入睡困难,选「唑吡坦」还是「右佐匹克隆」?

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住院医师刘庆雨
刘庆雨,住院医师,抚顺煤矿脑科医院,精神科

1. 苯二氮卓类药物

苯二氮卓类药物是一类睡眠促进药物,与γ-氨基丁酸(GABA)A 型受体多个亚型结合。这类药物可缩短入睡时间、延长 2 期睡眠、延长总睡眠时间,并可能轻度减少快动眼睡眠的相对量。此外,它们还能减轻焦虑、损害记忆,以及具有抗惊厥性质。常见的用于治疗成人失眠的苯二氮卓类药物见表 1。

表 1 治疗成人失眠的苯二氮卓类药物

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*年迈患者应避免使用长效苯二氮卓类药物,因为这类患者人群发生不良反应的风险增加

**由于其成瘾性和逆行性遗忘发生率较高,已被我们过列为一类精神药品管理。

针对随机、安慰剂对照试验的 meta 分析提示,苯二氮卓类药物在改善睡眠持续时间和睡眠质量的同时,还缩短了睡眠潜伏期及减少了觉醒次数。

与这些药物有关的典型改变包括:入睡时间减少了大约 10 分钟,总睡眠时间增加 30-60 分钟。

2. 非苯二氮卓类药物

非苯二氮卓类苯二氮卓受体激动剂的结构与苯二氮卓类不同,前者对一种 GABA A 型受体的靶向作用更强。而这类药物的特异性更高,因此其抗焦虑和抗惊厥活性更低。通常用于治疗失眠的非苯二氮卓类药物见表 2。

表 2 治疗成人失眠的非苯二氮卓类药物

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大多数临床试验评估的是短期治疗(如 7 日),但也已进行了少数时间更长的临床试验。一项随机试验显示,与安慰剂相比,使用右佐匹克隆治疗 6 个月的患者生存质量改善、工作受限减少,以及睡眠改善。这种疗效在整个试验期间及随后 6 个月的开放性延续期间一直持续。

3.褪黑素受体激动剂

褪黑素参与调解睡眠觉醒周期,可以改善时差变化所致睡眠觉醒障碍、睡眠觉醒时相延迟障碍等昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍。

(1)普通褪黑素:使用普通褪黑素治疗失眠尚无异质性结论,故不推荐将普通褪黑素作为催眠药物使用。

(2)雷美替胺:目前治疗失眠有效的证据不充分。

雷美替胺是一种褪黑素受体激动剂。随机试验显示,短期应用雷美替胺可改善失眠患者的入睡,但效应量相对较小且可能无临床意义。

雷美替胺在美国和日本获批,但欧洲药物管理局(EMA )于 2008 年得出结论认为,支持该药治疗失眠有效的证据不充分,因此未批准使用雷美替胺。我国目前也尚未批准该药,因此不做进一步的介绍。

(3)阿戈美拉汀:既是褪黑素受体激动剂也是 5-羟色胺 2C 受体拮抗剂,因此具有抗抑郁和催眠的双重作用,能够改善抑郁相关失眠,缩短睡眠潜伏期,增加睡眠连续性。

4. 食欲素受体拮抗剂

食欲素受体拮抗剂是一类正在研发的治疗失眠的新型药物,食物素又称下丘脑分泌素,有促进觉醒的作用。

苏沃雷生是一种口服双效食欲素受体拮抗剂,半衰期为 12 小时,于 2014 年 8 月获得美国 FDA 批准。我国目前尚未批准该药,且该药治疗失眠的作用仍有待确定,因此不做进一步的介绍。

5. 抗抑郁药

部分抗抑郁药具有镇静作用,在失眠伴随抑郁、焦虑心境时应用较为有效。

(1) 多塞平:可以改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠状况,美国 FDA 批准其在主要用于治疗失眠时剂量可以为 3mg 和 6mg。该药临床耐受性良好,无戒断效应。

