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王处渊

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中国中医科学院广安门医院 中医内科

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科普文章

文章抗抑郁药常见副作用及应对方法

抑郁症及时发现，足量足疗程用药，对于预后康复至关重要。副作用是可控的，希望您别因为出现了某些不适对治疗失去信心，一想到某些副反应不敢服药，抗抑郁药的副作用并非每个人都会出现，即便出现了也能解决。氟西汀（百优解），度洛西汀（欣百达，奥思平），舍曲林(左洛复)常见的是轻度恶心、腹泻。在服药第一周明显，后可自然缓解。如出现呕吐，可服维生素 B6，口含姜片等方法。预防措施：半量起服，适应 4-6 天后，增量至治疗剂量。起效时间： 2 周左右维持治疗时间：初次发病半年到一年

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文章抑郁症认知行为治疗的思维识别

当下解决抑郁症，药物是常见的方法，也很管用，这种疗法快速、价廉。但是临床数据表明，仅有 22-40%的患者能够仅仅通过服药获得好转。尽管现在有多种心理治疗方法，但是对 CBT（认知疗法）的研究却是最为广泛的；今年发表的一份 meta 分析结果表明，考虑到科学家对结果评估测量方法的不同，有 42%-66%的患者在接收 CBT 后，不再符合抑郁症的诊断标准。认知疗法从某种程度并不输过药物治疗。那么究竟认知疗法是什么原理，以及它是如何帮助抑郁症患者走出困境的，我给大家科普一下。在 CBT 治疗中，学习心理应对技巧可能是最重要的一种认知改变。 “其中最基本的一条是能够控制自己的想法，在情绪要转向负面的一瞬间，意识到这一点，并且思考自己的想法是否准确” 有些思维会导致我们产生不良的情绪，早期研究贝克发现让人们产生痛苦的有这几类不合理认知： 1.夸大（灾难化）或缩小：常见夸大事物的重要性（如自己的错误或他人的成就）或不恰当地把事物缩到很小（你自身的值得欣赏的品质）。这是个“望远镜游戏”：你从一端看积极的东西，从另一端看消极的东西。 2.依据情绪推理：你假定你的消极感受必定反映了事物的真相。例如，自动地假定因为你感到内疚，你一定是有罪；或者更一般地说：“我感到是这样，因此这一定是真的。” 3.贴标签：你不是简单地承认自己犯了一个特定的错误，而是为整个自己贴上标签，如“我是个失败者”。那些看待事物方式与你不同的人被贴上“白痴”或更差的标签。 4.过分承担责任：你认为自己是某些外在消极事件的原因，而实际上主要不应由你负责。 5.过分泛化：你把一小件负性事件作为永无休止的失败的证据。 6.全或无思维：你看事物非黑即白。如果你的表现不够完美，你就认为自己是全盘失败。 7.心理过滤：你挑出一个消极的小细节，对它进行过多的思考，使你对整个现实的看法都变得阴沉，就像一滴墨水使整个浪花变色。 8.抹煞积极体验：由于这样那样的原因，对于积极体验你坚持“它们不算数”而拒绝。这样你就能保持一种与你的日常经验相矛盾的消极信念。 9.“必须”与“应该”：你用这些词把所有事都变成紧急事件。而不是在真正有必要时才做。 10.草率结论：即使没有明确的事实能有力地支持你的结论，你也作出消极的解释。 11.读心术：你武断地下结论说有的人在对你作出消极的反应，而且你根本不去核实一下。 12.预言错误：你预期事情结果都会很糟，然后就把你的预测当成一个已经确立的事实。当我们明白导致我们产生不良情绪有这些痛苦思维后，那么操作认知疗法的时候，第一步也是很重要的一步就是识别这些思维，因为这些思维往往很狡猾，他们会自动化的出现我们的生活中，比如一个人总是人际关系处理不好，他会自动化认为自己是一个没有价值不值得人爱的人。识别后，第二步我们还要把它落实下来，写下来，说出来，而不是躲在角落里冥思苦想，然后进行辩论，我这里推荐大家可以采用一种“分栏法”的训练方式。 A 记录事情发生时候的客观事实，比如说晚上八点我在洗碗，看见老公在看电视。B 记录想法，比如，他又在看电视，身边的垃圾桶满了都不管，每次说都是这样。C 记录情绪，我觉得特别生气，他怎么可以这样。D 记录调整想法，带给你的情绪体验。

