巨鹿县官亭中心卫生院

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免疫疗法，主要是靶向PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂，已成为大多数晚期肺癌患者的标准治疗方法，与化疗相比具有生存优势，且副作用更低。在短短的时间内，PD-1和PD-L1抑制剂已经从一种有希望的挽救性疗法，变为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的标准一线治疗策略，是局部晚期不可切除NSCLC的重要治疗手段，也是早期NSCLC的一种潜在治疗策略。下文总结了免疫疗法在转移性非小细胞肺癌一线治疗中的应用。

PD-1/PD-L1单药用于转移性NSCLC一线治疗

KEYNOTE-024试验是首个建立了免疫治疗可用于NSCLC一线治疗的研究。这项全球性III期试验纳入了305例PD-L1高表达的IV期NSCLC患者，患者被1:1随机分配至派姆单抗或铂类化疗。中位随访时间为11.2个月，派姆单抗组的中位无进展生存期（PFS）为10.3个月，明显高于化疗组的6.0个月。KEYNOTE-024证明了 在PD-L1高表达的转移性NSCLC患者中，一线治疗使用派姆单抗比化疗更有生存优势，FDA于2016年批准了该适应症。

IMpower 110试验探讨了阿特珠单抗在PD-L1阳性NSCLC患者一线治疗中的作用。这项III期试验纳入了572名患者，被1:1随机分配到阿特珠单抗组或化疗组。中位随访15.7个月，在PD-L1高表达人群中，阿特珠单抗组的表现优于化疗，阿特珠单抗组的中位总生存期（OS）为20.2个月，化疗组为13.1个月。 2020年5月，FDA批准阿特珠单抗用于PD-L1高表达晚期NSCLC患者的一线治疗。

双免疫检查点抑制剂用于转移性NSCLC的一线治疗

除了PD-1/PD-L1抑制剂外，另一种成功的免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂，如伊匹单抗是黑色素瘤和肾细胞癌的标准治疗组成。基于CheckMate 227试验显示出的疗效，也已成为NSCLC的标准一线治疗选择。

CheckMate 227试验纳入了既往未治疗过的NSCLC患者。1189名表达PD-L1的患者被随机分配至联合免疫治疗（纳武单抗 3mg/kg，伊匹单抗1mg/kg），纳武单抗单药治疗（240 mg），或铂类化疗。550名无PD-L1表达的患者，随机接受纳武单抗+伊匹单抗治疗，纳武单抗（360mg）联合化疗，或铂类化疗。

在PD-L1阳性组中，联合免疫治疗组优于化疗组，中位OS分别为17.1个月和14.9个月。 2020年5月15日，纳武单抗+伊匹单抗联合治疗被FDA批准用于PD-L1阳性晚期NSCLC的一线治疗。

化疗+免疫治疗用于晚期非鳞状NSCLC的一线治疗

另一种在肺癌治疗中获得成功的免疫治疗策略是将 PD(L)1抑制剂与化疗联合使用，这种策略对PD-L1阴性肿瘤也有效。目前已有许多组合被发现有效，化疗+免疫疗法策略已被证明有效且耐受性良好。

第一个被批准的肺癌化疗-免疫治疗方案是基于KEYNOTE-021G试验，该研究探讨了铂类化疗加上派姆单抗的疗效。在这项随机II期研究中，123例未经治疗的EGFR和ALK野生型、非鳞状NSCLC患者被随机分配到卡铂加培美曲塞组或化疗加派姆单抗组。结果显示，卡铂和培美曲塞的基础上加入派姆单抗可改善患者缓解率（58% vs. 33%）、PFS（24.5 vs. 9.9个月）和OS（34.5 vs. 21.1个月）。 派姆单抗+卡铂和培美曲塞方案于2017年5月10日获得FDA加速审批。

