一位网友在问诊平台为自己患肺癌的父亲问诊，他发了一份基因检测报告给我，很遗憾的是，这位患者既没有最常见的“黄金突变”EGFR基因突变，也没有“钻石突变”ALK基因突变，有的是医生最不愿意看到的KRAS基因突变。

KRAS基因其实是人体内的一个正常基因，是Ras基因家族主要成员之一。这个正常基因参与细胞内的信号传递，调控细胞生长。当KRAS基因发生突变时，不能产生正常的RAS蛋白，细胞内信号传递紊乱，细胞就会增殖失控而发生癌变。在肺癌病人中，KRAS基因突变占非小细胞肺癌（NSCLC）总数的20～30%，肺腺癌较高，肺鳞癌中比较罕见。值得一提的是，KRAS基因突变与吸烟密切相关！在KRAS所有突变类型中，KRAS G12C是最常见的类型。

为何说KRAS突变型肺癌是最难对付的肺癌？

1.KRAS突变与EGFR和ALK易位互不相容，也就是说KRAS突变的肺癌病人几乎很少同时有EGFR或ALK突变，也就意味着这两大类靶向药对其无效。

2.有KRAS突变的非小细胞肺癌病人往往对常用的化疗药物原发耐药，比如培美曲塞、紫杉醇等联合铂类化疗，效果要比没有KRAS突变的病人要差。

3.由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在近40年里都没有重大突破。迄今为止，还没有一款针对KRAS基因的靶向药用于临床。

最近几天，世界肺癌大会（WCLC）在线上召开，齐聚全球的肺癌研究成果。其中重点提到了KRAS抑制剂Sotorasib（AMG 510），意味着针对KRAS靶向药即将来到患者面前。

关于AMG510的国际多中心II期临床研究CodeBreaK 100，这个研究来自全球11个国家的126例患者，使用AMG 510治疗（960mg/天，口服），结果显示，经确认的ORR达到37.1%，其中3例达到完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）超过80%，中位缓解持续时间（DOR）达到10个月。该临床试验纳入的都是多线治疗后进展的病人，其中有91.3%患者既往接受过PD-1/PD-L1单抗免疫治疗。对于这类无药可用的病人能够取得这样的疗效是非常喜人的。

2020年12月，美国FDA已授予AMG 510突破性疗法认定，在同月，AMG 510向FDA递交了新药上市申请，用于治疗携带KRASG12C突变的晚期NSCLC患者。

2021年1月12日，国家药品监督管理局（NMPA）官网公示，拟将AMG 510纳入突破性疗法程序，有望加快该药在国内的研发和上市审批的进程。希望国内能尽快开展AMG510的临床试验。

上帝关上一扇门，可能会打开一扇窗！

有研究显示，KRAS突变患者与非KRAS突变患者相比，PD-L1表达和TMB（肿瘤突变负荷）更高，这就意味着这类患者使用PD1/PDL1免疫检查点抑制剂效果比较好。在K药的临床研究分层分析显示，K药单药治疗KRAS突变，PD-L1阳性患者，客观缓解率可达到56.7%。所以，KRAS突变型肺癌病人不防试试化疗联合免疫治疗。

AMG 510即将开启KRAS靶向治疗时代，相信不久的将来，KRAS突变型肺癌不再是最难啃的“骨头”。