王处渊

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文章安眠药物常识～地西泮

地西泮就是平时所说的安定其主要成份为：地西泮。规格： 2.5mg 用法用量：成人常用量: 抗焦虑，一次 2.5~10 mg，一日 2~4 次；镇静，一次 2.5~5 mg，一日 3 次；催眠，5~10 mg 睡前服；急性酒精戒断，第一日一次 10 mg，一日 3~4 次，以后按需要减少到一次 5 mg，每日 3~4 次。小儿常用量: 6 个月以下不用，6 个月以上，一次 1~2.5 mg 或按体重 40~200 μg/kg 或按体表面积 1.17~6 mg/m2，每日 3~4 次，用量根据情况酌量增减。最大剂量不超过 10 mg。适应症：主要用于焦虑、镇静催眠，还可用于抗癫痫和抗惊厥；缓解炎症引起的反射性肌肉痉挛等；用于治疗惊恐症；肌紧张性头痛；可治疗家族性、老年性和特发性震颤；可用于麻醉前给药。孕妇及哺乳期妇女用药在妊娠三个月内，本药有增加胎儿致畸的危险，孕妇长期服用可成瘾，使新生儿呈现撤药症状激惹、震颤、呕吐、腹泻；妊娠后期用药影响新生儿中枢神经活动。分娩前及分娩时用药可导致新生儿肌张力较弱，应禁用。本品可分泌入乳汁，哺乳期妇女应避免使用。儿童用药幼儿中枢神经系统对本药异常敏感，应谨慎给药。老年用药老年人对本药较敏感，用量应酌减。不良反应常见的不良反应，嗜睡，头昏、乏力等，大剂量可有共济失调、震颤。罕见的有皮疹，白细胞减少。个别病人发生兴奋，多语，睡眠障碍，甚至幻觉。停药后，上述症状很快消失。长期连续用药可产生依赖性和成瘾性，停药可能发生撤药症状，表现为激动或忧郁。心血管系统：低血压；皮肤：皮疹(3％，直肠凝胶)；胃肠道：腹泻(4％，直肠凝胶)；肌肉骨骼系统：肌肉无力；神经系统：共济失调，运动失调(3％，直肠凝胶)，嗜睡；精神：欣快(3％，直肠凝胶)；呼吸系统：呼吸抑制；其他：疲劳禁忌：孕妇、妊娠期妇女、新生儿禁用。注意事项：对苯二氮卓类药物过敏者, 可能对本药过敏；肝肾功能损害者能延长本药清除半衰期。癫癎患者突然停药可引起癫癎持续状态；严重的精神抑郁可使病情加重,甚至产生自杀倾向, 应采取预防措施。避免长期大量使用而成瘾, 如长期使用应逐渐减量，不宜骤停。对本类药耐受量小的患者初用量宜小。以下情况慎用：严重的急性乙醇中毒，可加重中枢神经系统抑制作用。重度重症肌无力，病情可能被加重。\n 急性或隐性发生闭角型青光眼可因本品的抗胆碱能效应而使病情加重。低蛋白血症时，可导致易嗜睡、难醒。多动症者可有反常反应。严重慢性阻塞性肺部病变，可加重呼吸衰竭。外科或长期卧床病人，咳嗽反射可受到抑制。有药物滥用和成瘾史者。药物相互作用与中枢抑制药合用可增加呼吸抑制作用。与易成瘾和其他可能成瘾药合用时，成瘾的危险性增加。与酒及全麻药、可乐定、镇痛药、吩噻嗪类、单胺氧化酶 A 型抑制药和三环类抗抑郁药合用时，可彼此增效，应调整用量。与抗高血压药和利尿降压药合用，可使降压作用增强。与西咪替丁、普奈洛尔合用本药清除减慢，血浆半衰期延长。与扑米酮合用因为减慢后者代谢，需调整扑米酮的用量。与左旋多巴合用时，可降低后者的疗效。与利福平合用，增加本品的消除，血药浓度降低。异烟肼抑制本品的消除，致血药浓度增高。与地高辛合用，可增加地高辛血药浓度而致中毒。相互作用禁忌：地西泮-丁丙诺啡严重：地西泮-阿库氯铵配伍禁忌溶媒稳定性：生理盐水-0.9%氯化钠注射液同瓶不相容：维拉帕米查看全部配伍禁忌（ 253 种) 药理作用本品为/长效苯二氮卓类药。苯二氮卓类为中枢神经系统抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。本类药的作用部位-与机制尚未完全阐明，认为可以加强或易化γ-氨基丁酸 (GABA ) 的抑制性神经递质的作用，GABA 在苯二氮卓受体相互作用下，主要在中枢神经各个部位，起突触前和突触后的抑制作用。本类药为苯二氮卓受体的激动剂，苯二氮卓受体为功能性超分子 (supramolecular ) 功能单位，又称为苯二氮卓- GABA 受体-亲氯离子复合物的组成部分。受体复合物位于神经细胞膜，调节细胞的放电，主要起氯通道的阈阀 (gating ) 功能。GABA 受体激活导致氯通道开放，使氯离子通过神经细胞膜流动，引起突触后神经元的超极化，抑制神经元的放电，这个抑制转译为降低神经元兴奋性，减少下一步去极化兴奋性递质。苯二氮卓类增加氯通道开放的频率，可能通过增强 GABA 与其受体的结合或易化 GABA 受体与氯离子通道的联系来实现。苯二氮卓类还作用在 GABA 依赖性受体。抗焦虑、镇静催眠作用。通过刺激上行性网状激活系统内的 GABA 受体，提高 GABA 在中枢神经系统的抑制，增强脑干网状结构受刺激后的皮层和边缘性觉醒反应的抑制和阻断。分子药理学研究提示，减少或拮抗 GABA 的合成，本类药的镇静催眠作用降低，如增加其浓度则能加强苯二氮卓类药的催眠作用。遗忘作用。地西泮在治疗剂量时可以干扰记忆通路的建立，从而影响近事记忆。\n 抗惊厥作用。可能由于增强突触前抑制，抑制皮质-丘脑和边缘系统的致痫灶引起癫痫活动的扩散，但不能消除病灶的异常活动。骨骼肌松弛作用。主要抑制脊髓多突触传出通路和单突触传出通路。地西泮由于具有抑制性神经递质或阻断兴奋性突触传递而抑制多突触和单突触反射。苯二氮卓类也可能直接抑制运动神经和肌肉功能。药代动力学口服吸/收快而完全，生物利用度约 76% 。0.5～2 小时血药浓度达峰值，4～10 天血药浓度达稳态，t1/2 为 20～70 小时。血浆蛋白结合率高达 99% 。地西泮及其代谢物^脂溶性高，容易穿透血脑屏障；可通过胎盘，可分泌入乳汁。本-品主要在肝脏代谢，代谢产物去甲地西泮和去甲羟地西泮等，亦有不同程度的药理活性，去甲地西泮的 t1/2 可达 30～100 小时。本品有肠肝循环，长期用药有蓄积作用。代谢产物可滞留在血液中数天甚至数周，停药后消除较慢。地西泮主要以代谢物的游离或结合形式经肾排泄。药物过量出现持续的精神错乱、严重嗜睡、抖动、语言不清、蹒跚、心跳异常减慢、呼吸短促或困难、严重乏力。超量或中毒宜及早对症处理，包括催吐或洗胃以及呼吸循环方面的支持疗法，苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼 (flumazenil ) 可用于该类药物过量中毒的解救和诊断。中毒出现兴奋异常时，不能用巴比妥类药。