该方案的确证性III期试验为KEYNOTE-189，该研究以2:1的方式将616名既往未经治疗、EGFR和ALK野生型、非鳞状NSCLC患者随机分配至每3周一次的派姆单抗 200 mg组或安慰剂组，并加上4个周期的顺铂或卡铂加培美曲塞。中位随访23.1个月的结果显示，一线治疗中派姆单抗联合化疗改善了患者的生存率，卡铂+培美曲塞+派姆单抗的中位OS为22.0个月，化疗+安慰剂为10.7个月。基于该研究， FDA于2018年8月20日批准派姆单抗+铂类+培美曲塞用于非鳞状NSCLC的一线治疗。

一线化疗加上阿特珠单抗，也能改善患者结局。在IMpower 130试验中，724例既往未治疗的晚期非鳞状NSCLC患者以2:1的比例被随机分配至阿特珠单抗(1200mg)或安慰剂组，同时给予卡铂和白蛋白紫杉醇。中位随访18.5个月，阿特珠单抗组的生存期更好，中位OS为18.6个月，安慰剂组为13.9个月。 阿特珠单抗联合卡铂+白蛋白紫杉醇于2019年12月3日获得FDA批准。

另一个引人注目的免疫治疗策略是 化疗-免疫治疗再加上血管生成抑制剂。IMpower 150试验探讨了一线化疗中加入贝伐珠单抗和阿特珠单抗的疗效。既往未接受过治疗的非鳞状NSCLC患者接受四个周期的卡铂和紫杉醇治疗，并随机1:1:1接受贝伐珠单抗单药、阿特珠单抗单药或贝伐单抗联合阿特珠单抗。

结果显示，阿特珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇4药方案组的中位PFS为8.3个月，OS为19.2个月，优于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组（中位PFS为6.8个月，中位OS为14.7个月）。与其他研究类似，该方案在不同PD-L1表达水平的患者中均有获益。 阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇的方案于2018年12月6日获得FDA批准，作为晚期非鳞状NSCLC的一线治疗策略。

化疗+免疫治疗用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗

化疗+免疫治疗也能改善鳞状NSCLC患者的结局。KEYNOTE-407试验将559例未经治疗的鳞状NSCLC患者随机分配至派姆单抗或安慰剂组，并同时给予化疗（卡铂加紫杉醇或白蛋白紫杉醇）。结果显示，化疗基础上加入派姆单抗改善了患者生存期，中位OS为15.9个月，单纯化疗组为11.3个月，在不同PD-L1表达水平的患者中均有获益。 派姆单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇于2018年10月30日被FDA批准为晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗方案。

然而，研究显示， 卡铂和白蛋白紫杉醇基础上加用阿特珠单抗并不能改善鳞状NSCLC患者的总生存。在IMpower 131试验中，未经治疗的晚期鳞状NSCLC患者被1:1:1随机分配至卡铂和白蛋白紫杉醇加阿特珠单抗组，卡铂和紫杉醇加阿特珠单抗组，或卡铂和白蛋白紫杉醇组。结果显示，加上阿特珠单抗后PFS有所改善，但对总生存期没有改善，加用阿特珠单抗的中位OS为14.2个月，单纯化疗组为13.5个月。

参考文献：

J Surg Oncol. 2021 Mar;123(3):718-729.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

急性肾损伤(AKI)最常见的内在原因是急性肾小管坏死(ATN)，损伤主要发生在肾脏内。管状坏死一词用词不太准确，因为真正的细胞坏死通常很少，而且改变不仅限于管状结构。急性肾小管坏死在住院患者中很常见，可发生于缺血、接触毒素或败血症后，与高发病率和死亡率相关。急性肾小管坏死的损伤类型包括肾小管细胞损伤和死亡。

流行病学

PICARD(改善急性肾脏疾病护理计划)研究纳入了在重症监护病房(ICU)的618名AKI患者。据报道， 50%的急性肾衰患者的病因是缺血性原因引起的急性肾小管坏死，还有25%是肾毒性急性肾小管坏死导致肾功能衰竭。一项在13家三级医院进行的多中心研究发现，在45%的住院患者中，急性肾小管坏死是AKI最常见的原因。

