双相抑郁：加一种抗抑郁药如何？

尽管躁狂和轻躁狂是双相障碍区别于抑郁的重要特征，但相比于前两者，双相抑郁的发作更频繁，对功能的损害更严重，且目前确凿有效的双相抑郁治疗手段相当有限。临床实践中，在第二代抗精神病药及心境稳定剂的基础上联用抗抑郁药的现象相当常见，但其疗效及安全性仍存疑。

加拿大英属哥伦比亚大学 Alexander McGirr 及其合作者开展了一项系统综述和 meta 分析，对 MEDLINE, Embase, the Cochrane Central Register of Controlled Trials 及 ClinicalTrials.gov 进行了检索，目标为 2016 年 1 月 31 日前收录的、探讨在第二代抗精神病药及心境稳定剂的基础上联用新型抗抑郁药治疗双相急性抑郁发作的随机安慰剂对照研究。

研究主要转归为他评抑郁症状评分；次要转归为临床应答率、临床缓解率、治疗过程中的心境转相（躁狂/轻躁狂）及耐受性（使用脱落率表示）。研究者使用汇总随机效应模型、亚组分析及 meta 回归分析等方法对数据进行了分析。本项研究于 10 月 26 日在线发表于《柳叶刀·精神病学》。

研究者共纳入了 6 项符合入组条件的研究，共 1383 名双相抑郁患者。这 6 项研究的基本情况如下表（点击查看大图）：

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6 项研究中，干预组的治疗方案分别为：

• ▲ 锂盐+帕罗西汀 20-50mg；
• ▲ 奥氮平 5-20mg+氟西汀 20-50mg；
• ▲ 锂盐/丙戊酸盐/卡马西平+利培酮 1-4mg+帕罗西汀 20-40mg；
• ▲ 经典抗躁狂药+安非他酮 150-375mg/帕罗西汀 10-40mg；
• ▲ 锂盐/丙戊酸盐+阿戈美拉汀 25-50mg；
• ▲ 锂盐/丙戊酸盐/卡马西平/抗精神病药/拉莫三嗪/上述药物的联合+西酞普兰 10-50mg。

分析结果回答了以下五个问题：

1、总体来看，联用抗抑郁药是否改善了症状评分？

是。虽然具有统计学意义，但效果微弱。

联合抗抑郁药后，患者他评抑郁症状得分改善的 SMD 仅为 0.165 [95% CI 0.051–0.278], p=0.004）。在排除 STEP-BD 研究（0.171, p=0.014）或排除奥氟合剂研究（0.134, p=0.041）后，效应值依然很小。

2、总体来看，联用抗抑郁药是否提高了临床应答率和缓解率？

否。相比于联用安慰剂，临床应答率（OR 1.158 [0.840–1.597], p=0.371）及临床缓解率（1.220 [0.874–1.703], p=0.243）均无统计学意义上的提高。然而，亚组分析提示抗精神病药研究与心境稳定剂研究有所不同，详见下文。

3、联用抗抑郁药是否升高转躁风险？

急性期：否（0.926 [0.576–1.491], p=0.753）；

长期（52 周延展期）：是（1.774 [1.018–3.091], p=0.043, 伤害需治数=19）。

4、抗精神病药联合抗抑郁药，与心境稳定剂联合抗抑郁药，效果是否有差别？

是。就应答率和缓解率而言，抗精神病药研究中联用抗抑郁药的效果优于心境稳定剂。

▲ 临床应答率：与抗精神病药联用时，抗抑郁药疗效可提高应答率（OR1.881 [1.188–2.979],  51% vs.37%, p=0.007; 需治数=7 [4–25]），而与心境稳定剂联用时，抗抑郁药未提高应答率（OR 0.963 [0.736–1.259], 47% vs.48%, p=0.783）。

▲ 临床缓解率：与抗精神病药联用时，抗抑郁药疗效可提高缓解率（OR 1.977 [1.237–3.159], 45% vs.31%, p=0.004; 需治数=7 [4–20]）；与心境稳定剂联用时，抗抑郁药未提高缓解率（OR 0.993 [0.745–1.324], 35% vs.35%, p=0.964;）。

5、抗精神病药与心境稳定剂研究中，脱落率是否有差异？

是。抗精神病药研究的总体脱落率为 49%，而心境稳定剂研究为 28%（p=0.013），但主要影响因素为抗精神病药联合安慰剂组的脱落率过高（52%）。

研究者认为，在非典型抗精神病药或心境稳定剂的基础上联用新型抗抑郁药，可在一定程度上改善急性抑郁发作，但幅度很小，也不能改善应答率和缓解率。

此外，联用抗抑郁药所带来的长期转躁风险升高须加以重视，故仅应短期应用。已有证据显示，三环类、四环类及 SNRIs 与短期转躁风险升高相关，而 SSRIs 及其他类型的抗抑郁药（如安非他酮）则与安慰剂无显著差异。