王处渊

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文章安眠药物常识～佐匹克隆

规格: 3.75 mg， 7.5mg 用法用量: 口服，7.5 mg ，临睡时服；老年人最初临睡时服 3.75 mg，必要时服 7.5 mg；肝功能不全者，服 3.75 mg 适应症: 用于各种失眠症。孕妇及哺乳期妇女用药: 孕期妇女慎用。因本品在乳汁中浓度高，授乳期妇女不宜使用。儿童用药: 15 岁以下儿童不宜使用本品。老年用药: 未进行该项实验且无可靠参考文献。不良反应: 与剂量及患者的敏感性有关。偶见嗜睡、口苦、口干、肌无力、遗忘、醉态，有些人出现异常的易怒、好斗、易受刺激或精神错乱、头痛、乏力。长期服药后突然停药会出现戒断症状（因药物半衰期短故出现较快），可能有较轻的激动、焦虑、肌痛、震颤、反跳性失眠及恶梦、恶心及呕吐，罕见较重的痉挛，肌肉颤抖，神志模糊（往往继发于较轻的症状）。禁忌: 禁用于对本品过敏者，失代偿的呼吸功能不全患者，重症肌无力、重症睡眠呼吸暂停综合症患者。注意事项: 肌无力患者用药时需注意医疗监护, 呼吸功能不全者和肝、肾功能不全者应适当调整剂量。使用本品时应绝对禁止摄入酒精饮料。连续用药时间不宜过长, 突然停药可引起停药综合征应谨慎, 服药后不宜操作机械及驾车。药物相互作用: 与神经肌肉阻滞药（筒箭毒、肌松药）或其他中枢神经抑制药同服可增强镇静作用。与苯二氮卓类抗焦虑药和催眠药同服，戒断综合症的出现可增加。相互作用禁忌：佐匹克隆-酒精（乙基）严重：佐匹克隆-乙醇药理作用: 本品常规剂量具/有镇静催眠和肌肉松弛作用。其作用于苯二氮卓受体，但结合方式不同于苯二氮卓类药物。本品为速效催眠药，能延长睡眠时间，提高睡眠质量，减少夜间觉醒和早醒次数。本品的特点为次晨残余作用低。药代动力学: 据资料报道，健康人口服本品生物利用度为 80% ，口服吸收迅速，1.5～2.0 小时后可达血药浓度峰值，给药 3.75、7.5 和 15 mg 后，分别为 30、60 和 115 ng/ml。药物吸收不受患者性别、给药时间和重复给药影响。药物迅速由血管分布至全身，分布容积为 100L。血浆蛋白结合率均为 45% ，消除半衰期约 5 小时。连续多次给药无蓄积作用。本品在体内广泛代谢（主要是经 P450 酶系统生物转化），主要代谢产物为 N-氧化物（对动物有药理活性）和 N-脱甲基物（无活性）。代谢物主要经肺脏排出（约占剂量 50% ），其余由尿液排出。仅剂量的 4～5% 以原料随尿排出。老年人半衰期约 7 小时。肝硬变者因脱甲基作用减慢，血浆消除能力明显降低，应调整剂量。本品能通过透析膜。药物过量: 服用过量的药物可出现熟睡甚至昏迷，应对症治疗。

王处渊

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文章认知行为疗法简介

认知行为疗法以认知模型为理论基础。该模型基本结构为：人的情感、行为和生理反应主要由他们对情境、事件的自我解释所决定。即：认知模型情境/事件→自动思维（评价、预测等）→反应（情绪、行为、生理变化）例：（情境）我和她在一起的时刻→（自动思维）我将来可能会和她分别！→（情绪）低落、伤心→（行为）自闭在家，躺在床上郁闷。→（生理反应）心悸、食欲不振、睡眠减少在不同情景之中的自动化思维往往是十分迅速而简短而发生的，难以被察觉到。当自己有所知觉的时候，往往只能发现随后产生的情感和行为，因此人们常会误以为是事件本身导致了这种情感和行为的产生。还有一些时候，我们虽然能察觉到这些自动思维，但却容易对它们不加批判的接受，把这种想法当成了事实。因此，察觉自动思维的存在是进行CBT治疗过程中的关键。当然并不是所有的自动思维都是错误的，我们要修正的是那些对我们产生了不良后果的自动思维。因为，自动思维通常存在时间较短，不容易发现，所以我们可以将关注的目标放在不良自动思维导致的情绪变化上，以此来捕捉它们。以下有三种应该关注的情境： 1.你开始感到烦躁不安时，你觉得自己在不停的思考时。 2.你产生了某些逃避的行为时。 3.你注意到身体或思维中的痛苦变化。出现这些情况的时候，请你问问自己：“我刚才在想什么？”更多的察觉自动思维的方法，可参考《伯恩斯新情绪疗法》中有提及。核心信念所有不良的自动思维往往是对具体情境的反应和评价，其背后还存在着更深层的思维，这些思维才是导致心理问题的根本原因。如果说人的思维是一座大楼，那么有些从童年起便形成的关于自己和世界的看法，便是这座大楼的龙骨。他们被称为核心信念，是我们逐渐形成的最根深蒂固的认识和标准。每个人都认为自己这些核心的信念是绝对真实和正确的！当然，核心信念也有正确和错误之分（在这里可能用适应不良更为合适），我们的错误信念在我们处于抑郁的时候会被激活，也可能在我们任何时候都处于激活状态。核心信念是思考过程的根本依据。人在进化过程中，为加强对世界的认识和理解，形成了一套独特的认知模式，这种模式会不断的从新发生的情况中，搜素与过去经历过的事件相同的因素，以便借鉴过去的经验更好的解决问题，保持物种的生存和发展。这种思考的连续性和选择性，在我们形成了核心信念之后进一步发挥作用，不断的从新事件中找寻证据来强化支持这一核心信念。从前面的认知模型中我们可以发现，我们脑中的核心的信念有多么难以发现和根深蒂固。所以越早开始对自己的核心信念进行矫正，心理问题就能越早得以解决。中间信念如果说核心信念是对整个自我和世界的最本质的看法，自动思维是对具体事件的判断，那么将这二者联系在一起的就是中间信念，中间信念是由核心信念衍生而来，为了适应核心信念的判断，对在某些领域采取的思维方法和行为的具体规范和指导。它主要包括：态度、规则和假设。例：态度：失恋是可怕的！规则：失恋后，人生就完了！假设：如果我爱的人不爱我了，那我再也找不到另一个爱我的人了。通常态度和规则都能转化为假设，用假设的形式来表示中间信念更有利于推导出核心信念。以上的知识形成了这样的结构：上述认知模式较为基础的形式，还可能出现更为复杂的连锁反应，最终多种核心思维的下的不同问题可能同时或反复出现。在认知行为疗法开始之前，不管有多难，我们必须牢记：认知不等于现实

