科普文章
文章 ［前列腺癌］前列腺癌早期有症状，身体发出这5大信号不可忽视！
【转载】前列腺癌是一种很难治愈的疾病，如果病人后来被发现，治愈的可能性很低。由于在前列腺癌患者中晚期，癌细胞已广泛扩散，很难治愈。因此，男性应该多了解前列腺癌的早期症状，以便尽早发现自己的异常，以便及早进行治疗，这样才能对疾病进行控制，以预防疾病的进一步恶化。 前列腺癌早期有症状，身体发出这 5 大信号不可忽视！ 第一、在尿液中带有血 通常，对于患有早期前列腺癌的患者，当他们排尿困难时，会出现血尿。当然，早期患者尿液中的血液较少，因此患者会排尿，疼痛并不是特别强烈。但是，如果这个时期的患者不注意自己的症状，那么病情恶化的程度会倍增，所以最好尽快去医院检查，然后配合医生积极地进行治疗。 第二、起夜上厕所的次数会增多 在正常的情况下，正常人每晚醒来上厕所小便的次数不会超过两次，但对于前列腺癌患者，有可能他们每晚醒来上厕所小便的次数会超过三到四次以上，而且随着病情恶化，患者起床的频率会越来越高。因此，当男性有这些的症状反应时，他们需要考虑是前列腺癌的早期症状，应及早到医院进行检查，以排除这些疾病的影响。 第三、出现排尿困难的情况 对于患有前列腺癌的男性来说，最常见的症状是排尿困难。因此，对于有排尿困难的男性来说，这种不适的症状是不容忽视的。当然，并不是所有排尿困难的男人都有前列腺癌，其中很多都是一些其他的症状。 第四、出现臀部疼痛的情况 当男性患前列腺癌时，他们在早期就会产生髋关节疼痛，疼痛来自于骨头深处的钝性疼痛，以及大腿根部明显的疼痛。 第五、出现射精困难的情况 对于早期前列腺癌的男性，他们的性能力也存在一些问题，如射精困难等，这是因为他们的前列腺不能分泌正常的荷尔蒙和精液成分，所以会影响他们的性能力，而最常见的副作用是射精困难。 总而言之，对于男性可以从以上这些方面来判断他们是否患有前列腺癌。此外，值得注意的是，上述这些症状反应出现在前列腺癌的早期阶段，这时若能早发现、及早进行治疗，有可能会将疾病进行控制和治愈。
戴文斌
副主任医师
华东医院
1554人阅读
查看详情
文章 ［前列腺癌］内分泌去势治疗在早期前列腺癌治疗中的价值探讨
目前内分泌治疗（HT）是进展期或转移性前列腺癌患者的主要治疗方法之一，对于局限期患者的作用也越来越受重视。但是关于内分泌治疗方法、治疗时机的选择以及内分泌治疗中的一些新的临床治疗模式，如联合雄激素阻断、辅助/新辅助治疗、间歇内分泌治疗等，一直都在探讨中。 通过阻断雄激素的产生及作用途径，增强负反馈调节，均可降低雄激素对正常前列腺细胞 及前列腺癌细胞的作用，从而达到内分泌治疗的目的。目前常用的方法包括睾丸切除术、黄 体生成素释放激素类似物 （LHRH-ａ）及 LHRH 拮抗剂、雌激素及其类似物、抗雄激素药物、５α-还原酶抑制剂等。其中，前三者可以将血清雄激素水平降低至去势水平，统称去势治疗。后两者不作为单一治疗，常与其他方法联用。 根治术（RP）联合内分泌治疗 01 术前新辅助治疗 由于部分患者的临床分期可能被低估，使得根治性前列腺切除术中前列腺癌切缘阳性率增高，术后复发率增高，而实际的治愈率比预期的低。故希望根治术前应用内分泌治疗减少肿瘤体积、降低临床分期、进而延长生存率，同时，将根治术的适应证扩大至Ｔ３期。 一些 RCT 分析了 RP 之前新辅助内分泌的影响，其中大多数使用了 3 个月的时间。Cochrane 系统综述中，新辅助内分泌治疗与临床分期降低，阳性切缘率降低和阳性 LN 发生率降低相关。随着治疗持续时间（长达 8 个月）的延长，获益更大。 但是，由于 PSA 无复发生存期和肿瘤特异性生存（CSS）均无改善，因此目前新辅助内分泌治疗未被当作标准治疗推荐。 02 术后辅助治疗 RP 术后，针对特定患者进行内分泌治疗，以期延缓根治性前列腺切除术后高危患者的局部复发和远处转移。适用于根治术后病理切缘阳性、术后组织学检查证实淋巴结转移、或术后组织学检查证实为局限性晚期患者，但能否提高患者的生存率尚无一致结论。 有一项随访 11.9 年的研究表明淋巴结阳性的患者术后予以内分泌治疗，可明显提高其总生存。有研究证实比卡鲁胺加标准治疗可显著延长局部进展期患者的无进展生存期（PFS）和 总生存（OS）。 比卡鲁胺是一种非甾类抗雄激素。抗雄激素类药物能与前列腺癌细胞核内的雄激素受体结合，启动细胞凋亡、抑制细胞增殖。根据化学结构的不同，可以分为甾类与非甾类两种。 非甾类抗雄激素包括尼鲁米特、氟他胺及比卡鲁胺，这类药物药物作用机制单一，仅仅是与雄激素受体结合，因此又称为纯抗雄激素。纯抗雄激素能够与垂体雄激素受体结合，从而干扰了睾酮的副反馈调节作用，最终导致部分用药患者血清睾酮浓度的升高。由于纯抗雄激素不降低睾酮，因此具有对性功能无明显影响的优点，也不会产生去势治疗中的体能下降及骨质疏松等副作用。单一的的非甾体抗雄激素治疗是一个有吸引力的去势治疗方法。根据它们各自具有的其他毒性作用，目前认为比卡鲁胺的安全性和耐受性良好。 放疗（RT）联合内分泌治疗 新辅助或辅助内分泌治疗可以减小前列腺肿瘤的体积，减小放疗范围，从而降低放疗相关并发症。同期内分泌治疗与放射治疗协同，可诱导肿瘤细胞凋亡；作为放射治疗后的辅助治疗能消除微小病灶。 指南推荐在高风险的临床局限期和局部晚期的患者放射治疗前、同时或放射治疗后予以内分治疗。 在 III 期 RCT 中已经证实，RT 联合 LHRH 优于单独 RT+延迟的 ADT。对于中等风险前列腺癌，ADT 持续时间较短约为 6 个月，而高风险患者则需要较长的 ADT 使用时间，即 3 年左右。 对于局部高风险的前列腺癌，一般需放疗联合 ADT，剂量递增的 IMRT 或 VMAT 以及长期 ADT。ADT 的持续时间必须考虑 PS、合并症和不良预后因素。目前研究表明，EBRT 加短期 ADT 并不能改善局限期高风险前列腺癌患者的 OS，目前建议长期 ADT（至少 2~3 年）。 小结 对于局限性前列腺癌，低危患者不建议内分泌治疗。中危患者不建议单独内分泌治疗，但可联合放疗，使用时间约为 6 个月。对于高危患者，联合使用内分泌治疗的时间建议为 2~3 年。 EAU 指南认为没有证据支持使用内分泌治疗作为 RP 的辅助或新辅助治疗可以获益更多，但一些临床研究表明新辅助治疗虽然不能改善总生存，但可改善患者生存治疗。目前治疗建议内分泌治疗仅用于选择性高风险的 RP 术后患者，如淋巴结阳性（pN+），对于其他 RP 患者，内分泌治疗只作为补救治疗，如 PSA 水平升高。
戴文斌
副主任医师
华东医院
1563人阅读
查看详情
文章 ［前列腺癌］2020年EAU新型冠状病毒肺炎疫情期间前列腺癌的管理指南解读
【转载】新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情的爆发使得前列腺癌患者的正常诊疗不可避免地受到影响。针对这种特殊时期的医疗行为，欧洲泌尿外科学会(EAU)在常规疾病诊断治疗指南之外，针对疫情期间前列腺癌的管理发布了指南，依据患者诊断及治疗的急迫程度以及肿瘤的分期，对于临床诊疗行为进行了推荐。本文对这一指南进行了介绍，并根据我国临床实际情况作了评述。 自2019年12月新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情发生以来，在全球范围内已造成超过一千万人感染、数十万人死亡的严重后果。虽然所有人群对新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)普遍易感，但免疫力相对低下的老年人以及合并有基础疾病的人群受影响更重；并且有证据表明，癌症患者死于COVID-19的风险更高[1]。其中，前列腺癌患者年龄普遍偏大，抗感染能力较弱，尤其内分泌治疗、放化疗会更进一步损伤机体免疫力，因此前列腺癌患者是COVID-19感染或致死的高危人群之一。目前疫情的发展趋势通过隔离管控等综合措施得到有效阻遏，但病毒源头仍然未知，在未来一段时间内对COVID-19的防控仍不能松懈，如何处理好疫情防控与前列腺癌诊治的关系成为特殊时期医务人员普遍面临的挑战。