(2) 阿米替林:能够缩短入睡潜伏期,减少睡眠中觉醒,增加失眠时间,提高睡眠效率,但是其不良反应较多,老年患者和心功能不全患者慎用,不作为治疗失眠的首选药物。

(3) 曲唑酮:小剂量(25mg~150mg/d)具有镇静催眠效果,可以改善入睡困难,增加睡眠连续性,可以用于治疗失眠和催眠药物停药后的失眠反弹。

(4) 米氮平:小剂量(3.75~15mg/d)能缓解失眠症状,适合睡眠表浅和早醒的失眠患者。

直接比较不同药物对失眠作用的随机试验很少。

1.苯二氮卓 VS. 非苯二氮卓类

(1)对苯二氮卓类和非苯二氮卓类的间接比较表明,这两类药物对睡眠潜伏期的影响相似,即将客观睡眠潜伏期减少了大约 10 分钟,主观睡眠潜伏期减少了 15-20 分钟。

(2)苯二氮卓类更可能延长总睡眠时间,可能因为它们往往具有更长的半衰期。

(3)非苯二氮卓类半衰期较短,次日残余效应较低,一般不产生日间困倦,产生药物依赖的风险较低,比较安全。

2.右佐匹克隆 vs. 唑吡坦

一项试验纳入了 382 例原发性失眠患者,这些患者以随机顺序接受 6 种干预措施,每种干预措施进行两晚,不同干预措施之间有 3-7 日的洗脱期。

干预措施:安慰剂、右佐匹克隆(1mg、2mg、2.5mg 和 3mg)和唑吡坦(10mg)。

结果:

右佐匹克隆(2.5mg 或 3mg) vs. 安慰剂:减少了入睡后的中位觉醒时间;

说人话就是:右佐匹克隆剂量要达到 2.5mg 或 3mg。

唑吡坦或右佐匹克隆(1mg 或 2mg)vs. 安慰剂:未减少入睡后的中位觉醒时间(入睡后觉醒时间是指患者在入睡后至最终早晨起床之间处于清醒的时间)。

右佐匹克隆(2mg 和 3mg) vs. 唑吡坦:所有客观睡眠结局都没有差异。

说人话就是:目前的研究没有发现唑吡坦与右佐匹克隆在治疗失眠上有明显差异。

前面介绍了那么多,下面我们来看看如何根据失眠类型选择合适的安眠药!

1. 入睡困难型:最初尝试药物治疗时适合选择短效药物。此类药物可能改善失眠,并且次日早晨的残留嗜睡较少。短效药物(作用持续时间≤8 小时)包括扎来普隆、唑吡坦和劳拉西泮等。

2. 睡眠维持困难型:在最初尝试药物治疗时,优选长效药物。长效药物包括右佐匹克隆、艾司唑仑、阿普唑仑和低剂量多塞平等。但是,这些药物可能增加宿醉性镇静的风险,必须警告患者这种可能性。

3. 半夜醒来型:已研发出在夜间使用的扎来普隆,但要求是给药后至少还剩余 4 个小时的睡眠时间。

1.给药方式

(1)连续治疗:每晚睡前服用 1 次。

(2)间歇治疗:非每晚服用,比如每周选择数晚服药而不是连续每晚用药;间歇治疗具体的频次尚无定论,推荐频次为每周 3~5 次,具体那一晚服用更合适,患者视睡眠需求“按需”服用。

!!!注意:由于药理机制不同,抗抑郁药物一般不采用间歇给药或按需给药的方式。

2.疗程

(1)少数药物,如唑吡坦,右佐匹克隆具备长期应用的临床证据,但考虑潜在的成瘾问题,仍建议尽可能短期使用,一般不超过 4 周。

(2)超过 4 周需重新评估,必要时更改治疗方案或根据睡眠改善状态采用间歇治疗。

回到临床问题,该患者在住院期间既难以入睡,又难以维持睡眠状态,通过追问患者得知患者近来无心境的变化,比较平和。因此建议患者选用起效较快,作用维持时间中等且安全性较好的右佐匹克隆 3mg 每晚一次。

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