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文章常用抗抑郁药简介系列～盐酸米那普仑

盐酸米那普仑，其化学名称：（±）-顺式-2-（氨甲基）-N，N-二乙基-1-苯基环丙烷基甲酰胺盐酸盐。常用规格：25 mg。【适应症】抑郁症【用法用量】成人：初始剂量为每日 50 mg，逐渐增至每日 100 mg，一日 2~3 次，餐后口服。遵照医嘱，可根据年龄和症状适当增减剂量。疗程: *抗抑郁对症治疗。同所有抗抑郁治疗一样，米那普仑一般在服药 1-3 周后才显效。停药时应逐渐减量停药。合并其他精神药物治疗:治疗初期可合并镇静药和抗焦虑药，以防焦虑症状的出现或加重。然而，抗焦虑药不能避免患者的自杀企图。【孕妇及哺乳期妇女用药】1．对于孕妇或有妊娠可能性的妇女，只有在判断治疗的益处高于危险性时方给药（大鼠口服给药试验，发现药物在胎仔中的浓度与母体血液中的浓度相同，动物围产期及哺乳期给药试验发现死亡率增加。）一般对哺乳妇女不要给药,不得已给药时,应停止哺乳(大鼠口服给药试验,发现乳汁中的浓度是血浆中的浓度的三倍。）【儿童用药】儿童用药的安全有效性尚未确定。【老年用药】老年患者的药代动力学试验表明，血中浓度上升，药物消除有延迟的趋势，故应观察患者状态同时谨慎给药。有报道低血钠、抗利尿激素分泌异常综合症的不良反应主要发生在老年人。【不良反应】不良反应主要出现在服用米那普仑的第一周内，可持续至第二周，随后将逐渐减弱，抑郁症状将改善。不良反应一般较温和，很少需要停止治疗。一般的不良反应：恶心、呕吐、口干、便秘、震颤、心悸、烦躁不安、头痛、荨麻疹、皮疹、斑丘疹或红斑、瘙痒症。单独用药或与其他精神类药物合用时最常见的不良反应主要是眩晕、出汗、焦虑、发热和排尿困难。需要特别关注的重要不良反应有：恶性综合征（Syndrome malin)(发生率不足 0.1% ），具体表现：呆滞少动，高度的肌肉僵硬，吞咽困难、心动过速、血压变化、出汗等不良反应，继而出现持续发热的恶性综合征。出现这种症状时取停止给药，应采降低体温、补充水分等适当的办法处理。 5-羟色胺综合征（发生率不明）：因 5-羟色胺综合征出现：激越、神智错乱、出汗、幻觉、反射亢进、肌阵挛、颤栗、心动过速、震颤、发热、协调异常等症状时，应停止给药，采取降低体温、补充水分等适当的办法处理。因痉挛出现异常情况时，应停止给药，采用适当的办法处理。白细胞减少（发生率不明）：可能发生白细胞减少，故要随时进行血液检验，一旦发生异常，应停止给药，采用适当的办法处理。重度皮肤损伤（发生率不明）：可能引起皮肤黏膜眼综合症(Stevens-Johnson 综合征)等严重皮肤损伤，故要充分观察，一旦有发热，红斑、瘙痒感、眼充血、口腔炎等时，应停止给药，采用适当的办法处理。抗利尿激素异常分泌综合症(SIADH)：可能引起低钠血症、低渗透压血症、高钠尿、高张尿，意识障碍等抗利尿激素分泌异常综合症，有食欲不振，头痛，嗳气、呕吐、、全身疲倦感等症状时，要进行电解质检查，发现异常，则应采取停止给药，限制水分摄取等适当的办法处理。肝功能障碍、黄疸(发生率不足 0.1% ）：因为 AST(GOT),ALT(GPT),Y-GPT 的上升，可能引起肝功能的障碍、黄疸，所以要密切观察，一旦发生异常，应马上停药，采用适当的方法处理。需提醒患有心血管疾病或同时接受心脏治疗的患者，常见的心血管系统的不良反应可能会加重（例如高血压、低血压、体位性低血压、心动过速或心悸）。一些不良反应与抑郁症本身有关：加重抑郁症的情绪低下状况，可伴有自杀倾向；●可有情绪低下转为躁狂症状； ●在精神疾病患者可出现谵妄症状； ●阵发性焦虑症状（同时服用精神兴奋性抗抑郁药时）。【禁忌】绝对禁忌： ●已知对米那普仑过敏者 ●非选择性的单胺氧化酶（MA0)抑制剂（如异丙异烟肼），选择性 MAO-B 抑制剂（如司来吉兰），洋地黄类（如地高辛）和 5HT1 D 激动剂（舒马坦，sumatripta:参照药物相互作用）。 ●哺乳期相对禁忌： ●肾上腺素、去甲肾上腺素的肠外给药途径，可乐定及同类药、选择性 MA0-A 抑制剂（如吗氯贝胺、托洛沙酮）（参照注意事项和药物相互作用）。 ●排尿困难（主要是前列腺增生患者或其他生殖泌尿功能紊乱患者）。 ●妊娠期（参照孕妇及哺乳期妇女用药）【注意事项】临床症状的恶化和自杀风险患有抑郁症的成年和儿童患者, 无论是否口服抗抑郁药物, 他们的抑郁症都有可能恶化, 并有可能出现自杀意念和自杀行为，以及行为异常变化，这种风险会一直持续到病情发生明显缓解时为止。已知抑郁和某些精神障碍和自杀风险有关，并且这些精神障碍本身为自杀的最强预兆。然而，长期以来一直有这种担忧：在某些患者的治疗早期，抗抑郁药物可能起诱导抑郁症恶化，以及产生自杀的意念、行为的作用。