近期，欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU)在常规前列腺癌诊断治疗指南之外，特别针对COVID-19疫情期间前列腺癌诊治发布了指南，对于患者的管理给出了建议[2-3]，本文将结合我国前列腺癌诊治的特点，对这一指南进行介绍并解读。 指南将前列腺癌根据诊断治疗急迫程度分为4类。 低优先级：推迟6个月诊断/治疗几乎不会出现肿瘤进展或转移； 中优先级：推迟3～4个月诊断/治疗可能不会出现肿瘤进展或转移； 高优先级：推迟6周以上治疗很可能出现肿瘤进展/转移或者死亡； 紧急情况：存在威胁生命的病症或者阿片类药物依赖的疼痛。 一、筛查、早期检测和临床诊断 目前欧美国家指南中建议在没有告知潜在风险和获益的情况下不对男性进行前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)检测[4]。因此，在疫情期间应停止针对前列腺癌的人群筛查和早期检测。 对于直肠指检(digital rectal examination，DRE)未见异常且PSA＜10 ng/ml的患者，推迟6个月进行诊断，肿瘤临床进展或转移的可能性很小，建议条件允许的情况下行前列腺多参数磁共振(multi-parametric magnetic resonance imaging，mpMRI)检查，推迟到疫情结束时再行前列腺穿刺活检。 对于DRE异常或PSA＞10 ng/ml的患者：如为低优先级，建议条件允许的情况下行前列腺mpMRI检查；如为中优先级，推迟3个月进行前列腺穿刺活检，活检前不建议行mpMRI检查；对于高优先级患者，应在6周内进行前列腺穿刺活检，活检前不建议行mpMRI检查。对于有转移症状的患者，往往是高优先级，行CT和/或骨扫描检查用于判断肿瘤分期；如果有转移性前列腺癌的影像学证据，则可开始雄激素剥夺治疗(androgen deprivation treatment，ADT)，并推迟前列腺穿刺活检。 对于危及生命或依赖于阿片类药物镇痛的疑似晚期前列腺癌患者，例如有梗阻性肾衰竭或脊髓压迫征象者，应作为紧急情况在24 h内处理；如果根据PSA和影像学检查诊断明确，应立即治疗。根据具体情况，在全身治疗的基础上可选择减压手术(如有必要)或外照射放疗(external beam radiation therapy，EBRT)。 对于确诊患者，进一步检查的必要性必须与患者就诊风险的增加相权衡。是否进行进一步的检查取决于后续可使用的治疗方案，同时要考虑患者的预期寿命。应避免进行不会影响治疗决策的检查。 二、局限性前列腺癌的治疗 低危患者：均为低优先级。对于进行主动监测的患者，建议推迟确认性重复活检以及DRE，PSA复查最多可推迟6个月。如选择积极治疗，建议患者推迟治疗6～12个月。 中危患者：均为中优先级。对于选择主动监测的患者(ISUP 2级，Gleason 4级＜10%)，在医疗资源允许的情况下于3个月后进行DRE和重复活检。对于选择根治性前列腺切除术(radical prostatectomy，RP)治疗者，可以将手术推迟到COVID-19疫情大流行之后，不建议使用新辅助ADT。对于选择中等分割EBRT(20×3 Gy)的患者，先进行新辅助ADT治疗会使放疗开始时间延长至6个月后；应避免放疗前侵入性操作如金标植入或直肠间隔填充物。选择粒子植入治疗的患者建议推迟或考虑采用其他治疗方式，以避免侵入性操作带来较高的COVID-19传播风险。 高危患者：均为中优先级。建议将RP推迟到COVID-19大流行之后。如果患者感到焦虑，考虑采用ADT+EBRT。 三、局部晚期前列腺癌的治疗(包括cN1) 此类患者属于高优先级，即如果推迟治疗超过6周，极有可能导致肿瘤进展、转移甚至肿瘤相关死亡的发生，应当在6周内进行治疗。如选择RP，不建议使用新辅助ADT推迟RP，可以考虑用长程ADT+EBRT替代手术。如选择EBRT，对于有症状的患者，建议立即开始新辅助ADT，然后在6～12个月后进行EBRT，避免侵入性操作如金标植入或直肠间隔填充物。 四、根治性治疗后随访 在COVID-19大流行期间，远程医疗的随访方式应该作为标准随访模式。除非患者确实需要临床检查(例如：出现无法解释的并发症)才建议来医院就诊。 对于PSA持续升高的患者，如判断患者为低优先级，则推迟影像检查直至COVID-19大流行结束；如为中优先级，认为有必要进行治疗，则建议开始ADT并推迟进一步的检查，可能后续需要EBRT治疗。 对于局部治疗后PSA复发的患者，如判断患者为低优先级，建议将影像学检查推迟到COVID-19大流行之后。如为中优先级，对于RP治疗后高危生化复发患者(术后PSA倍增时间＜1年或RP术后病理ISUP 4～5级或生化复发时间＜术后18个月)提供挽救性EBRT，EBRT治疗前可采用内分泌治疗推迟放疗时间。对于EBRT治疗后生化复发的患者，如果需要挽救性治疗(例如：PSA 倍增时间＜12个月)，建议首先进行ADT治疗。 五、转移性前列腺癌的治疗 1.转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)的治疗 对于低转移负荷的患者，多数为低优先级，当选择ADT+EBRT时，应先进行ADT治疗，直到COVID-19大流行不再是主要威胁时再进行EBRT。如判断患者为高优先级，应为M1期患者提供即时全身治疗(醋酸阿比特龙+泼尼松或恩扎卢胺或阿帕他胺)。 建议COVID-19大流行期间避免ADT与多西他赛联合方案(可能造成中性粒细胞减少以及频繁地到医院就诊)，慎重考虑使用阿比特龙联合泼尼松(类固醇使用)治疗。 2.转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)的治疗 此类患者多数为高优先级，建议使用延长生命的药物治疗mCRPC患者。药物选择应根据患者身体状况、症状、合并症、疾病的部位和程度、患者的偏好、转移性激素敏感性阶段(HSPC)的既往治疗以及COVID-19大流行期间医疗资源的使用和特定风险，选择一线治疗方案。 此类患者在COVID-19大流行期间应尽可能避免化疗。如果确实需要，每3周1次多西他赛75 mg/m2，同时辅以全身性粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)以减少医院就诊频率，或者每2周给予多西他赛50 mg/m2。如果有适应证应用卡巴他赛且无其他治疗选择，应给予卡巴他赛20 mg/m2，同时辅以全身性G-CSF。不应使用Sipuleucel T，慎重考虑使用阿比特龙联合泼尼松(类固醇使用)。 参考文献（略） 专家点评 COVID-19疫情期间前列腺癌的诊治需要根据患者身体状况、症状、合并症、肿瘤恶性程度、疾病分期、患者的偏好、当地的医疗条件等多方面因素做出。多数前列腺癌(特别是早期前列腺癌)疾病进展缓慢，因此在本指南中不推荐在疫情期间进行前列腺癌筛查。除了存在威胁生命的病症或者阿片类药物依赖的疼痛等情况，对于前列腺癌患者的检查建议根据优先级适当延后。但是在具体的分类建议中，由于欧美国家出于医疗资源节省的考虑，对于前列腺mpMRI检查的推荐略显保守。而国内在前列腺穿刺活检前mpMRI检查已经几乎成为常规，这对于筛选穿刺患者带来更多的依据。对于局限性前列腺癌患者的治疗，指南总体的思路是低危患者可以等待，中高危患者需要治疗时以ADT新辅助治疗优先，推迟根治性治疗时间。由于欧美指南中不推荐在RP治疗前的新辅助内分泌治疗，因此在本指南中不建议新辅助内分泌治疗后RP。但事实上中高危或局部进展性前列腺癌新辅助内分泌治疗后RP手术是临床中常见的治疗模式，而且不会显著增加患者疾病进展以及并发症风险，因此可以作为疫情期间临床治疗的一个选择。在转移性前列腺癌的药物治疗中，由于化疗有潜在的中性粒细胞减少的风险以及患者需要频繁地往来医院，因此在指南中建议尽量避免在疫情期间进行化疗。而阿比特龙因为需要联合泼尼松治疗，因此也建议慎重考虑。在这一点上，恩扎卢胺等新型雄激素受体拮抗剂可能是更好的选择。 总之，COVID-19疫情下，泌尿外科医生在积极投身抗击疫情的同时，应最大程度地将疫情对前列腺癌治疗的影响降到最低，保护前列腺癌患者免受病毒感染，减少聚集性疫情的发生，同时以适当的方式保证治疗的连续性。针对前列腺癌，应以诊断、分期及病情缓急为导向进行管理，加强医患沟通，保证疫情期间前列腺癌患者治疗的安全性和有效性。
