Front. Cell Dev. Biol: 干预肠道微生物可治疗焦虑和抑郁

焦虑和抑郁是世界范围内高度流行的精神疾病，长期以来一直被认为与神经递质的调节密切相关。越来越多的证据表明，肠道微生物区系组成的变化与包括焦虑和抑郁在内的心理健康有关。Fei Huang和Xiaojun Wu综述了肠道微生物区系与脑内5-羟色胺能、多巴胺能和去甲肾上腺素能神经传递的结合，重点介绍了应激相关啮齿动物模型中焦虑和抑郁的行为。

回顾了在无菌啮齿动物上进行的研究，或在使用抗生素或通过使用益生菌进行的微生物区系缺失的动物中进行的研究。这些结果有力地支持了肠道微生物区系对脑内神经递质的调节在焦虑和抑郁的生理病理过程中起着不可或缺的作用。然而，需要做大量的工作来确定肠道微生物区系介导的人脑神经传递如何具有生理意义，如果有的话，如何将其用于治疗。总体而言，肠道微生物区系提供了一种改变大脑中神经递质调节和治疗肠道-脑轴疾病(如焦虑和抑郁)的新方法。焦虑和抑郁是异质和复杂的疾病，可能会对个人的功能和生活质量产生破坏性影响，并增加自杀的风险。焦虑和抑郁的总体负担正在稳步增加，现在超过了大多数其他主要疾病。它们的发病可以发生在儿童到青春期，并且持续一生。此外，焦虑和抑郁通常是并存的，而且容易复发。

尽管焦虑和抑郁的机制仍不清楚，但神经递质，如5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)，几十年来已经解释了焦虑和抑郁的病理生理。越来越多的证据揭示了肠道微生物区系在焦虑和抑郁发病机制中的重要性。肠道微生物区系及其代谢物至少部分参与迷走神经的传入输入和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的调节。肠道微生物区系也被证明与色氨酸新陈代谢和神经递质的产生有关。

5-羟色胺

5-羟色胺是一种在人体内具有重要生理意义的神经递质，参与调节许多关键过程，包括行为、情绪、胃肠分泌和蠕动。作用于5-羟色胺的抗抑郁药被用作严重抑郁障碍、创伤后应激障碍、焦虑和双相情感障碍等许多精神疾病的一线药物。虽然5-羟色胺广泛分布于全身，但90-95%的5-羟色胺存在于胃肠道。

在无菌啮齿动物中，两项研究发现海马和/或额叶皮质以及纹状体中的5-羟色胺和/或5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)没有变化，但与C57BL/6N小鼠的早期应激或F344雄性大鼠的急性应激不同的焦虑样行为变化。另外两项研究发现GF瑞士韦伯斯特小鼠的焦虑样行为减少，每两只中就有一项报告称雄性小鼠的海马区5-HT和5-HIAA水平较高，但雌性小鼠的海马区5-HT和5-HIAA水平没有变化；另一项研究发现GF瑞士韦伯斯特雌性小鼠的海马DG中的5-HT受体1A(HTR1A)较低，而不是在GF瑞士韦伯斯特雌性小鼠的海马CA1中。在抗生素导致肠道微生物区系枯竭的模型中，一项研究显示，Sprague-Dawley雄性大鼠表现出更多类似抑郁的行为。在明显的行为改变的同时，他们还发现海马区5-羟色胺(5-HT)降低，5-羟色胺/5-羟色胺(5-HIAA/5-HT)升高，下丘脑5-HIAA/5-HT降低。七项研究调查了基于微生物区系的干预对焦虑和/或抑郁中5-HT调节的抗抑郁和/或缓解焦虑效果。两项研究分别在早期生活压力和皮质酮治疗的模型中检测到活的和热灭活的副乳杆菌PS23，但结果不同。例如，活的和热灭活的L.Paracasei PS23处理不改变早期生命应激模型小鼠海马5-HT、5-HIAA和5-HIAA/5-HT的含量，而活体Pparacasei PS23处理可提高皮质酮诱导的小鼠海马和纹状体中5-HT的水平，而不是热致死的PS23处理。此外，活体和热灭活副链球菌PS23处理对皮质酮处理模型大鼠前额叶皮质和纹状体的5-HIAA均无影响。由四项研究进行的其他五个品系均能增加应激相关啮齿动物模型的脑组织5-羟色胺(5-HT)含量。就特定脑区而言，瑞士乳杆菌NS8、长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌均能提高啮齿动物海马区5-羟色胺的水平。长臂猿亚种婴儿CCFM687、长臂猿和鼠李糖的额叶皮质5-羟色胺(5-HT)含量较高。特别是对长臂猿亚种婴儿CCFM687的研究还发现，雄性小鼠前额叶皮质中5-羟色氨酸(5-HPT)的表达较高，而HTR1A mRNA的表达没有明显变化。在另一项研究中，与模型组相比，长期不可预测的轻度应激诱导的长白鼠和鼠李糖诱导的小鼠前额叶皮质和海马区色氨酸羟化酶(TPH)较高，吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)较低。在选定的论文中，只有一项研究检测了某些微生物菌株对GF小鼠的影响，行为结果表明，植物乳杆菌PS128具有抗焦虑作用，纹状体中5-HT和5-HIAA含量较高，但没有抗抑郁作用，而前额叶皮质和海马中的5-HT、5-HIAA和5-HIAA/5-HT以及纹状体中的5-HIAA/5-HT没有变化(Liu等人。在同一研究中，热致死植物乳杆菌PS128的平行检测结果与GF组相比没有统计学差异。