抗抑郁药物（SSRIs 和其他）短期安慰剂对照研究汇总分析显示，在患有抑郁症（MMD）和其他精神障碍的儿童、少年和青少年（18-24 岁）中，与安慰剂相比，抗抑郁药物增加了产生自杀想法和实施自杀行为（自杀意念、行为）的风险。但短期的临床试验没有显示，在年龄大于 24 岁的成年人中，与安慰剂相比，使用抗抑郁药物会增加自杀意念、行为的风险；在年龄 65 岁及以上的成年人中，使用抗抑郁药物后，自杀意念、行为的风险会有所降低。在患有抑郁症、强迫症（OCD）或其他精神障碍的儿童和青少年中通行的安慰剂对照试验（共计 24 项短期临床试验，9 种抗抑郁药物，包括愈 4400 例患者）和在患有抑郁症或其它精神障碍的成年患者中进行安慰剂对照试验（共计 295 项短期临床试验（中位持续时间为 2 个月），11 种抗抑郁药物，愈 77000 例患者），各种药物引起的自杀意念、行为的风险有很大的差异，但是大部分的药物研究显示出较年轻患者自杀意念、行为风险的增加趋势。在各个不同的适应症中，自杀意念、行为的绝对风险不同，在抑郁症中的绝对风险最高。虽然在各个适应症中的绝对风险有所不同（药物和安慰剂相比），但是在不同的适应的症年龄层中的绝对风险相对稳定。在儿童临床试验中没有自杀事件发生。在成年人临床试验中有自杀事件发生，但是发生的数量不足以对药物在自杀中的影响作出结论。自杀意念、行为风险在长期用药过程中（如几个月后）是否会持续尚不可知，但是，从成年人抑郁症患者中进行的安慰剂对照的维持治疗临床试验的证据充分显示，使用抗抑郁药物可以延缓抑郁症的复发。无论治疗哪种适应症，对接受抗抑郁药物治疗的所有患者，都应当适当监察和密切其临床症状的恶化、自杀倾向以及行为变化异常情况。尤其在药物最初治疗的数月内、及增加或减少剂用量的时候。用抗抑郁药物治疗患者的抑郁症、其他精神病性障碍的成年和儿童患者时，可以出现下列症状：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动性不安）以及轻症躁狂和躁狂。虽然未建立这些症状和的出现和抑郁症的恶化和/或自杀冲动的产生之间的因果关系，但注意到了这些症状的出现可能是产生自杀倾向的前兆。当患者的抑郁症持续恶化，出现自杀倾向，或出现可能是抑郁症恶化或自杀倾向的先兆症状时，应当仔细考虑包括可能终止药物治疗在内的治疗方案调整。如果这些症状是严重的、突发的、或者与缓和当前症状不符合时候更应当如此。治疗初期可出现短时的失眠或烦躁症状，当出现狂躁症状时，应停止米那普仑的治疗，并给予镇静药物。对以下患者要谨慎给药：排尿困难或有排尿困难病史患者（因为该药物具有抑制去肾上腺素再摄取作用，可使病情恶化。）青光眼，或者眼睛内压增高患者（因为该药物具有抑制去肾上腺素再摄取作用，可使病情恶化。）有高血压或心脏疾病患者（因为该药物具有血压升高、心跳加快作用，可使病情恶化。）有肝疾病患者（在药物在血中有持续维持高浓度。）有肾疾病患者（国外以肾功能障碍病人进行体内药代动力学试验时，确认该药在血液中有持续维持高浓度的趋势，故应当适量减量。）有癫痫等抽搐性疾病或病史的患者（会引起抽搐。）双相情感障碍患者（有躁狂、自杀意图的表现。）以往有自杀念头、自杀企图的患者，有自杀念头的患者（表现出自杀念头、自杀企图。）有脑器质性质损害或协调失调症患者（使精神症状恶化。）曾有过止血障碍的患者慎用，同时服用抗凝剂，影响血小板功能的药物（如非甾体抗炎药、阿司匹林及其他可能增加出血倾向药物）的患者慎用。重要注意事项：对抑郁症患者有死亡念头，自杀倾向的，在给药初期及剂量变更时都要密切观察患者状态及病状变化。若有新的自伤、情绪波动、精神运动不稳定的情绪不稳定状况出现时，或发现此类症状有恶化时，应采用停止增加给药剂量，逐渐减量、停药等适当处理方法。因可发生嗜睡、眩晕等症状，所以正在服用本药的患者不可从事驾驶汽车等有危险性的机械操作。【药理作用】盐酸米那普/仑为抗抑郁药，是一种特异性 5-HT 与 NE 再摄`取抑制剂。盐酸米那普仑对大鼠脑内 5-HT 与 NE 再摄取部位有亲和性，抑制 5-HT 与 NE 再摄取，增加大鼠脑内细胞外 5-HT 与 NE 浓度。盐酸米那普仑对大鼠脑内受体和 5-HT2 受体未见影响。动物试验结果显示，盐酸米那普仑能缩短小鼠和大鼠强迫游泳试验“不动”时间，剂量依赖性抑制大鼠条^件恐惧应激反应试验的“僵住”行为，拮抗利血平诱导的大鼠体温下降。【药代动力学】根据文献报道日本`人的药代情况如下：血中浓度（1）单次给药健康成年男子餐后单次口服盐酸纳米普仑 12.5~100 mg（各组 n = 5）时的血浆中原型药物浓度在 2~3 小时后达到最高值，以半衰期约 8 小时速度逐渐减少。