戴文斌
副主任医师
华东医院
1567人阅读
查看详情
文章 ［前列腺癌］2020中国前列腺癌患者基因检测专家共识
【转载】随着第二代测序技术在前列腺癌诊疗中愈加广泛的应用，越来越多的患者能够从前列腺癌精准治疗中获益。美国食品药品管理局已批准PARP抑制剂用于携带同源重组修复基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗；而就PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂而言，错配修复缺陷及高微卫星不稳定型前列腺癌患者能够通过帕博利珠单抗治疗获益。此外，NGS检测对于携带胚系基因突变患者家属肿瘤发病风险的预估也具有重要作用。如何在利用NGS技术精准定位可获益前列腺癌患者的同时避免过度检测，如何在遗传咨询中针对基因突变进行解读并提供后续的诊疗建议，从而为中国前列腺癌患者制定个体化的治疗方案是所有临床医师面临的重要问题。在《中国前列腺癌患者基因检测专家共识》2018和2019年版本的基础上，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会及中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会组织专家结合最新发表的数据形成《中国前列腺癌患者基因检测专家共识（2020年版）》（以下简称《2020年版共识》），以便进一步指导NGS基因检测在前列腺癌诊疗中的规范应用，不断优化患者的个体化诊疗方案，探索并建立以肿瘤生物标志物为引导的临床治疗路径。 前列腺癌共识——适宜进行基因检测的对象 不同病情和治疗阶段的前列腺癌患者的基因突变特征各异，基于前列腺癌临床实践及药物研发现状，推荐基于“提供遗传咨询”和“制定治疗决策”为目的的NGS基因突变检测（表1）。 提供遗传咨询：评估是否适宜进行基因检测需要结合前列腺癌患者的家族史、临床及病理学特征。对于初诊未进行风险评估、极低风险至中风险的前列腺癌患者，其家族史的获得及遗传咨询是检测前的必要步骤：对于具有明确相关家族史、已知家族成员携带胚系致病基因突变的上述风险级别患者，推荐进行DNA损伤修复相关基因的胚系变异检测；对于家族史不详的上述风险级别患者，需要结合临床特征进行遗传咨询后综合判断是否有必要进行相关检测。对于高风险、极高风险、局部进展及转移性前列腺癌患者，推荐进行DNA修复基因的胚系变异检测。 IDC-P和DAP是前列腺癌中具有独特病理学特征的亚型。DAP发生率较低，仅占全部前列腺癌患者的1%；而IDC-P在不同的样本类型、风险及临床分期前列腺癌患者中所占比例不同：在低风险、中风险、高风险及转移复发前列腺癌中，IDC-P的比例分别为2.1%、23.1%、36.7%及56.0%。与腺癌患者相比，IDC-P和DAP患者基因组不稳定性、错配修复基因及同源重组修复（HRR）基因比例更高。IDC-P和DAP患者预后较差，对具有该病理学特征的前列腺癌患者，不论是否存在明确的肿瘤家族史均推荐进行胚系基因检测。 制定治疗决策：对于所有mCRPC患者，推荐进行至少包含HRR基因胚系及体系变异的检测，并可以考虑行微卫星不稳定性（MSI）和DNA错配修复缺陷（dMMR）检测。如肿瘤组织检测已发现与肿瘤发病风险相关基因突变而缺乏胚系变异验证的前列腺癌患者，建议遗传咨询后再考虑是否进行检测。 前列腺癌共识——家族史考虑范围 适宜进行基因检测的前列腺癌患者，其中家族史需要考虑：① 是否有兄弟、父亲或其他家族成员在60岁前诊断为前列腺癌或因前列腺癌死亡；② 是否在同系家属中具有3名及以上包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌及尿路上皮癌的患者，特别是其确诊年龄≤50岁；③ 患者个人是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史；④ 是否已知家族携带相关胚系致病基因突变。《NCCN指南》显示，BRCA1/2基因有害突变的携带者在65岁之前罹患前列腺癌的风险增加，特别是BRCA2胚系突变患者有更高的早发前列腺癌和前列腺癌死亡风险。因此，《2020年版共识》推荐BRCA1/2胚系突变的携带者从40岁起每年行基于前列腺特异性抗原（PSA）的前列腺癌筛查。 前列腺癌共识推荐——基因检测内容 虽然通过NGS技术发现多数mCRPC患者存在具有临床价值的基因突变，但是由于药物研发及相关药物在前列腺癌患者临床研究中的证据有限，针对前列腺癌患者的NGS基因检测应在增加受检者获益及避免过度检测中求得平衡。《二代测序技术在肿瘤精准医学诊断中的应用专家共识》建议检测应包含国际、国内指南中明确指定、美国食品药品管理局（FDA）/中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的适应证相关的临床分型基因突变，还应纳入正在开展的任何期别（Ⅰ~Ⅲ期）临床试验中的药物相关靶点、已完成或即将开展的临床试验的入组标准中药物相关靶点及其他癌种指南中推荐的药物相关靶点。有限基因数量的组合则可能导致治疗、遗传相关基因突变信息遗漏并增加受试者后续检测费用及样本损耗。 因此《2020年版共识》建议针对不同遗传背景及检测目的的受检者，应根据实际需要进行检测组合的筛选，检测组合和检测流程应在临床应用前进行充分的性能分析评估。其中，国际指南、共识及大型临床研究均发现HRR基因突变前列腺癌患者对奥拉帕利等PARP抑制剂敏感；《NCCN指南》推荐HRR基因突变的CRPC患者接受奥拉帕利治疗（1类推荐），推荐卢卡帕尼（rucaparib）作为BRCA突变的CRPC的治疗方案（2A类推荐）；同时美国FDA已批准olaparib用于治疗经新型内分泌治疗后进展且携带HRR突变的mCRPC患者（ATM、BRCA1、BRCA2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L），批准rucaparib治疗经新型内分泌治疗和多西他赛化疗后进展且携带BRCA突变的mCRPC患者。 此外，目前受到广泛关注的免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抗体在未经筛选的前列腺癌患者中受益较为有限；《NCCN指南》建议通过检测错配修复及MSI筛选出的dMMR及高微卫星不稳定（MSI-H）型前列腺癌患者再考虑帕博利珠单抗治疗（表2）。 前列腺癌基因检测的必要性等级说明 前列腺癌基因检测的必要性等级分A、B、C、D四等，见表3： 基因检测内容1——BRCA2、BRCA1及ATM 一项对2019例受试者的研究发现，携带胚系BRCA1/2基因突变与更具侵袭性、更高概率的淋巴结、远端转移发生及更短的生存时间相关。TOPARP-A、TRITON2及TOPARP-B等多项大型Ⅱ期临床研究均发现，具有DNA修复（特别是BRCA1/2）基因体细胞或胚系变异型mCRPC患者可能对PARP抑制剂敏感。Ⅲ期临床研究PROfound明确证实具有HRR基因突变的患者（特别是BRCA1/2和ATM），能够从olaparib单药治疗中获益，其中BRCA1/2和ATM突变患者能够降低66%的影像学进展或死亡风险（表4）。同时有限的证据显示，携带该分子特征的前列腺癌患者可能对铂类药物化疗敏感。最近的研究对2 792例mCPRC患者行肿瘤组织NGS检测发现，27.9%的患者存在HRR基因突变，其中携带BRCA2基因突变的患者比例为8.7%，携带ATM基因突变的患者比例为5.9%，携带BRCA1基因突变的患者比例为1.0%；中国前列腺癌患者携带BRCA1/2及ATM基因突变比例的研究数据较为匮乏，2019年发表的一项纳入316例中国前列腺癌患者的研究显示，通过胚系基因检测，6.33%的受试者携带BRCA2，0.63%的受试者携带BRCA1，0.63%的受试者携带ATM基因致病变异。而在转移性激素敏感性前列腺癌阶段，一项纳入139例患者的研究显示，28例患者（20.1%）携带胚系DNA损伤修复相关基因突变，突变患者会在更短时间内进展至mCRPC（8.3个月 vs 13.2个月，HR=2.73，P＜0.001），特别是BRCA2突变患者中位至mCRPC时间仅为6.3个月。 