TAF治疗慢性乙型肝炎一线优选再获力证

为实现慢性乙型肝炎（CHB）治疗中，“HBV DNA 降得越低越好”的治疗目标，近年来国内外权威指南纷纷调整一线治疗推荐，推荐丙酚替诺福韦（TAF）等多种强效低耐药药物[1-2]。凭借良好的抗病毒效果和骨肾安全性，TAF 获得我国越来越多临床医师的青睐。

在 2020 年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，TAF 治疗 CHB 的两项核心临床 III 期研究——108 & 110 研究 5 年随访数据公布[3]，TAF 维持了此前持续强效抗病毒、骨肾安全性良好的整体表现，为其在我国 CHB 治疗中的进一步广泛应用提供了力证。

108 & 110 两项临床 III 期研究，均为国际多中心、双盲、随机对照临床试验，本次分析共纳入 1248 名 CHB 患者（纳入标准为： HBV DNA≥20000 IU/mL，男性 ALT>60 U/L，女性 ALT>38 U/L，eGFRCG≥50 mL/min，近期影像学检查无肝细胞癌（HCC）证据），入组患者按 2: 1 比例分入 TAF 组（n=866）或 TDF 组（n=382），其中 TDF 组患者 180 例在第 96 周、202 例在第 144 周后开放标签，换用 TAF 进行治疗（见图 1）。

图 1 108 & 110 研究整体设计

不同治疗组患者整体基线特征如图 2 所示，可看出研究入组患者有着同时覆盖初治及经治患者（核苷（酸）类似物经治患者约占 25%）、亚裔比例较高（TAF 组中比例 79%）、病毒载量均值高（平均值为 7 log10IU/mL）和 ALT 水平高（96%患者 ALT 超过正常参考值上限/ULN 一倍以上）的特点。

图 2 108 & 110 研究患者基线特征

两项研究 5 年分析时的有效性终点为治疗 240 周的病毒学抑制率（定义病毒抑制为 HBV DNA<29 IU/mL），其它有效性终点则包括研究过程中持续评估的 ALT 复常率、血清学应答、肝纤维化变化、基因型耐药等指标。研究的安全性终点包括不良事件（AEs），LDL-C、淀粉酶升高等实验室检查结果异常，以及各项骨肾安全性标志物的变化。

在有效性终点方面，TAF 治疗组的 5 年病毒学抑制率为 93%，TDF 换用 TAF 治疗 2 年或 3 年的患者病毒学抑制率分别为 96%和 92%，TAF 治疗均实现并维持相似的高病毒学抑制率。

图 3 108 & 110 研究病毒学抑制状况

按照 2018 年 AASLD 最新 ALT 正常标准（男性患者≤35 U/L，女性患者≤25 U/L）评价，TAF 治疗组、换用 TAF 两年/三年的三组患者，ALT 复常率分别为 76%、76%和 74%，提示 ALT 治疗可维持 CHB 患者较高的 ALT 复常率。

AASLD 年会同期公布了 108 & 110 研究一项亚组分析，该分析共纳入 1632 名 CHB 患者，评估患者基线 HBV DNA 载量对治疗过程中 ALT 复常的影响，分析结果显示 TAF 组患者的 ALT 复常率不受基线 HBV DNA 载量影响，且对基线低、中、高病毒载量患者，TAF 治疗的 ALT 复常率均高于 TDF（见图 4）[4]。

图 4 108 & 110 研究中基线病毒载量不同患者的 ALT 复常比例

血清学应答方面，TAF 或 TDF 治疗患者 5 年内的 HBsAg 消失率均较低（共 5 例），但 HBeAg 消失/血清学转换率逐年增加（见图 5），FibroTest 检查结果显示，大多数患者的肝纤维化维持稳定或有所改善，肝纤维化加重比例约为 10%。5 年分析报告的随访 240 周期间，未观察到基因型耐药（表型耐药结果待定），TAF 治疗相关耐药的发生率仍然为 0.

图 5 108 & 110 研究的 HBeag 消失/血清学转换情况

在治疗安全性方面，三个治疗组的不良事件和实验室检查结果异常发生率接近，3-4 级不良事件或严重不良事件发生率低，因不良事件停药患者不足 1%。肾脏安全性指标显示，TAF 治疗 5 年后患者估算肾小球滤过率（eGFRCG）仅有轻微下降，且 TDF 经治患者换用 TAF 治疗后，eGFRCG（见图 6）及β2 微球蛋白:尿肌酐值（β2M: Cr）等近端肾小管标志物水平，均较换用 TAF 前有所上升，提示 TAF 治疗较好的肾脏安全性。

图 6 108 & 110 研究中患者 eGFRCG 变化状况

而在骨安全性方面，TAF 治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定，TDF 经治患者换用 TAF 后，髋/脊柱骨密度平均百分比增加（见图 7），提示换用 TAF 可能改善 TDF 治疗导致的骨流失。综合不良事件、实验室检查结果异常发生率和骨肾安全性数据，TAF 在强效抑制病毒、耐药仍然为 0 的基础上，安全性也令人满意。

图 7 108 & 110 研究中患者髋/脊柱骨密度治疗 5 年间变化情况

总结

108 & 110 研究的 5 年分析数据，实现了有效性和安全性的双优，为 TAF 长期使用提供了重要循证医学证据。而 AASLD 年会上公布的多项真实世界研究[5-6]，也反映出 TAF 作为目前国内外指南力推荐治疗用药，已经开始全方位深入 CHB 治疗，用于情况不同的各种实战环境，相信未来还会有更多反映 TAF 优势的临床应用数据。

参考文献：
1.    中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(1 ):后插 9-后插 32.
2.    Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4 ): 1560-1599.
3.    Chan HL, et al. AASLD 2020. Abstract 803.
4.    Lim Y-S, et al. AASLD 2020. Abstract 796.
5.    Zhang YQ, et al. AASLD 2020. Abstract 779.
6.    Zhang YQ, et al. AASLD 2020. Abstract 780.