另外，健康老年男性（66-76 岁，n = 8）餐后单次口服盐酸纳米普仑 15 mg 时的血浆中原^型药物浓度（AUC）与健康成年男子（n = 8）比较，明显增加。（2）多次给药健康成年男子（n = 4）餐后多次口服盐酸米那普仑 25 mg，1 天 2 次，给药 8 天。此时血浆中原型药物的浓度第五天达稳态。末次给药时 Cmax 为初次给药时的 1.4 倍。Tmax、T1/2β无变化。（3）饮食的影响健康成年男子（n = 8）于空腹及餐后单次口服给药，检测饮食的影响，结果空腹给药时 Cmax 32.3±7.3 ng/ml，明显低于餐后给药时 Cmax 39.3±8.1 ng/ml。Tmax、T1/2β,AUC 无明显变化。 2. 蛋白结合率：健康成年男子（n = 3）餐后单次口服盐酸纳米普仑 100 mg 时的血浆蛋白结合率在给药 2 小时为 36.3% ，给药 9 小时为 38.5% 。 3. 代谢、排泄健康成年男子（n = 5）餐后单次口服盐酸纳米普仑 50 mg，研究其代谢及排泄情况的结果，血浆及尿中原型药物被大量检出，还存在其他的葡糖醛酸结合物，脱乙基化合物及脱乙基葡糖醛酸结合物。在给药后 48 小时原型药物及代谢物合计约 85% 由尿中排泄。 4. 肾功能及肝功能损伤患者的血中浓度（参考外国人数据）肾功能损伤患者（n = 8）空腹单次口服盐酸米那普仑 50 mg，血浆浓度比健康成人（n = 6）高，AUC 及 T1/2β等的药代动力学参数有明显差异。\n\n肝功能损伤患者（n = 11）餐后单次口服盐酸米那普仑 50 mg 时的药代动力学参数与健康成年人（n = 6）相比可见，Cmax 上升，AUC 增加，T1/2β延长，但无显著差异。文献报道西方人的药代情况为：吸收：米那普仑口服吸收良好。以游离态吸收占 85% 。其吸收不受进食影响。于口服 2 小时后达血浆峰浓度（Cmax）。单次给药 50 mg 时，血浆峰浓度为 120 ng/ml。当剂量升至 200 mg 时其血浆峰值浓度成比例增长。与单次给药相比，重复给药 2—3 天后，达稳态浓度，此时血浆药物浓度升至 Cmax 的 70% ~100% （Cmax = 216 ng/ml）。个体差异很小。分布：血浆蛋白结合率很低（13% ），且不饱和。米那普仑的分布容积约为 5L/kg，整体清除率为 40L/h。1/2 药物由肾脏清除，其余药物经肾外途径清除。生物转化：米那普仑的代谢产物大部分与葡萄糖醛酸结合，也存在少量活性代谢产物，但无临床意义。排泄：米那普仑血浆半衰期约为 8 小时，大部分经肾脏排泄（给药剂量的 90% ），同时伴有原型药物经肾小管分泌。重复给药时，米那普仑需停药 2-3 天后，才能经体内全部清除危险人群： ●肝功能不全：在肝功能不全患者，米那普仑的药代参数没有明显改变。 ●肾功能不全：在肾功能不全患者，米那普仑的排泄将根据肾功能状况成比例的延长。 ●65 岁以上患者：米那普仑的药代参数在老年西方人没有明显改变，但在日本老年人 AUC 有明显改变，因此应慎重考虑因年龄因素引起的肾功能变化和药代形式的变化。【药物过量】过量使用：米那普仑过量使用时可出现超剂量反应，此时，呕吐效应可明显减轻过量服用的危险。用量在 200 mg 时可出现恶心、出汗和便秘（发生率》10% ）。单药服用用量在 800 mg-1 g 时主要症状为：呕吐、呼吸困难(呼吸暂停）和心动过速。用量高达 1.9-2.9 g，并与其它药物合用时（尤其是苯二氯䓬类），则可能出现：困倦、高碳血酸症和意识障碍，未见心脏毒性。过量服药的处置方法：无特效解毒剂。需对症治疗，应尽快采取洗胃、服用活性炭等方法，至少持续观察 24 小时。【毒理研究】遗传毒性：盐/酸米那普仑 Ames 试验、染色体畸变试验和`小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予盐酸米那普仑 5、20、80 mg/kg，高剂量组服药后出现流涎，中高剂量组体重增长减轻，其他未见异常。胚胎一胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予盐酸纳米普仑 10、40、150 mg/kg，高剂量组动物可见^眼睑下垂、俯卧、自发活动减少、阴道出血、腹部和泌尿生殖器周围玷污、流涎及间歇性痉挛，胎仔死亡率增高。低剂量组雌性胎数尾短，中剂量组胎仔、雌性胎鼠体长、尾长值减低。高剂量组雄性比例升高，外观异常率增加。围产期毒性试验中，5 mg/kg 以上剂量组母鼠妊娠体重减轻、黄体数减少，死产率升高。F1 代大鼠体重增长缓慢，存活指数降低，下门齿萌出延迟。依赖性动物实验结果显示，盐酸纳米普仑在正常猴未见躯体和心理依赖性的产生。