病史和体格检查

病史和体格检查可为鉴别肾前病变和肾灌注减少引起的急性肾小管坏死提供许多线索。 腹泻、呕吐、败血症、脱水或出血导致的组织缺氧可能提示急性肾小管坏死的风险。低血压、败血症、术中事件、使用肾毒性药物(如放射造影剂或肾毒性抗生素)的住院患者有助于识别引起AKI和急性肾小管坏死的临床表现。

体格检查可能发现 心动过速、粘膜干燥、皮肤充盈减少和四肢冰凉等，都可能出现在容量不足和低血压的患者中。发热和低血压是败血症的常见表现。横纹肌溶解时出现肌肉压痛。腹腔内高血压导致腹腔室间隔综合征引起的腹胀也阻碍了肾灌注，需考虑到急性肾小管坏死的可能。

临床评估

临床评估通常是为了区分急性肾小管坏死与肾前性AKI和其他原因的AKI。鉴别诊断的疾病包括：急性肾损伤、急性肾小球肾炎、氮血症、输卵管间质性肾炎、慢性肾病、药物诱发的肾脏毒性。 有助于鉴别诊断的主要检查包括尿液分析(UA)、对补液的反应、尿钠浓度、尿钠排泄分数( FENa)、使用利尿剂后的尿素排泄分数、新型生物标志物。

尿液分析(UA)

在肾前疾病中，尿液显微镜检查正常或可能包含透明管型。急性肾小管坏死的尿液分析表现为 土棕色管型，或肾小管上皮细胞，是由于缺血或中毒性损伤导致的肾小管细胞进入管腔。

尿钠排泄分数( FENa)

这是很好的鉴别急性肾小管坏死和肾前病变的方法， FENa小于1%倾向于肾前病变，大于2%倾向于急性肾小管坏死。然而，这些值并不总是准确，因为在慢性肾前疾病中，如充血性心力衰竭和肝硬化，ATN和肾前AKI之间存在重叠。

尿钠浓度

值大于40-50 mEq/L提示急性肾小管坏死，小于20 mEq/L提示肾前疾病。

新型生物标志物

与血清肌酐相比，许多生物标志物已经成为早期检测AKI/急性肾小管坏死的标志物。这些生物标志物包括 血清胱抑素C，与血清肌酐相比，它是肾脏损伤的早期和可靠的标志物，而血清肌酐通常是在初始损伤后48至72小时出现。其他标志物包括 尿α1微球蛋白、β-2微球蛋白、尿肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)和用于检测近端小管损伤的 肾损伤分子1(KIM-1)，用于区分ATN和慢性肾病的 尿白细胞介素-18(IL-18)、尿路感染(UTI)和肾前氮血症。

治疗

患者管理的主要方法是降低急性肾小管坏死的发生风险，需识别出接受了高风险手术的患者以及存在糖尿病、心力衰竭、晚期恶性肿瘤、动脉粥样硬化和慢性肾病等合并症的患者。 以下是一些高风险因素：心源性休克、出血性休克、胰腺炎、严重烧伤、败血症、低血容量症、大手术(心脏搭桥、血管外科手术、肝胆手术、紧急手术探查)。

存在上述情况时， 降低急性肾小管坏死风险的干预措施包括：预防低血容量或低血压，包括，低血压患者停止使用ACEI或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，通过静脉输液优化血容量状态，如晶体液，以确保足够的肾灌注。 避免使用可导致急性肾小管坏死的肾毒性药物，包括非甾体抗炎药，抗生素，如两性霉素B、氨基糖苷类、万古霉素、哌拉西林/他唑巴坦，造影剂。

利尿剂仅用于控制容量状态，改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)2012年指南中 不推荐将利尿剂用于治疗急性肾小管坏死。其他药物如多巴胺、非诺多泮、心房利钠肽等对急性肾小管坏死患者没有任何生存获益。

