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【ALPINE中外研究者对话】泽布替尼领航CLL&MCL治疗新时代
ALPINE中外研究者对话已于2021年10月25日(周一)下午19:30-21:00线上顺利举行。会议邀请李建勇教授和李增军教授作为本次大会主席,邀请Peter Hillmen教授、刘盼盼教授作为会议讲者,分别分享了BTK抑制剂在CLL治疗的新进展和套细胞淋巴瘤的优化治疗策略与探索,就CLL和套细胞淋巴瘤领域待解决的问题进行了热烈讨论。 首先,由江苏省人名医院李建勇教授进行开幕致辞。李教授表示,ALPINE研究是泽布替尼和伊布替尼两种BTK抑制剂的头对头的重要临床研究,非常高兴能与各位同道一同就该研究以及新一代BTK抑制剂在CLL和MCL的治疗中的应用进行讨论。希望通过与Peter Hilmen教授和国内多位专家讨论,能进一步增强对新一代BTK抑制剂的理解。 讲题一、看BTK抑制剂在CLL治疗的新进展 BTK抑制剂的出现使得CLL的治疗模式发生了改变,报告围绕BTK抑制剂在初始和复发CLL中的治疗应用展开。 RESONATE研究随机对比了伊布替尼和留可燃在初治患者中的疗效,随访时间超过7年,相比于苯丁酸氮芥,接受伊布替尼治疗的患者PFS持续显著受益,OS同样更优;ELEVATE-TN研究对比了阿卡替尼与G-Clb方案,含有阿卡替尼的方案的PFS明显优于G-Clb方案;Alliance 研究对比了IR方案、I单药和BR方案在初治CLL患者中的疗效,发现BR方案的PFS显著短于前两者;E1912研究对比了IR方案与FCR,发现IR方案不仅在PFS上有优势,对患者OS也有明显的延长。这证明BTK抑制剂应作为在CLL一线治疗中的标准药物。 对于TP53突变的高危患者,BTK抑制剂同样表现出了非常好的疗效。一项II期临床试验表明,经过6年随访,采用BTK抑制剂的初治患者能够长期保持较高的反应率。SEQUOIA C组也证明,中位随访21.9月,泽布替尼单药治疗ORR达到94.5%,18月PFS达到90.6%。 在复发难治CLL患者中,RESONATE研究中,伊布替尼对比奥法木单抗显示出了显著的优势,奥法木单抗治疗组的中位PFS为8个月,而伊布替尼组中经过6年随访,仍有超过2/3的患者未复发。 相比之下,泽布替尼对各种激酶的抑制更为特异,因此可以在提高血药浓度的同时减少不良反应;药代动力学方面,泽布替尼的半抑制浓度更低,且每日给药两次,血药浓度可持续保持在IC50以上。ALPINE研究是泽布替尼和伊布替尼在复发难治CLL治疗的III期头对头临床研究,中位随访15.3个月,在随机分组的415例患者中,伊布替尼组由于不良反应终止治疗的患者占13.3%,泽布替尼组占7.7.%。泽布替尼组由于泽布替尼组患者的ORR达到78.3%,而伊布替尼组ORR为62.5%。在高危的del(17p)患者中,ORR分别为83.3%和53.8%。不良反应方面,泽布替尼表现出了更强的安全性,其房扑房颤发生率较伊布替尼组明显下降,无心脏不良事件导致的死亡发生。ELEVATE研究对比了阿卡替尼和伊布替尼在R/R CLL患者中的疗效,阿卡替尼的疗效较伊布替尼没有显著差异,而同样明显降低了心血管不良事件的发生率。 另外,BTK抑制剂联合维奈克拉和奥妥珠单抗的联合用药也显示出了优异的疗效,一项II期临床试验表明,BOVen方案在初治CLL患者中可达到外周血MRD阴性率92%,骨髓MRD阴性率89%。多项试验正在对多靶点联合的治疗方案进行探索。 FACE TO FACE DISCCSION 专题观点/观念记录 BTK抑制剂需要持续应用,因此对其不良反应的管理是非常重要的,尤其是心脏不良事件。从经验来看,药物减量并不会明显降低不良反应的发生率,而换用BTK选择性更强的药物才是降低不良反应的关键。 无论是从医学经济学角度还是从不良反应方面,有限疗程的治疗都是值得思考的。想要实现彻底消除肿瘤细胞,就需要比较强的治疗方案,因此联合治疗是必要的。目前两种联合方案很有前景,一种是维奈克拉联合奥妥珠单抗,一种是维奈克拉联合BTK抑制剂。未来也许可根据不同的细胞遗传学特点,选择更合适的联合治疗方式。目前MRD不会作为指导治疗的标准,而更多地是引用于临床试验中,反映缓解的深度。 关于ALPINE研究,该研究是伊布替尼和泽布替尼的头对头临床试验,头对头临床试验是非常重要、非常有价值的,证明了泽布替尼的优势,也直接促成了泽布替尼的批准。