基因检测内容2——其他DNA修复相关基因 在转移性、高风险和中低风险前列腺癌患者中携带胚系DNA修复基因突变的比例为11.8%、6.0%和2.0%；除上述的BRCA1/2及ATM基因外，在转移性前列腺癌患者中还检出CHEK2、RAD51D、ATR、NBN、GEN1、MRE11A、BRIP1及FAM175A等DNA修复基因胚系变异。中国316例前列腺癌患者中除BRCA1/2、ATM外，还检出2例GEN1（0.63%）、1例CHEK2（0.32%）及1例FANCA（0.32%）基因胚系致病变异，提示中国转移性前列腺癌患者胚系基因突变谱与国外人群存在差异。导致DNA修复缺陷的相关基因的胚系变异和体细胞变异，均是铂类药物和PARP抑制剂的增敏性潜在生物标志物，但由于携带该基因突变前列腺癌患者比例较低且临床入组人数有限，因此上述基因及具体变异与铂类药物和PARP抑制剂疗效的相关性有待进一步临床验证。约12.9%的东亚mCRPC患者和4.2%的非东亚mCRPC患者可能携带CDK12基因突变/缺失，CDK12缺失与基因组不稳定性及免疫原性相关，携带该分子特征的患者可能对PARP抑制剂及免疫检查点抑制剂敏感。一项大型Ⅲ期临床研究显示，在mCRPC的肿瘤组织中，BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L等HRR基因的突变比例总和约为12.3%，并且携带这些基因突变的患者对PARP抑制剂的治疗敏感。 基因检测内容3——错配修复基因 回顾性研究发现，错配修复基因突变型前列腺癌患者的临床和病理学特征更具侵袭性。国外研究报道，前列腺癌患者中dMMR及MSI-H患者比例为2%~5%。另有研究报道，约3%的前列腺癌患者携带MSH2（2%）、MLH1（1%）、MSH6（1%）及PMS2（＜1%）基因体细胞变异，携带上述基因突变的患者往往具有最高的总体基因突变数量。在中国316例前列腺癌患者中，携带MSH6、MSH2基因胚系致病变异的患者比例均为0.63%，未发现携带MLH1、PMS2基因胚系致病变异的患者。 既往研究认为，免疫检查点抑制剂在前列腺癌或mCRPC患者中疗效不佳。PD-1抗体pembrolizumab已于2017年5月获得美国FDA批准用于不可切除或转移性dMMR或MSI-H型实体瘤治疗。多项研究纳入的有限数量的dMMR/MSI-H型前列腺癌患者均显示对pembrolizumab有较高的敏感性（表5）。《NCCN指南》推荐局部进展、转移性及mCRPC患者进行MSI-H及dMMR检测，如确诊为MSI-H或dMMR型，mCRPC患者可在特定治疗阶段考虑pembrolizumab治疗（2B类），同时需要进行遗传咨询及考虑林奇综合征的相关基因检测，进一步的MMR基因胚系变异检测可以明确其遗传性改变规律。考虑到先行免疫组织化学或MSI再根据结果决定行胚系变异检测的时间比较久，对于符合阿姆斯特丹标准或中国人林奇综合征家系标准（详见《遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识》）、且有意愿将胚系变异的检测前置的前列腺癌患者可以考虑直接进行胚系变异检测。 基因检测内容4——其他基因 有研究报道，在家族性前列腺癌患者中发现HOXB13基因突变（主要为G84E）；但是基于中国前列腺癌遗传学联合会前列腺癌的研究数据，在671例受检者中仅有3例携带HOXB13基因突变（P=0.027），且突变为G135E而非高加索人中的G84E热点。HOXB13基因的检测并无明确的治疗指导作用，但对直系家属具有肿瘤风险评估价值。《费城共识》提出需要对与遗传性前列腺癌相关的HOXB13基因进行检测（共识率95%），但鉴于其在中国患者中的发生率及靶向治疗相关性，《2020年版共识》建议综合受检者前列腺癌家族史考虑HOXB13基因突变的检测意义。 除HRR基因及DNA错配修复通路相关基因外，研究发现前列腺癌患者中还会出现包括AR、TP53、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号转导通路（PTEN、PIK3CA、PIK3R1、AKT1、AKT3等）、WNT信号转导通路（APC、CTNNB1、RNF43等）、细胞周期通路（RB1、CCND1、CDKN2A/B、CDKN1B、CDK4等）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路（BRAF、HRAS、KRAS等）以及染色体重塑（KMT2A、KMT2C、KMT2D、KDM6A等）等基因突变。针对以上通路的靶向药物如AKT抑制剂，显示出在晚期前列腺癌的抗肿瘤活性，Ⅰb期研究显示能够降低25%的影像学进展或死亡风险。但目前临床应用证据仍比较有限，对上述基因突变检测的意义仍有待进一步确认，同时鼓励具有相关基因突变的前列腺癌患者积极参与药物临床研究。 近期多项研究发现，RB1基因突变或缺失对mCRPC患者具有重要的预后预测价值，在mCRPC中，RB1基因突变或缺失与更差的生存期及阿比特龙或恩杂鲁胺更短的治疗时间有关,。另外，AR基因扩增/配体结构域变异及TP53基因突变也与前列腺癌阿比特龙及恩杂鲁胺敏感性降低相关。 FOXA1是与AR受体通路相关的重要基因，FOXA1高表达与前列腺癌的不良预后相关。最近的一项对208例局限期前列腺癌患者的研究发现，41%的中国患者携带FOXA1突变，远高于既往西方发达国家患者的比例。并且中国患者FOXA1突变绝大部分为热点突变，可能通过调节AR通路促进前列腺癌的发生、发展。 NGS检测的样本类型 根据检测目的需要区分胚系（germline，来源于父母生殖细胞的变异，可通过生殖细胞继续遗传给子代）或体系（somatic，机体细胞后天产生的基因变异）变异检测。其中使用受试者的血液（优先考虑）、唾液、口腔拭子等样本可进行胚系变异检测；而受试者肿瘤组织（如新鲜肿瘤组织、石蜡包埋组织切片等）或循环肿瘤DNA（ctDNA）则可进行胚系+体系变异检测，在肿瘤组织或ctDNA检测的基础上，必要时需要进行胚系基因变异验证（或同时进行胚系基因变异检测）。由于前列腺癌中体系突变的存在（尤其是HRR基因），单纯的胚系突变检测不足以反映肿瘤实际的基因突变状态。ctDNA来自于肿瘤细胞剥落的片段DNA释放入血液中，通过无创获取血液样本可以实现动态监测肿瘤变化，因此也越来越广泛地应用于临床实践中。ctDNA检测灵敏度和特异度受限于血浆中的ctDNA的基因突变丰度，一项纳入45例mCRPC患者的研究显示，ctDNA的基因突变丰度<2%不能准确地进行突变检测，基因突变丰度<35%不能计算基因拷贝数变异，基因突变丰度≥35%时与组织样本检测一致性可达到90%以上。局限期前列腺癌肿瘤负荷较小，血浆中ctDNA的基因突变丰度较低，低于检测阈值，液体活检不能发现临床有意义的突变。在一项纳入53例新诊断转移性激素敏感性前列腺癌患者的研究中，在平均测序深度927×的条件下，血浆ctDNA的基因突变丰度均值为11%，液体活检与组织检测一致性为80%；在短期（22 d）雄激素剥夺治疗（ADT）后，ctDNA的基因突变丰度下降至1%左右。在mCRPC患者中，70%以上患者ctDNA的基因突变丰度>2%，与组织检测一致性达到90%。目前组织检测仍是基因检测的金标准，在组织检测失败或组织不可及的情况下，可以考虑使用ctDNA的检测方式，两者之间的一致性还需要进一步的研究探索和数据支持。 NGS检测流程的规范 基于NGS技术的基因检测流程可以分为6个环节，即样本获取及处理、核酸抽提、文库构建、上机测序、数据分析、变异解读及临床检测报告出具。每个环节都包括相应的质控步骤，以下结合前列腺癌特点简要介绍各环节重点，详情请参照《临床分子病理实验室二代基因测序检测专家共识》、《二代测序技术在肿瘤精准医学诊断中的应用专家共识》、《基于下一代测序技术的BRCA基因检测流程中国专家共识》等共识要求。 ① 样本获取及处理：胚系突变检测一般使用血液、唾液、口腔拭子等样本，目前以血液为主。肿瘤检测一般使用手术或穿刺获得的肿瘤样本。