王处渊

主治医师

中国中医科学院广安门医院

文章安眠药物常识～右佐匹克隆

【规格】1 mg；2 mg；3mg 【用法用量】本品应个体化给药，成年人推荐起始剂量为入睡前 2 mg，因为 3 mg 可以更有效的延长睡眠时间，可根据临床需要起始剂量为 3 mg 或增加到 3 mg。主诉入睡困难的老年患者推荐起始剂量为睡前 1 mg，必要时可增加到 2 mg，睡眠维持障碍的老年患者推荐剂量为入睡前 2 mg（见注意事项）。如高脂肪饮食后立刻服用右佐匹克隆有可能会引起药物吸收缓慢，导致右佐匹克隆对睡眠潜伏期的作用降低（见药代动力学）。特殊人群: 严重肝脏损患者应慎重使用本品，初始剂量为 1 mg。合用 CYP 抑制剂: 与 CYP3A4 强抑制剂合用，本品初始剂量不应大于 1 mg，必要时可增加至 2 mg。【适应症】用于治疗失眠。【孕妇及哺乳期妇女用药】本品由于具有适当的亲脂性，容易进入大脑，右佐匹克隆及其代谢产物可部分通过胎盘屏障，同时本品在乳汁中浓度可能较高，所以妊娠妇女及哺乳期妇女慎用此药。【儿童用药】有关 18 岁以下儿童用药的安全性、有效性尚未确立，不推荐服用此药。【老年用药】用药时，可先从小剂量开始逐渐增量，以便得到适合于患者的剂量。【不良反应】根据国外临床试验的报道：右佐匹克隆上市前研究中，大约有 400 名正常受试者参加了临床药理/药代动力学研究，大约 1500 名患者参加了安慰剂对照的临床有效性研究（相当于大约 263 个患者暴露年）。上市前研究中右佐匹克隆治疗的条件及疗程差异较大.包括开放试验和双盲试验，住院病人和门诊病人，长期和短期试验，不良反应是通过收集不良事件，评估体格检查、生命体征、体重、实验室检测，ECG 等结果来进行评价的。导致停药的不良事件对老年人进行的安慰剂平行对照试验中，208 名使用安慰剂患者中有 3.8% ，215 名服用 2 mg 右佐匹克隆患者中有 2.3% ，72 名服用 1 mg 右佐匹克隆的患者中有 1.4% 均由于不良事件停止治疗。在对成年人的 6 周平行组对照研究中，3 mg 右佐匹克隆没有一例因为不良事件停止治疗。在对成人失眠患者的 6 个月长期研究中，195 例服用安慰剂患者中有 7.2% ，593 例服用 3 mg 右佐匹克隆患者中有 12.8% 由于不良事件停止试验。而非发生不良事件原因退出试验的发生率高于 2% 。【禁忌】对本品及其成份过敏者，失代偿的呼吸功能不全患者，重症肌无力、重症睡眠呼吸暂停综合症患者禁用。【注意事项】特别注意由于睡眠障碍可能是生理和/或心理紊乱的表现, 仅有在仔细对患者进行评价后方采取对症治疗。 7-10 天治疗后若失眠仍然出现则表明存在原发性心理和/或医学疾病。失眠的恶化或出现新的想法及行为的异常都有可能是束被认知的心理或生理障碍的结果。镇静/催眠药物, 包括右佐匹克隆治疗期间有可能出现上述情况。由于右佐匹克隆的一些副反应是剂量相关的, 使用最低有效剂量是非常重要的，尤其对老年患者。有报道，服用镇静/催眠药物会产生一系列的异常想法和行为改变。有一些变化类似于酒精及其他中枢神经系统抑制剂的作用，例如进攻性及与性格不符的外向。其他有报道的行为变化包括行为奇怪、激动、幻觉和失去人格，不可预见的有可能出现健忘和其他神经精神的症状。抑郁的患者服用镇静/催眠药物有抑郁加重、包括出现自杀想法的报道。根难确定上述的异常行为是否是药物引起的、自发的或心理或生理紊乱的结果。然而，任何新的行为体征或症状的出现均应仔细评价。使用镇静/催眠药物荆量快速下降或突然停药时，有可能与其他 CNS 抑制剂出现类似的戒断体征或症状。与其他催眠药物一样，右佐匹克隆有中枢抑制作用。由于快速起效，右佐匹克隆应仅在上床准备睡觉前服用或已经上床但睡眠困难时服用。在服用该药物后及第二天，患者应小心从事包括需要完全警觉或行为协调等危险性的工作（例如，操作仪器或开车）。与其他催眠药物一样，右佐匹克隆与其他精神科药物、抗惊厥药物、抗组胺药物、乙醇和其它产生 CNS 抑制作用的药物合用可能产生额外的 CNS 抑制作用。右佐匹克隆不可与酒精同服。由于可能产生的相加作用，右佐匹克隆与其他 CNS 抑制剂舍用应进行剂量的调整。服药时间右佐匹克隆应在临睡前服用。服用镇静/催眠药物有可能产生短期记忆损伤、幻觉、协调障碍、眩晕和头晕眼花。老年和/或虚弱患者使用老年患者和/或虚弱患者使用镇静/催眠药物应考虑到重复使用或对药物敏感引起的运动损伤和/或认知能力损伤。对于此类患者推荐起始剂量为 1 mg。伴有其他疾病的患者对伴有其他疾病的患者服用右佐匹克隆的临床经验有限。有可能对代谢或血液动力学造成影响的疾病服用右佐匹克隆应注意。对健康志愿者进行的一项临床研究中，服用推荐剂量 2 倍（7 mg）的右佐匹克隆不产生呼吸-抑制作用。但是若患有呼吸障碍疾病的患者使用右佐匹克隆，建议引起注意。患有严重肝损伤患者由于系统暴露量为正常肝功能患者的 2 倍，服用右佐匹克隆剂量应降低到 1 mg。对于轻微或中度肝功能损伤患者没必要进行剂量调整.由于小于 10% 的右佐匹克隆通过尿液以原形药物代谢，肾功能损伤患者没必要进行剂量调整。当与 CYP3A4 强抑制剂，如酮康唑合用时，应降低右佐匹克隆的剂量。右佐匹克隆与有 CNS 抑制作用的药物合用时也建议减小剂量。抑郁患者使用显示抑郁症状的患者应小心服用镇静/催眠药物。对于此类患者有可能出现自杀倾向，有可能需要保护。这类患者常见故意过量服用药物，因此，每次处方量应尽可能的最低。【药物相互作用】具 CNS 活性药物乙醇：右佐匹克隆与 0.70 g/kg 乙醇合用可对神经运动功能产生相加作用影响，可持续 4 小时。帕罗西汀：每天合用 3 mg 右佐匹克隆及 2 mg 帕罗西汀，共 7 天，无药代动力学及药效间的相互作用。劳拉西泮：合用 3 mg 右佐匹克隆及 2 mg 劳拉西泮无临床相关性的药效及药代动力学的影响。奥氮平：合用 3 mg 右佐匹克隆及 10 mg 奥氮平使 DSST 评分降低。相互作用为药效的改变而非药代动力学的改变。抑制 CYP3A4 的药物（酮康唑） CYP3A4 是右佐匹克隆消除的主要代谢通道。与 400 mg 酮康唑（一种 CYP3A4 的强抑制剂）合用 5 天可使右佐匹克隆 AUC 增加 2.2 倍。Cmax 和 t1/2 分别增加 1.4 倍和 1.3 倍。其他 CYP3A4 的强抑制剂可能产生相似的作用（例如：伊曲康唑、克拉霉素、奈法唑酮、竹桃霉素、利托那韦、奈非那韦）。诱导 CYP3A4 的药物（利福平）与 CYP3A4 的强诱导剂利福平合用可使消旋佐匹克隆暴露率降低 80% 。右佐匹克隆可能产生相似的作用。血浆蛋白结合力强的药物右佐匹克隆血浆蛋白结合率不是根强(52% -59% )；因此，右佐匹克隆的分布不应对蛋白结合敏感。患者服用 3 mg 右佐匹克隆及蛋白结合力强的药物不应该改变两种药物的游离浓度。治疗指数窄的药物地高辛：服用地高辛第一天 0.5 mg 一天两次，随后 6 天每天 0.25 mg 不影响单剂量 3 mg 右佐匹克隆的药代动力学参数。