目前两药的ORR有显著差异,随着随访时间的延长,由于药物耐受性和持续应用方面的差距,OS很可能会拉开差距。在ALPINE研究中,活跃期的乙肝患者没有被纳入,对于抗HBC阳性但抗原阴性的患者,不会进行抗病毒治疗,只需进行病毒数监测. 讲题二、套细胞淋巴瘤的优化治疗策略与探索 一、MCL现状及预后模型的优化 套细胞淋巴瘤兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性,占所有NHL的7%,其发病率在近年来稳态增长。5年OS约25%。目前针对套细胞淋巴瘤常用的预后模型是MIPI-c分层,随着分子生物学的发展,新的预后模型MIPI-g纳入了高危遗传学的风险因素。MIPI-g相较于MIPI-c,可以更好地对预后进行预测。 二、一线MCL治疗进展 一线惰性MCL治疗方面,首先探究了BTK抑制剂联合利妥昔单抗的chemo-free方案,入组50例惰性MCL患者,中位随访时间33个月,结果显示,12个月诱导治疗后完全缓解率80%,ORR 84%,并且,大多数患者在停药24个月后MRD持续阴性。 在年轻初治MCL患者中,目前的治疗模式为增加治疗强度,进行ASCT及维持治疗以延长缓解时间,减少复发,目前的探索方向是联合使用靶向药物与强化化疗,旨在增加缓解深度。 对于老年MCL患者,探索方向为加用靶向药物提高CR,基于靶向药物的无化疗方案替代常规化疗,并应用靶向药物作为维持治疗延长缓解持续时间。中位PFS分别为5.4年和5.9年,即增加硼替佐米并不增加PFS。 泽布替尼在MCL的一线治疗中同样进行了很多探索,BGB-3111-306研究纳入初治不适合移植的MCL患者,随机分组接受6周期的BR方案或6周期泽布替尼联合利妥昔单抗以及泽布替尼维持,目前该实验仍在入组过程中。目前公开发表的临床前实验表明,泽布替尼减少了对CD20单抗诱导ADCC作用的影响,与利妥昔单抗联合应用的效果优于伊布替尼联合利妥昔单抗。 三、复发难治MCL治疗思考 BGB-3111-206为泽布替尼在中国的MCL注册临床研究,纳入复发难治MCL患者86例,口服泽布替尼单药至3年,中位随访18.4个月,CR率达到78%,PFS长达33个月,可以说树立了MCL治疗的新高度。除BTK抑制剂外,MAGNIFY研究的亚组分析展现了来那度胺在复发难治MCL患者R2 诱导后的维持治疗中的作用。另外,在细胞治疗方面,KTE-X19 也展现了在复发难治MCL中的强力疗效,其在伴有和不伴有POD24 的患者中都有很高的CR率。 FACE TO FACE DISCCSION 专题观点/观念记录 泽布替尼相比于伊布替尼,选择性强,在实际的临床应用中的确感受到患者的副反应比伊布替尼少一些。目前泽布替尼虽然还没有一线治疗MCL的适应症,但是在实际临床工作中,已经有不少不能耐受化疗的患者在使用,并且目前看来的确效果不错,因此其用于一线治疗的前景广阔,值得期待。 对于不同的MCL的高危因素,我们需要进行更细致的区分和研究,以指导用药。如TP53等细胞遗传学异常,BTK抑制剂等靶向药物的使用的确可以改善这类患者的预后,而对于母细胞变异型这一类组织学高危的患者,有回顾研究显示靶向药物没有提升疗效,因此其生物学特性可能还是更接近于侵袭性淋巴瘤,在这种情况下相对强的化疗方案的疗效会更好。 在联合治疗方面,BTK抑制剂和化疗的联合使用效果正在探索中,目前有阿卡替尼联合R-CHOP方案、联合BR方案的报道,BTK抑制剂联合化疗方案是否能够达到更好的疗效仍需要进一步的探索。 BTK抑制剂对于老年初治患者提供了非常有力的治疗选择,虽然BTK抑制剂目前还没有获批MCL一线的适应症,但真实世界中已经有不少的应用,尽管伊布替尼的副作用较低,但即使是从经济学角度考虑,也需要进一步探索BTK抑制剂能否实现有限疗程的维持治疗。MRD检测是目前指导停药的一个标准,目前在中山肿瘤防治中心的MRD检测标准主要还是流式细胞学,检测标准是>2/104为阳性,MRD的检测方式和标准仍需要进一步统一。 最后,山东省肿瘤医院李增军教授进行了会议总结,李教授表示,近年来MCL的治疗有了很大的进展,从免疫抑制剂到BTK抑制剂、BCL-2抑制剂和CAR-T治疗都有了很不错的结果。BTK抑制剂单药治疗即已在复发难治患者中取得了令人振奋的数据,对MCL一线治疗的应用更可能惠及老年不能耐受强化疗的患者和遗传学高危的患者,并且通过联合免疫化疗,可以实现对MCL治疗的进一步突破。
学术小助手
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