膀胱挛缩或双侧上尿路积水[16]。 除常见的泌尿系统疾病外，盆腔脂肪增多症患者常合并CG[17]，究其原因可能为该病往往导致膀胱颈抬高、输尿管移位，从而引起泌尿系梗阻及感染，CG是其继发病变。 四、分型 目前国际上CG的分型多基于病理改变且标准不一[5]，对临床治疗指导意义不大。我国学者曾于2005年根据CG的膀胱镜下表现进行了临床分型，研究了该分型的合理性及对CG治疗的指导意义[18]。 鉴于目前尚无更高级别的循证医学资料以区分CG的不同恶变潜能，本共识推荐以CG膀胱镜下黏膜的形态进行临床分型，即低危型和高危型(表1)。低危型CG膀胱黏膜改变轻微，有的表现为慢性炎症，抑或呈滤泡样。高危型CG膀胱黏膜更偏向肿瘤性改变，如膀胱乳头状瘤样。 Young和Bostwick[19]于1996年报道肠腺瘤样CG，肿物外观红润，也称红润型CG。部分患者膀胱黏膜呈结肠黏膜状，即广泛肠上皮化生样改变。这几种黏膜改变虽然病理报告仍为CG，但文献报道其生物学表现与BA有更高的相关性，应予以密切关注。低危型CG临床上很常见，基本不会恶变。高危型比较少见，文献报道持续观察多年后发生恶变，可将其视为癌前病变[14-15，19]。 在基因水平上，有学者发现端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)、增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)和P53在高危型CG中表达显著增高[20]。另有学者发现参与肠上皮细胞分化和表型维持的转录因子Cdx2(Caudal-type homeobox transcription factor-2)在肠化生型CG中表达增加，提示其可能在高危型CG肠上皮化生过程中起重要作用[21]。 五、诊断及鉴别诊断 CG的确诊依然依靠经尿道膀胱镜检查和组织活检，应多点取材。 病理诊断CG有时对病理医生而言，仍然是一个挑战，尤其在高危型CG与BA的鉴别上。 临床表现上，CG易与非细菌性膀胱炎相混淆，应予以鉴别。 六、治疗 本共识推荐CG的治疗应积极寻找病因，以处理原发疾病为主。对不同类型CG的处理应该有所区别，不能笼统地进行保守治疗或外科干预。 1.高危型CG：治疗方式可等同膀胱乳头状瘤，建议给予经尿道膀胱病损电切术，同时力求解除慢性刺激因素，术后不推荐化疗药物灌注[22]。可对患者进行不定期随访，一旦发生癌变即应按BA的治疗原则进行处理。 2.低危型CG：治疗重点在于积极寻找和消除病因，不推荐盲目进行电灼术，因为有可能加重症状[23]。如存在膀胱憩室、膀胱颈肥厚、膀胱结石、尿路狭窄、前列腺增生、膀胱尿道功能障碍、盆腔脂肪增多症等可能引起下尿路梗阻和感染的因素，可给予相应的手术以解除致病因素，合并感染者适量使用敏感抗生素、中成(草)药及对症治疗。 七、随访 患者科普教育至关重要，低危型CG若能明确病因，在解除慢性刺激因素等病因治疗和对症治疗后，若症状消失，则视为临床治愈，可不进行随访。高危型CG手术治疗后可不定期随访，首选无创检查(尿脱落细胞学)，必要时行膀胱镜检。 预约就诊办法 上海华东医院总部门诊（延安西路221号） 周一上午8:00-11:00 泌尿外科 戴文斌 副主任医师
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文章 ［前列腺癌］为什么达芬奇机器人手术最适合前列腺癌根治术？
【转载】根治性前列腺切除术目前仍然是治疗前列腺癌的最佳方法，主要包括开放性耻骨后前列腺癌根治术（RRP）、腹腔镜前列腺癌根治术（LRP）、达芬奇机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术（RALRP）等。RRP需在下腹部作较大切口，甚至要劈开耻骨，手术创伤大、失血多。由于前列腺在盆腔内位置较深并且需要精细剥离，LRP手术较难掌握，使其应用受到限制。RLRP的出现在前列腺癌治疗史上具有里程碑式的意义。 达芬奇机器人 辅助前列腺癌根治术的地位 2000年达芬奇机器人系统被美国FDA批准使用，同年Binder和Kramer首次报道了机器人辅助腹腔镜下根治性前列腺切除术。由于前列腺位于盆腔深处, LRP在泌尿外科微创手术界一直是公认最难的手术之一。应用机器人手术系统，使一些高难度的手术操作其变得相对简单，RALRP也成为目前全球范围应用最多的机器人手术。机器人外科技术经过二十余年的发展，在前列腺癌高发的美国及欧洲大部分国家，RALRP已经取代LRP和RRP成为治疗局限性前列腺癌的金标准；大量文献报道认为：相比LRP和RRP，RALRP能达到相同的治疗效果，术中出血更少，而且在术后控尿功能和勃起功能的恢复方面更有优势。 