肾脏替代疗法(RRT)具有相同的适应症，适用于利尿剂治疗无效的容量超负荷、低钾血症、尿毒症征象和代谢性酸中毒患者。对于 血流动力学不稳定的重症患者，持续肾脏替代治疗(CRRT)是首选方案。

预后

急性肾小管坏死患者的死亡率取决于导致急性肾小管坏死的基础疾病。这类患者预后不良的相关因素包括少尿症、营养不良、男性、需要机械通气、卒中、癫痫发作和急性心肌梗死。少尿患者的死亡率高于非少尿患者，这提示了坏死的严重程度。败血症和手术患者的死亡率很高(约60%)，会导致多器官衰竭。

并发症

急性肾小管坏死相关并发症与AKI相同，包括酸碱和电解质紊乱，如低钙血症、代谢性酸中毒相关的高钾血症和高磷血症。容积超负荷与无尿症或少尿症有关。尿毒症并发症导致心包炎、出血性疾病和精神状态改变。

重视多学科团队的协作

ATN的诊断和治疗最好由一个多学科团队来完成，包括 肾脏科医生、药师、内科医生、心脏科医生和重症监护病房医生。管理的主要内容是预防急性肾小管坏死的发生，识别进行高危手术的患者，以及有糖尿病、心力衰竭、晚期恶性肿瘤、动脉硬化、慢性肾病等合并症的患者。

参考文献：

Acute Renal Tubular Necrosis. StatPearls [Internet]. 2021 Mar 7.

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

2018年5月份，美国癌症学会（American Cancer Society, ACS）发布了一项最新指南[1]，推荐意见指出，一般人群从45岁就可以开始结直肠癌的筛查（有条件推荐），50岁以上人群定期筛查结直肠癌是强推荐。指南还指出：① 身体健康、未来预期寿命超过10年的人群，应持续筛查至年龄75岁；② 针对76岁至85岁的人群，临床医生可根据患者意愿、预期寿命、健康状况和既往筛查情况，制定个体化筛查策略；③ 年龄大于85岁的人群，不推荐继续进行结直肠癌筛查。

结直肠癌筛查的方法有：每年进行粪便免疫化学检测；每年进行高灵敏度愈创木脂大便潜血测试；每三年进行一次多靶点粪便DNA检测；每10年进行一次结肠镜检查；每5年进行一次CT结肠造影检查；每5年进行一次柔性乙状结肠镜检查。

ACS新指南引争议

如果按照这个新指南提出的筛查建议，美国可进行结直肠癌筛查的人群数量增加了2200万，指南发布后也引起了关于筛查风险获益以及对医疗资源影响的讨论。

50岁以下人群结直肠癌筛查的直接有效性证据很少，大多数证明结直肠癌筛查益处的随机对照试验（RCT）证据都是针对50岁以上的人群。这次指南更新的内容是基于2017年一项对SEER数据库（注：美国权威的癌症统计数据库）的分析结果[2]，显示从2000年到2013年，40-49岁人群结直肠癌（即早发结直肠癌）发病率相对增加了22%，从5.9例/10万人年增加到7.2例/10万人年。虽然看起来数字增加了，但是众多专家对提前筛查年龄持批评态度，因为50岁以下的人群发生结直肠癌的绝对风险依然非常低，而且缺乏支持这个年龄组进行筛查有效的有力证据。

修订后的这一指南建议，并未考虑提早筛查年龄带来的社会成本增加，不论是医疗花费还是医疗资源都会从疾病风险更大的人群中分散出去，疾病风险更大的人群才是筛查的重点对象。

年轻成人结直肠癌风险有多高？

在上述背景下，《Annals of Internal Medicine》（内科学年鉴）期刊上近期发布了一项新报告[3]，对SEER数据库进行一次更新、更全面的分析，描述了年轻成人的结直肠癌风险，包括20-29岁、30-39岁、40-49岁以及50-54岁年龄组的人群。