由于前列腺癌病程较长，手术存档标本保存年限长、质量差导致NGS检测失败，二次穿刺获取新鲜肿瘤组织难度大，患者接受度低，在mCRPC阶段可以抽取血浆ctDNA进行检测。② 核酸抽提：针对不同的样本类型，需要使用不同的DNA提取方法和试剂，优先采用中国NMPA批准上市的试剂盒进行DNA提取。DNA的质量控制需要从纯度、浓度及片段化程度进行充分评估。提取后的剩余样本建议长期保存或保留至报告结果产生后按流程销毁。③ 文库构建及质控：文库制备可采用基于扩增子的方法和基于杂交捕获的方法，需考虑适用样本、DNA起始量等因素选择合适的文库制备试剂盒，需从DNA浓度及片段大小等方面对文库进行质控。④ 上机测序：构建好的文库在高通量测序仪上进行上机测序，测序完成后需要对原始数据进行质控，一般参考Q30值，再进行后续的生物信息分析。⑤ 数据分析：质控后的原始数据常规的分析流程包括数据比对、变异识别、变异注释等，不同类型的变异采用特定的生物信息学分析方法，数据比对、去冗余之后需要对测序深度等检测指标进行质控。⑥ 变异解读及临床检测报告出具：变异解读是检测结果分析的关键步骤。变异分类建议根据致病性分为5类：5类-致病性、4类-可能治病性、3类-意义未明、2类-可能良性及1类-良性。数据解读标准和规范可参照《ACMG及AMP序列变异解读标准和指南（2015版）》。
戴文斌
副主任医师
华东医院
1541人阅读
查看详情
文章 ［前列腺癌］达洛鲁胺治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌
达洛鲁胺治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌 Darolutamide for Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer 2020 年 9 月 10 日 朗读者： Dr. Stephen Morrissey, NEJM 执行主编 非转移性去势抵抗性前列腺癌患者有进展为转移性前列腺癌的风险，而转移性前列腺癌常会伴发与癌症相关的症状。在尽可能减少与治疗相关的不良事件的同时延长患者生存期，延缓症状发生时间是关键治疗目标。短视频中总结了新的研究发现。 NEJM 医学前沿 达洛鲁胺治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌 小程序 非转移性去势抵抗性前列腺癌患者接受达洛鲁胺治疗后的生存期 Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer and Survival with Darolutamide 摘 要 背景 Darolutamide is a structurally distinct androgen-receptor inhibitor that is approved for the treatment of nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer. In the planned primary analysis of a phase 3 trial, the median metastasis-free survival was significantly longer with darolutamide (40.4 months ) than with placebo (18.4 months ). The data for the analysis of overall survival were immature at the time of the primary analysis. 方法 In this double-blind, placebo-controlled trial, we randomly assigned 1509 men, in a 2: 1 ratio, to receive darolutamide (955 patients ) or placebo (554 patients ) while they continued to receive androgen-deprivation therapy. After the results of the primary end-point analysis were found to be positive, unblinding of the treatment assignments occurred, and patients in the placebo group were permitted to cross over to receive open-label darolutamide treatment. At the time of this prespecified final analysis, which had been planned to be performed after approximately 240 deaths had occurred, overall survival and all other secondary end points were evaluated. 结果 The median follow-up time was 29.0 months. At the time of unblinding of the data, all 170 patients who were still receiving placebo crossed over to receive darolutamide; 137 patients who had discontinued placebo before unblinding had occurred received at least one other life-prolonging therapy. Overall survival at 3 years was 83% (95% confidence interval [CI], 80 to 86 ) in the darolutamide group and 77% (95% CI, 72 to 81 ) in the placebo group. The risk of death was significantly lower, by 31%, in the darolutamide group than in the placebo group (hazard ratio for death, 0.69; 95% CI, 0.53 to 0.88; P=0.003 ). Darolutamide was also associated with a significant benefit with respect to all other secondary end points, including the time to first symptomatic skeletal event and the time to first use of cytotoxic chemotherapy. The incidence of adverse events after the start of treatment was similar in the two groups; no new safety signals were observed. 结论 Among men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer, the percentage of patients who were alive at 3 years was significantly higher among those who received darolutamide than among those who received placebo. The incidence of adverse events was similar in the two groups. (Funded by Bayer HealthCare and Orion Pharma; ARAMIS ClinicalTrials.gov number, NCT02200614.) Karim Fizazi, Neal Shore, Teuvo L. Tammela, et al. Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer and Survival with Darolutamide. DOI: 10.1056/NEJMoa2001342