为什么达芬奇机器人手术 最适合前列腺癌根治术？ 前列腺癌根治术是达芬奇机器展现其价值的绝佳舞台，堪称无敌。由于前列腺位于男性盆腔深处，传统开腹手术，手术切口大、创伤大、出血多，术后并发症多、疼痛感明显、机体恢复慢，极易造成心理和生理上的“双重痛苦”。它的特殊位置使腹腔镜下根治性前列腺切除术在微创泌尿外科界被公认为困难的手术之一，而达芬奇机器人手术则超越了传统外科手术的技术极限。运用机器人手术系统，就使其变得比较容易、简单，尤其是手术视野更宽广、清晰，手术解剖更细致、出血少，手术缝合更精细、准确。术后恢复快，基本第三天即可下床，住院天数大大减少，而且大大减少出血，基本不需输血，术后尿失禁，切缘阳性等并发症也明显减少。由此，前列腺癌患者只要符合手术适应证，选用机器人外科手术系统是最佳的治疗选择。 预约就诊办法 上海华东医院总部门诊（延安西路221号） 周一上午8:00-11:00 泌尿外科 戴文斌 副主任医师 擅长：前列腺增生的微创手术治疗；泌尿系统结石（肾结石，输尿管结石，膀胱结石）的微创手术治疗；各类泌尿系统肿瘤（肾癌，输尿管癌，膀胱癌，前列腺癌，睾丸癌）的微创手术治疗，腹腔镜手术，机器人手术，围手术期的放疗，化疗，靶向治疗等。
戴文斌
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文章 ［前列腺癌］关于前列腺癌，你必须知道的那些事！
【转载】什么是前列腺癌，它常见吗？ 前列腺是男性的一个重要的生殖器官，年轻的时候前列腺的功能是产生前列腺液，是精液的重要组成部分，对生育有非常重要的作用。年龄大了以后前列腺上长了肿瘤就是前列腺癌，前列腺癌的发病率还是挺高的，在泌尿外科肿瘤里比如肾癌、膀胱癌等癌种中发病率第一。 哪些人容易得前列腺癌？ 大部分人是散发的病例，小部分人是遗传的因素，对于吃什么能预防前列腺癌目前没有明确的研究，当然饮食环境对癌症的发病率是有影响的，但具体到食物上没有证据显示。 前列腺癌早期的症状是什么？ 前列腺早期是没有症状的，非常隐秘的一种疾病，没有任何感觉，所以前列腺的早诊早治就非常重要，通过血液筛查前列腺的特性抗原（PSA）指标就能早期发现前列腺癌的危险因素，当查体发现 PSA 升高就一定要重视，就要进行进一步检查，包括直肠指检，B 超，核磁，PETCT 等，最后要进行明确诊断，进行前列腺的活检穿刺。 如何评估前列腺癌的严重程度？ 一般肿瘤的评估看两个指标：一是看这个肿瘤的恶性程度的高低，我们叫病理的分级，前列腺肿瘤专门有一个评分系统，第二，看这个肿瘤在人体内待的时间长短，待的时间越长肿瘤的分期就越高，前列腺癌很容易骨转移，早期的时候可能没有症状，但是到了晚期症状就会出现了。 前列腺癌的治疗手段？ 医生会根据肿瘤的分期来进行相应的治疗，如果病人活检之后评分 6 分，PSA 就高一点点，那病人只需要密切监测，等过一年或者一段时间再进行一次看看指标有什么变化。还有一部分病人也诊断出前列腺癌，但是没有什么症状，而且病人的年龄也比较大了，就基本不做任何治疗了，观察就可以了。但大部分的人还是需要手术、放疗、化疗、内分泌治疗等治疗手段。
戴文斌
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文章 ［前列腺癌］推荐前列腺癌患者进行基因检测的十个理由
【转载】随着检测技术的进步，基因组学检测在恶性肿瘤的诊断和治疗中越来越重要。尽管前列腺癌的基因检测起步较晚，但是也已经取得了重要的成果。至今，已经有很多的研究发现了前列腺癌致病、进展以及耐药的基因缺失，这给临床实践带来了重要的理念转变。因此，前列腺癌患者进行基因检测就显得非常重要。 本文简述了推荐前列腺癌患者进行基因检测的十个理由： 了解致病性的胚系突变，这些突变是可遗传性的。 了解致病性的体细胞突变，即来自癌细胞的突变。 判断预后，预测治疗的有效性和副作用。 评估罹患其它恶性肿瘤的风险，如乳腺癌，胰腺癌。 评估家族男性和女性成员罹患前列腺癌/乳腺癌/卵巢癌/结直肠癌的风险。 评估前列腺癌的恶性程度，比如侵袭性特征。 评估是否适合 PARP 抑制剂的治疗。 评估是否适合联合铂类化疗。 一些临床试验需要招募特定基因突变的患者。 前列腺癌指南(NCCN2018 )和专家共识(2017 费城)推荐进行基因检修。 我们仍需要探索和注意的有： 哪些患者适合基因检测---适应证的把握？ 如何进行基因检测---检测技术细节？ 检测哪些潜在的基因---预测基因/致病基因？
戴文斌
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