以上证据强调了肠道微生物区系调节5-羟色胺在应激模型焦虑和抑郁样行为中的调节作用。多巴胺

多巴胺是主要的儿茶酚胺能神经递质，在中枢和外周合成，在情绪、记忆、注意力、动机、奖励和食物摄入等多个生理过程中发挥关键作用。DA系统失调与焦虑、抑郁症以及肠道微生物有关。研究结果有力地支持了迷走神经是肠道和大脑之间的关键介体。

肠道微生物区系缓解焦虑和/或抑郁样行为的潜力可能是通过DA调节实现的。

去甲肾上腺素

去甲肾上腺素在焦虑和抑郁症的发病机制中所起的作用已经知道很长一段时间了。有趣的是，NE似乎也控制着饱腹感。此外，据报道，微生物区系影响了小鼠肠道中NE的水平，但还没有确定细菌是否通过间接途径产生NE来改变行为。

关于去甲肾上腺素在焦虑和抑郁行为中的有限证据表明，它们可能受到肠道微生物区系的影响。

总体而言，肠道微生物区系的改变可以影响各种啮齿动物模型中5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的大脑系统，以及它们焦虑和抑郁的行为。本文该文综述了肠道微生物区系对焦虑和抑郁时5-羟色胺能、多巴胺能和去甲肾上腺素能调节的影响。解决肠道微生物区系对大脑影响的一种方法是破坏肠道微生物生态。因此，GF啮齿动物提供了一个很好的工具来测试从早期到成年的肠道微生物定植(Gonzalez-Arancibia等人，2019年)。乍一看，抗生素与GF模型相似，但它代表了研究肠道微生物群的另一种独特模型。由于破坏微生物群会对宿主产生负面影响，因此添加微生物群已被用作优化宿主性能的一种策略。引入已知或怀疑有益的益生菌是研究宿主和微生物群关系的直观方法。研究表明，肠道微生物区系改变的啮齿动物体内5-HT、DA和NE及其各自的前体、代谢物或受体的水平在不同脑区之间存在显著差异。然而，它可能不仅仅是一个对微生物有益的特定微生物区系，而是从根本上提供促进有益微生物生长的养分。

在考虑细菌如何影响脑神经递质时，一个可能的机制是，由肠道菌群产生的代谢物可作为中枢神经系统合成神经递质的前体；例如，已发现婴儿双歧杆菌可提高血浆色氨酸水平，从而影响脑组织5-羟色胺的传递。尽管细菌已被证明能够产生一系列主要的神经递质，包括5-HT、DA和NE，但它不太可能直接影响大脑，因为它们不能越过血脑屏障。此外，必须考虑到神经递质的释放也受到其他神经回路的调节，不能排除肠道微生物对其他网络的影响，这就提出了一个悬而未决的问题：肠道微生物对大脑神经递质的调节是直接的，还是间接的？到目前为止，这仍然是一个未解决的问题；此外，肠道微生物区系如何通过神经递质影响焦虑和抑郁样行为的潜在机制还需要验证。然而，综述的研究表明，在神经精神疾病中，肠道共生菌和神经递质之间存在密切的联系，这似乎是沿着肠道-脑轴进行沟通的一种可能方式。此外，由于现有的大部分工作都是在动物身上完成的，因此需要进行更多精心设计的人体临床试验。最后，越来越多的证据支持，可以利用肠道微生物区系的干预治疗焦虑和抑郁，要么是通过合理使用抗生素，要么是通过鉴定影响大脑5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素能活动的新的微生物菌株。