戴文斌
副主任医师
华东医院
1554人阅读
查看详情
文章 ［前列腺癌］psa超过10一定是癌？
【转载】PSA 是指前列腺特异性抗原，针对男性的前列腺癌有很高的诊断价值，但是这个指标超过 10 不一定是癌症。大部分情况下属于良性的病变，比如前列腺增生、前列腺炎，患者表现出来的症状可能有尿频、尿急、尿痛等。 如果这个指标在升高一点，高于 40 或者高于 100，一般前列腺癌的可能性增大。 如果 PSA 超过 10，也有前列腺癌的可能，需要进一步做前列腺活检病理才能够完全确定，在活检病理之前，可以先做前列腺部位的影像学检查，比如核磁共振的检查，如果发现占位性的病变，然后再进一步做前列腺穿刺病理可能效果更好一点，确诊前列腺癌早期也是有手术根治希望。
戴文斌
副主任医师
华东医院
1568人阅读
查看详情
文章 ［前列腺癌］局限性前列腺癌治疗进展
局限性前列腺癌治疗 [3-文献标题及链接：Cancer and Leukemia Group B 90203 (Alliance): Radical Prostatectomy With or Without Neoadjuvant Chemohormonal Therapy in Localized, High-Risk Prostate Cancer.癌症和白血病 B 组 90203（联盟）: 局部高危前列腺癌的根治性前列腺切除术联合或不联合新辅助化疗激素治疗] J Clin Oncol. 2020 Jul 24: JCO2000315. doi: 10.1200/JCO.20.00315. 【目的】单纯根治性前列腺切除术（radical prostatectomy, RP）通常不足以治疗临床局部高危前列腺癌（prostate cancer, PC）。研究者假设，与单纯 RP 相比，在 RP 前进行化疗激素治疗（chemohormonal therapy, CHT），即雄激素剥夺疗法（androgen-deprivation therapy, ADT）+多西他赛，可改善生化无进展生存期（biochemical progression-free survival, BPFS）。 【方法】本研究将临床局部高危 PC 患者分为两组：单纯 RP 组，或新辅助 CHT [ADT+多西他赛（75 mg/m2，每 3 周一次，共 6 个疗程）]+RP 组。主要终点为 3 年 BPFS。生化失败定义为血清前列腺特异性抗原＞0.2ng/mL，连续升高 2 次且间隔至少 3 个月。次要终点包括 5 年 BPFS、总 BPFS、局部复发、无转移生存期（metastasis-free survival, MFS）、PC 特异性死亡率和总生存期（overall survival, OS）。 【结果】共有 788 例患者进行随机分配。中位随访时间为 6.1 年。化疗期间 3 级和 4 级不良事件的总发生率分别为 26% 和 19%。新辅助 CHT+RP 组与单纯 RP 组的 3 年 BPFS 无显著差异（分别为 0.89 和 0.84；差异的 95%CI，-0.01-0.11；P = 0.11）。与单纯 RP 组相比，新辅助 CHT 组改善了总 BPFS（HR，0.69；95% CI，0.48 - 0.99）、MFS（HR，0.70；95% CI，0.51-0.95）和 OS（HR，0.61；95% CI，0.40-0.94）。 【结论】主要研究终点 3 年 BPFS 未达到。尽管次要终点有所改善，但需权衡潜在获益与毒性。当前数据不支持将新辅助 CHT+RP 作为临床局部高危前列腺癌的常规疗法。
戴文斌
副主任医师
华东医院
1538人阅读
查看详情
文章 ［前列腺癌］2020年8月前列腺癌治疗进展
[1-文献标题及链接：Prostate Cancer 2020: 「The Times They Are a'Changing」. 前列腺癌 2020:「时代在改变]Cancer Cell. 2020 Jul 13;38(1):25-27. doi: 10.1016/j.ccell.2020.06.008. 前列腺癌（prostate cancer，PC）的治疗正在朝着更好的方向发展，诊断技术提高、影像学、分子分层以及针对肿瘤细胞关键弱点的新颖内分泌和非内分泌疗法，包括诊断时存在的或出现内分泌抵抗的 DNA 修复缺陷均有改善。进一步的进展可能包括阐明疾病演变的循环生物标记物的研究，针对 AR 剪接变异、PI3K/AKT 信号和 PSMA 的新治疗方法， PC 研究的下一个十年将继续发生变革，让患者活得更久、更好。 图 1. 目前前列腺癌可用的治疗策略汇总 注：红色文字突出的治疗策略还没有得到美国 FDA 的批准，但可能在不久的将来就会得到批准。MMR，不匹配修复型前列腺癌。
戴文斌
副主任医师
华东医院
1536人阅读
查看详情
文章 ［前列腺癌］恩扎卢胺中国获批！
【转载】在全球，前列腺癌是发病率仅次于肺癌的男性第二大恶性肿瘤，大约有1/9的男性在其一生中会被诊断为前列腺癌。科学家早已发现，在它的发病和进展过程中，离不开男性雄激素的参与。 因此，应用手术或药物去势疗法，阻断雄激素的生产源头，成为了前列腺癌患者的有效治疗方案。约有80%~90％的患者能从该疗法中直接获益，但一段时间（14~30个月）后，几乎所有患者都会进展为去势抵抗性前列腺癌，导致肿瘤复发或转移。 其主要原因是雄激素受体介导的促肿瘤信号通路，在去势治疗的过程中发生了改变，再次被激活。其中既包括雄激素受体AR依赖性（AR突变/扩增、肿瘤组织产生雄激素、共调节分子以及AR靶基因突变），又可以是AR非依赖性的。 当去现有法失效，前列腺癌进展，我们该怎么办？ 近日，国家药品监督管理局批准了安可坦（通用名恩扎卢胺 enzalutamide）的上市申请。该药物用于治疗雄激素剥夺治疗（ADT）失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）成年患者。 药物信息 恩扎卢胺是一种雄激素受体信号传导抑制剂，可直接靶向雄激素受体（AR），并在AR信号传导途经的三个步骤中发挥作用：抑制雄激素结合、防止核移位、削弱DNA结合。进而抑制癌细胞生长，促进癌细胞凋亡。 试验方案 此次恩扎卢胺在国内获批，主要基于其在一项亚洲多国、随机、双盲、安慰剂对照3期研究——Asian PREVAIL中的优秀表现。 Asian PREVAIL研究的目的，是评估、对比口服恩扎卢胺与接受安慰剂联合促性腺激素释放激素治疗，或接受双侧睾丸切除术的疗效和安全性。 研究共招募了388名雄激素剥夺治疗失败的亚洲前列腺癌患者，其中包括约200名中国患者。按照1:1 的比例接受恩扎卢胺或安慰剂治疗，以前列腺特定抗原（PSA）水平作为评价治疗效果的标准。 试验数据 结果显示，接受恩扎卢胺治疗的患者，其前列腺特异性抗原（PSA）进展风险显著降低，且具有统计学意义。安慰剂组的PSA进展中位时间为2.86个月，恩扎卢胺组为8.31个月，延长近半年。 与安慰剂组相比，恩扎卢胺治疗的疾病影像学进展风险或死亡风险也显著降低。此外，与安慰剂组相比，接受恩扎卢胺治疗的患者的总生存期显著提高，死亡风险降低了67%。 安全性方面，接受恩扎卢胺治疗的患者最常见的不良反应（≥10％）为乏力/疲劳、食欲下降、潮红、关节痛、头晕/眩晕、高血压、头痛和体重减轻，这些不良反应的发生率比安慰剂组高（≥2％）。 总的来说，作为第二代雄激素受体拮抗剂，恩扎卢胺的临床实力不容小觑。它的获批，不光极大延后了雄激素拮抗治疗失败患者疾病进展的时间，更让医生有了更多选择，让广大中国前列腺癌患者多了一份生命的保障！