华法林；服用 3 mg 右佐匹克隆 5 天不影响(R)与(S)华法林的药代动力学参数：口服 25 mg 华法林，不影响右佐匹克隆的药效学参数。相互作用严重：艾司佐匹克隆-考尼伐坦中度：艾司佐匹克隆-复方地芬诺酯【药理作用】右佐匹克隆是一种非苯二氮卓类催眠药，右佐匹克隆催眠作用的确切机制尚不清楚，但认为是作用于与苯二氨卓受体偶联的 GABA 受体复合物引起的。【药代动力学】对健康/志愿者（成人及老人）及肝肾疾病者进`行了药代动力学研究，健康受试者中，单剂量最高剂量达到 7.5 mg，并且进行了 7 天连续给药试验，剂量分别为 1，3 和 6 mg，本品可被快速吸收，大约 1 小时达峰(tmax)，终相半衰期大约为 6 小时，健康成人连续服用本^品不蓄积，在 1-6 mg；分布与和量呈线性关系。吸收与分布口服后本品快速吸收，口服后大约 1 小时达到血浆浓度峰值。血浆蛋白结合率低，为 52% -59% 。红细胞非选择性吸收。消除口服吸收后，右佐匹克隆消除半衰期大约为 6 小时，口服消旋佐匹克隆，剂量的 75% 以代谢物的形式在尿液中排出。右佐匹克隆的消除与佐匹克隆相似，小于 10% 口服剂量的右佐匹克隆以原形药物从尿液中消除。食物健康成人，服用高膳食物后口服 3 mg 右佐匹克隆，AUC 未发生变化，平均 Cmax 降低 21% ，Tmax 延迟 1 小时。半衰期未发生变化，大约为 6 小时。若在高脂/过多食物后马上服用右佐匹克隆，右佐匹克隆对睡眠潜伏期的作用可能降低。特殊人群用药年龄与成年人相比，65 岁以上的患者 AUC 增加 41% ，半衰期大约为 9 小时，Cmax 未发生明显变化。性别男性与女性的药代动力学参数相似。种族对 I 期临床所有受试者数据进行分析，所有人种药代动力学结果相似。肝损伤 162 健康志愿者及 8 名患有轻度、中度、重度肝病患者进行了服用 2 mg 右佐匹克隆的药代动力学研究。严重肝损伤患者与健康志愿者相比，暴露量增加了 2 倍，Cmax 与 tmax 束发生化。严重肝损伤患者服用的最高剂量应为 2 mg。轻度至中度肝损伤患者没必要进行剂量调整。肾损伤 24 名轻度、中度或重度肾损伤患者进行了药代动力学研究。与健康对照者相比，AUC 与 Cmax 相似。由于口服右佐匹克隆仅有小于 10% 通过尿液代谢，因此肾损伤患者没必要进行剂量调整。【药物过量】大剂量使用右佐匹克隆上市前临床试验是有限的。右佐匹克隆的临床试验中报道了一例使用 36 mg 超剂量右佐匹克隆的患者完全康复。使用消旋佐匹克隆超剂量 340 mg 的患者也完全康复（相当于右佐匹克隆最大推荐剂量的 56 倍）。症状和体征临床前药效作用的放大可被认为是服用中枢神经系统抑制剂过量的症状和体征。意识损伤的程度从嗜睡到昏迷不醒等。消旋佐匹克隆在欧洲上市后，曾有超剂量致死的报道，但这类事件多与其他中枢神经系统抑制剂合用。超剂量后推荐的治疗方法尽快洗胃、对症及支持治疗。必要时静脉补液，氟马西尼可能有用。在所有超剂量使用药物的病例中，应对病人的呼吸、脉搏、血压进行监涮，同时采用一些全身性支持疗法，对低血压和中枢神经系统抑制的病例应该进行监测和采取相应的治疗措施。透析法的价值未知。【毒理研究】遗传毒/性右佐匹克隆小鼠淋巴瘤细胞染色`体畸变试验结果阳性、CHO 细胞染色体畸变试验结果不明确，Ames 试验、UDS 试验，小鼠搬核试验结果均为阴性。右佐匹克隆代谢产物(S)-N-脱甲基-佐匹克隆 CHO 细胞、人淋巴细胞染色体畸变试验结果为阳性，Ames 试^验、32P-末端标记 DNA 加合试验、小鼠在体骨髓细胞染色体畸变试验、微核试验结果均为阴性。生殖毒性在生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性与雌性大鼠经口给予右佐匹克隆分别达 45、180 mg/Kg/天，两种性别动物的生育力均降低，雌雄动物在高剂量给药时，雌性动物未发生妊娠，未见影响剂量均为 5 mg/Kg/天（按 mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量的 16 倍）。其他影响包括着床前丢失增加（无影响剂量为 25 mg/Kg）、动情周期异常(无影响剂量为 25 mg/Kg)，以及精子数量与活动度降低、形态异常精于数增加（无影响剂量为 5 mg/Kg）。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠与家兔在器官形成期经口给药，在所测试的最高剂量下未见致畸毒性（分别为 250 与 16 mg/Kg/天，按 mg/m2推算分别相当于人最大推荐剂量的 800 与 100 倍）。在大鼠中，在出现母体毒性的剂量 125、150 mg/Kg/天时，可见胎仔重量轻微降低，发育迟缓，但剂量为 62.5 mg/Kg/天（按 mg/m2推算相当于人最大推荐剂量的 200 倍）时未见改变。在围产期毒性试验中，大鼠在妊娠与哺乳期经口给予右佐匹克隆达 180 mg/Kg/天。可见各剂量组着床后丢失增加，幼仔体重与存活率降低，幼仔惊吓反应增强。最低剂量为 60 mg/Kg/天，按 mg/m2推算分别相当于人最大推荐剂量的 200 倍。试验中未见明显的母体毒性，对于代其他行为指标或生殖功能来见影响。致癌性 SD 大鼠经口给予右佐匹克隆的致癌性试验中未见肿瘤发生率增加，量高剂量为 16 mg/Kg/天，血浆水平(AUC)估测为人量大推荐剂量下血浆水平的 80 倍（雌性动物）和 20 倍（雄性动物）。但在 SD 大鼠掺食法给予消旋佐匹克隆的致癌性试验中，在剂量为 100 mg/Kg/天时，右佐匹克隆血浆水平高于上述右佐匹克隆致癌性试验中所达到的血浆水平，可见雌性动物乳腺癌、雄性动物甲状腺泡膜细胞腺瘤与癌发生率增加，此时，右佐匹克隆的血浆水平估测为人最大推荐剂量下水平的 150 倍（雌性动物）和 70 倍（雌性动物）。乳腺癌的发生机理尚不清楚。甲状腺肿瘤的发生率增加，认为是循环中甲状腺激素代谢增加缝发 TSH 水平升高所致，该机制认为与人类无相关性。在 B6C3F1 小鼠致癌性试验中，掺食法给予消旋佐匹克隆，在最高剂量 100 mg/Kg/天时，可见雌性动物肺脏肿瘤发生率增加，雄性动物皮肤纤维瘤与内瘤发生率增加。上述剂量下右佐匹克隆的血浆水平为人最高推荐剂量下水平的 8 倍（雌性动物）和 20 倍（雄性动物）。皮肤肿瘤的发生是由于动物攻击行为所致，与人类无相关性，在一项 CD-1 小鼠的致癌性试验中，经口给予右佐匹克隆达 100 mg/Kg/天，未见肺脏与皮肤肿癌发生率增加。该试验中最高剂量下血浆水平估测为人最大推荐剂量下水平的 90 倍.即达到了上述消旋体试验中暴露量的 12 倍。 P53 转基因小鼠试验中，在经口给药剂量达到 300 mg/Kg/天时，未见肿瘤发生率增加。

王处渊

主治医师

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