戴文斌
副主任医师
华东医院
1543人阅读
查看详情
文章 ［前列腺癌］泼尼松转换为地塞米松治疗mCRPC的疗效分析
【转载】目的 评估转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者接受阿比特龙联合泼尼松治疗(AA+P)出现进展后，更改为阿比特龙联合地塞米松(AA+D)治疗的疗效和安全性。 方法 回顾性分析2016年11月至 2019 年12月在中山大学肿瘤防治中心接受AA+P治疗出现进展、改为AA+D治疗的46例mCRPC患者的临床资料。中位年龄72岁(50～89岁)，雄激素剥夺治疗(ADT)敏感中位时间14.6个月(2.1～168.5个月)。初诊时、开始AA+P治疗时、皮质激素转换时患者的中位PSA水平分别为258.9 ng/ml (10.0～11 640.0 ng/ml)、56.6 ng/ml (3.6～1 348.0 ng/ml)、25.1 ng/ml (2.2～933.6 ng/ml)。伴骨转移42例，淋巴结转移12例，内脏转移7例。28例Gleason评分≥8分，11例Gleason评分＜8分，7例Gleason评分不详。主要研究终点为肿瘤无进展生存时间(PFS)，次要研究终点包括前列腺特异性抗原(PSA)下降≥50%和30%的反应率以及安全性。根据患者接受AA+P治疗的PFS和皮质激素转换时的PSA水平对患者进行风险分层。 结果 46例接受AA+D治疗的患者中位随访时间4.9个月（2.0～24.1个月），至末次随访时40例出现进展，1例因脑梗死停止治疗，5例仍在接受AA+D治疗。所有患者治疗耐受性良好，无3级和4级不良反应。中位PFS 为3.7个月(1.6～24.1个月)。12例(26.1%)接受AA+D治疗后PSA下降≥50%，21例(45.7%)PSA下降≥30%。PSA下降≥50%和PSA未下降≥50% 的患者中位PFS分别为8.5个月(2.7～24.1个月)和3.0个月(1.6～17.8个月)。单因素分析结果提示以下4个指标与皮质激素转换后AA+D治疗较长的PFS有关：皮质激素转换时较低的PSA水平(＜30 ng/ml，HR=0.30，95%CI 0.14～0.64，P=0.002)， ADT敏感时间(≥18个月，HR=0.55，95%CI 0.28～1.06，P=0.045)，较长的AA+P治疗PFS(≥8个月， HR=0.36，95%CI 0.18～0.72，P=0.004)，AA+D治疗PSA较大的下降幅度(≥50%，HR=0.30，95%CI 0.17～0.75，P=0.007)。多因素分析结果提示上述4个指标是AA+D治疗PFS预后良好的独立因素（均P＜0.05）。 结论 mCRPC患者接受AA+P治疗出现进展后，泼尼松转换为地塞米松治疗能够延长患者的PFS，无3级和4级不良反应。ADT敏感时间较长、AA+P治疗PFS较长、转换时PSA水平较低、AA+D治疗PSA下降幅度较大的患者疗效可能更好。 前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，近年来我国前列腺癌的病死率快速上升[1]。国内多中心研究结果显示我国前列腺癌患者确诊时有68%为晚期，54%已发生骨转移[2]。部分转移性前列腺癌患者经过雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)后会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)[3-4]。近年来，以阿比特龙为代表的新一代强效内分泌治疗药物对mCRPC患者显示出良好的治疗效果[5-7]。阿比特龙常与糖皮质激素联用治疗前列腺癌[5-6，8]。有研究者通过比较阿比特龙联合不同的糖皮质激素治疗mCRPC患者发现，地塞米松比泼尼松的前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)反应率更高，使用地塞米松的患者中位无进展生存时间(progression-free survival，PFS)更长 (9.7个月与5.1个月) [8]。另外，有研究结果显示，接受阿比特龙联合泼尼松(abiraterone+prednisone，AA+P)治疗的mCRPC患者出现进展后，转为使用阿比特龙+地塞米松(abiraterone+dexamethasone，AA+D)继续治疗，患者出现PSA下降或保持稳定，PFS得到延长，具有较好的疗效和安全性[9-12]。因此，AA+P治疗后进展的mCRPC患者，从泼尼松转换为地塞米松为患者的治疗提供了一种新的选择。本研究回顾性分析2016年11月至 2019 年12月在中山大学肿瘤防治中心接受AA+P治疗出现进展、改为AA+D治疗的46例mCRPC患者的临床资料，探讨皮质激素转换对mCRPC患者的效果及安全性，并分析与皮质激素转换疗效有关的预后因素。 ● 对象与方法 ● 一、一般资料 接受AA+P治疗的mCRPC患者共382例，其中56例出现进展后，改为AA+D治疗。AA+D治疗过程中10例失访，最终46例有完整随访资料的患者纳入本研究。本组46例，皮质激素转换时中位年龄72岁(50～89岁)，ADT敏感中位时间14.6个月(2.1～168.5个月)，AA+P治疗的中位PFS 为7.8个月(1.1～20.1个月)。初诊时、开始AA+P治疗时、皮质激素转换时患者中位PSA水平分别为258.9 ng/ml (10.0～11 640.0 ng/ml)、56.6 ng/ml (3.6～1 348.0 ng/ml)、25.1 ng/ml (2.2～933.6 ng/ml)。接受AA+P治疗后37例PSA下降，9例无下降。42例(91.3%)伴骨转移，12例(26.1%)伴淋巴结转移，7例(15.2%)伴内脏转移。28例Gleason评分≥8分，11例Gleason评分＜8分，7例Gleason评分不详。皮质激素转换时所有患者的睾酮均处于去势水平。患者的美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG-PS）评分均≤2分。 mCRPC患者AA+P治疗方案：阿比特龙空腹服用，每次1 000 mg，每日1 次；泼尼松每次5 mg，每日2次。疾病进展的患者停服泼尼松，改服地塞米松，每次0.5 mg，每日1次，阿比特龙继续原剂量服用，其余治疗方式不变。患者每个月行临床症状评估和PSA检查，每3个月评估生化指标，每6个月或出现临床症状时行影像学检查，包括CT、MRI、骨扫描等。 mCRPC的诊断标准参考欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）指南[13]。PSA反应定义为PSA较基线水平下降≥50%。PSA进展根据前列腺癌工作组(Prostate Cancer Working Group，PCWG)2标准定义：较PSA最低水平升高＞25%，且PSA＞2 ng/ml，至少3周后再次确认[14]。影像学进展根据实体瘤疗效评价标准 (response evaluation criteria in solid tumors，RECIST) 1.1进行评估[15]。PFS定义为从开始应用相应方案至出现PSA进展和/或影像学进展的时间。主要研究终点为PFS，次要研究终点为PSA下降≥50%和≥30%的反应率以及安全性。药物治疗不良反应根据美国国立癌症研究所通用不良事件术语标准5.0进行评估。 二、统计学方法 采用SPSS20.0统计软件处理数据，计量资料不符合正态分布，采用M（范围）描述。采用Kaplan-Meier法和log-rank检验计算和比较PFS。对连续变量设置不同的截断值并将其转换为分类变量，采用单因素Cox回归模型计算预后因素的风险比(HR)和95%置信区间(CI)。采用多因素Cox回归模型评估影响PFS的独立预后因素，单因素分析有意义的预后因素纳入多因素分析。根据多因素Cox回归分析结果对患者预后进行评分，分成不同的风险组，比较不同风险组之间PFS的差异。以P＜0.05为差异有统计学意义。 ● 结 果 ● 一、PSA反应率和PFS 46例中位随访时间4.9个月（2.0～24.1个月）。1例因脑梗死停止治疗，40例因疾病进展停止AA+D治疗，5例无疾病进展，仍在接受AA+D治疗。AA+D治疗过程中患者耐受性良好，无3级和4级不良反应，不需要药物减量。不良反应为水钠潴留3例(6.5%)，疲乏不适3例(6.5%)，低血钾2例（4.3%），高血糖2例（4.3%)，均为1级或2级不良反应。 46例接受AA+D治疗的患者中，21例(45.7%)PSA下降≥30%，12例(26.1%)PSA下降≥50%。36例AA+D治疗时间≥12周，其中 8例(22.2%)治疗12周时PSA下降≥50%，14例(38.9%)PSA下降≥30%。46例接受AA+D治疗后中位PSA最低水平11.60 ng/ml (0.02～747.30 ng/ml)。本组中未观察到PSA闪烁现象。 46例AA+D治疗的中位PFS为3.7个月(1.6～24.1个月)，PSA下降≥50%的患者中位PFS为 8.5个月(2.7～24.1个月)，PSA未下降≥50%的患者中位PFS为3.0个月(1.6～17.8个月) 。PSA下降≥50%和PSA未下降≥50%的患者PFS差异有统计学意义(P=0.004，图1)。 二、预后因素分析 在纳入分析的预后因素中，单因素Cox回归分析结果显示4个因素与AA+D治疗较长的PFS有关：皮质激素转换时较低的PSA水平(＜30 ng/ml)；较长的ADT敏感时间(≥18个月)；AA+P治疗较长的PFS(≥8个月)；AA+D治疗PSA较大的下降幅度(≥50%) (表1)。多因素Cox回归分析结果提示上述4个因素与AA+D治疗较长的PFS显著相关，是独立的预后因素(表2)。 三、风险分层 根据多因素回归分析的结果，选取皮质激素转换时较低的PSA水平（＜30 ng/ml）和AA +P治疗较长的PFS(≥8个月)两个预后良好的因素对患者进行风险分层，共分3个组。低风险组同时具备上述两项；中风险组仅具备一项；高风险组无上述任一项。3组分别有15、15、16例患者。3组的PFS曲线见图2，差异有统计学意义(P=0.0004)。单因素Cox分析结果显示，与低风险组比较，中风险组(HR=2.88，95%CI 1.19～6.97，P=0.019)和高风险组(HR=6.06，95%CI 2.34～15.72，P＜0.001)出现进展的风险显著增加。 ● 讨 论 ● 阿比特龙通过抑制细胞色素P17(cytochrome P17，CYP17)从而抑制雄激素合成起作用，CYP17的持续抑制可导致肾上腺糖皮质激素的合成受到抑制，从而负反馈引起促肾上腺皮质激素增加，由于肾上腺盐皮质激素的合成不依赖17-羟化酶，最终导致肾上腺盐皮质激素水平升高，从而引起低血钾、高血压、水钠潴留等不良反应[16-17]。为预防由此产生的不良反应，阿比特龙常与泼尼松联用治疗前列腺癌[5-6，8]。有研究者发现接受AA+P治疗的mCRPC患者出现进展后转为AA+D继续治疗，患者PSA下降或保持稳定，可延长患者PFS[6-9]。 我们分析本中心接受AA+P治疗出现进展改为AA+D治疗的46例mCRPC患者临床资料，结果显示，45.7%的患者PSA下降≥30%，26.1%的患者PSA下降≥50%，AA+D治疗中位PFS (3.7个月)约为AA+P治疗中位PFS (7.8个月)的1/2，PSA下降≥50%的患者中位PFS获益更多(8.5个月)。这与之前的研究结果相似，Lorente等[12]回顾性分析了30例mCRPC患者接受阿比特龙治疗时行皮质激素转换，分别有20.0%和39.2%的患者PSA下降≥50%和≥30%，AA+D治疗所有患者和PSA下降≥50%患者的中位PFS分别为11.7周和27.6周。另一项针对26例mCRPC患者采用阿比特龙治疗的回顾性研究结果显示，皮质激素转换后分别有46.2%和34.6%的患者PSA下降≥30%和≥50%，AA+D治疗的中位PFS分别为5.3个月和11.8个月[10]。 本研究单因素分析结果显示：皮质激素转换时PSA水平＜30 ng/ml、ADT敏感时间≥18个月、AA+P治疗PFS≥8个月和AA+D治疗PSA下降幅度≥50%与AA+D治疗PFS呈正相关。Fenioux等[9]在一项回顾性研究中发现，皮质激素转换时较低的PSA水平和较长的ADT敏感时间与皮质激素转换后较长的PFS有关，我们的研究结果与此一致，然而，该项研究结果[9]显示AA+P治疗较短的PFS与皮质激素转换后AA+D治疗较长的PFS相关。另一项回顾性研究结果显示AA+P治疗PFS较长的患者，皮质激素转换治疗的PFS更长[11]。由于这几项研究均为回顾性研究，研究结果存在一定的差异，未来仍需要更大样本的前瞻性研究进一步证实AA+P治疗PFS与患者皮质激素转换后AA+D治疗PFS的关系。本研究多因素分析结果提示皮质激素转换时PSA水平、ADT敏感时间、AA+P治疗PFS和AA+D治疗PSA下降幅度是AA+D治疗PFS的独立预后因素。选取皮质激素转换时PSA水平和AA+P治疗PFS作为预后因素对患者进行风险分层，与低风险和中风险的患者相比，高风险的患者更容易出现疾病进展。对于AA+P治疗出现进展的患者，可通过评估患者的PSA水平和AA+P治疗时间决定下一步治疗方案，低风险和中风险患者转换为AA+D治疗获益较多，而高风险患者较容易出现进展，获益有限，可考虑另外的治疗方式。 尽管多项研究结果显示AA+P治疗mCRPC患者出现进展后行皮质激素转换治疗有效，但具体的机制仍不明确，目前认为有以下几种可能。①糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)的激活：GR活化后与雄激素反应元件结合调节激活雄激素受体 (androgen receptor，AR)靶基因，最终导致对抗雄药物的耐药[18-19]。10 mg泼尼松体内的等效活性较0.5 mg地塞米松大，更容易激活GR通路。②地塞米松的抗炎和抗血管作用：地塞米松可通过降低炎症因子的表达起到抗血管生成的作用[20-21]。③AR突变：地塞米松引起AR突变的概率较泼尼松低[22-23]。④药代动力学差异：地塞米松的半衰期更长，作用强度更大，对促肾上腺皮质激素的抑制作用更有效[24]。⑤盐皮质激素受体活化：阿比特龙的耐药可能与盐皮质激素受体的激活有关，与泼尼松相比，地塞米松与盐皮质激素受体的亲和力更低[25]。 鉴于有研究者指出mCRPC患者使用地塞米松效果优于泼尼松[8]，在开始时就使用地塞米松，还是使用泼尼松进展后再转为地塞米松，未来值得进一步研究。一项评估mCRPC患者使用阿比特龙治疗时联用不同种类皮质激素和不同激素剂量的随机对照研究结果显示，AA+D与AA+P治疗mCRPC患者的效果相似，但是长期使用地塞米松的患者出现胰岛素抵抗和骨密度减低[26]，因此，目前指南推荐AA+P作为mCRPC的标准治疗方案[13]。 本研究为回顾性研究，存在以下不足：①56例使用皮质激素转换治疗的患者中，有10例失访，失访率较高；②未将影像学PFS作为研究终点，由于大部分患者先出现PSA进展就停止AA+D治疗，所以部分患者AA+D治疗不足3个月，大部分患者在AA+D治疗期间未接受影像学检查；③尽管本研究的病例数与文献报道的病例数相当（分别为48[9] 、26[10]、36[11]、30例[12]），但病例数仍然较少，且为单中心研究；④随访时间较短，仅观察到患者PFS和PSA反应率的数据，由于大部分患者仍存活，缺乏总生存期的数据；⑤皮质激素转换时没有将仅使用地塞米松治疗患者作为对照组，观察到的疗效是AA+D的作用，还是单独地塞米松的作用不明确。 综上所述，AA+P治疗后进展的mCRPC患者转换为AA+D治疗能够延长患者PFS，并且不良反应较轻，患者耐受性良好。然而，研究结果有待多中心、大样本的前瞻性随机对照临床研究的验证，并且有必要进行深入的机制研究。
戴文斌
副主任医师
华东医院
1566人阅读
查看详情
戴文斌医生的个人成就
总访问
235 次
总文章
41 篇
在线服务患者
26 次
患者评价
41 个
获得锦旗
0 个
入驻时间
2020-08-30 09:22:09
戴文斌医生的治疗经验
在线问诊的患者
26 人
随访中的患者
0 人
桂公网安备 45050202000590号 桂ICP备202200128号-5