2017年的SEER数据库研究将“结直肠癌”作为一个整体，而在近期的这项报告中，作者将结直肠癌腺癌（筛查的主要类型）和其他组织学类型的结直肠癌分割开来，后者包括神经内分泌肿瘤（类癌）（不推荐对这个类型进行筛查）。新报告的分析表明，既往研究中提到的结直肠癌，4%到20%不是腺癌，而是类癌。既往研究中早发结直肠癌中发病率增幅最大的部分，即直肠癌，多达34%是类癌而并非腺癌。

针对癌症预防性干预措施（如癌症筛查）的指南建议，应基于癌症绝对风险和筛查后绝对风险降低的数据来制定。这项新报告给出的结果很有价值，因为它阐明了结直肠腺癌的风险要低于ACS指南中估计的风险，基于这项新数据，2018年ACS指南中估计的45岁至49岁结直肠癌新发病例数应下调。

有必要对50岁以下人群进行筛查吗？

40至49岁人群的结直肠癌绝对风险为7.2例/10万人年，约为50至59岁人群的三分之一，60岁及以上人群的十分之一。结肠镜检查相关的30天死亡率估计为3/10万检查。由于没有针对40至49岁人群的临床筛查试验，因此无法量化该年龄组筛查带来的获益，只能基于模型来估算。即使是乐观的情况，假设在40至49岁的人群中进行筛查可将CRC发病率降低达50％，计算一下，每10万例结肠镜检查导致3例死亡的危害，也超过了每10万人年可避免3.6例结直肠癌发生的收益。此外，对45至49岁年龄组筛查的成本也会很高。

正如最新报告指出的那样，类癌不是结直肠癌筛查的目标，但这一发现还值得进一步思考。类癌通常为惰性，比大多数其他癌症类型的预后更好。这项新研究发现，类癌的发病率上升最快的人群是年龄在50至54岁之间的人群，这类人群的筛查已经很普遍了。因此，筛查确定了大多数类癌，代表了多数都是偶然发现的。实际上，很多可能是被过度诊断的肿瘤，这也增加了筛查的负担和危害。

2020年10月，美国预防服务工作组（USPSTF）发布了结直肠癌筛查建议的更新[4]，该建议考虑将结直肠癌开始筛查的年龄降低到45岁。自2016年USPSTF指南更新以来，未出现任何新的有力证据可证明50岁以下人群进行筛查的有效性。和2018年ACS指南一样，工作组完全依赖模型估计。上述新报告提供的新数据应促使研究人员重新计算对筛查的益处和危害的估计。

毫无疑问，早发性结直肠癌是一个重要但仍知之甚少的领域。但是，也不应该根据次优数据来制定筛查决策，尤其是当这一建议可能影响数百万人时。ACS在2018年指南中将该建议标记为有条件推荐（B级）。尽管这样看起来比较严谨，但在美国，45至49岁人群的结直肠癌筛查已经增加了50％以上。一些患者不管其推荐强度如何，只会关注指南推荐的内容。许多医疗机构也在不完全了解数据或潜在影响的情况下，迅速遵循了新的指南建议。

结合《Annals of Internal Medicine》新报告的数据，并考虑到基于建模数据制定指南推荐意见的不确定性，在评估50岁以下人群进行结直肠癌筛查的益处时，应格外谨慎。结直肠癌筛查在年轻成人中的功效，仍不确定，要求进行更严格的临床试验，而不是广泛实施指南推荐。

参考文献：

1. CA Cancer J Clin. 2018;68:250-81.

2. CA Cancer J Clin. 2017;67:177-93.

3. Ann Intern Med. 15 December 2020. doi:10.7326/M20-0068

4. U.S. Preventive Services Task Force. Draft recommendation statement. Colorectal cancer: screening.

5. Ann InternMed. doi:10.7326/M20-7244

京东健康互联网医院医学中心

作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为慢性病流行病学。

俗话说早餐要吃饱，午餐要吃好，晚餐要吃少。但是快节奏的生活，让中午休息的时间变得非常短暂。大多数人中午难以回家做饭，只能通过外卖来解决自己的午餐问题。对于外卖，很多人的评价是油水太多，营养价值较低。难道外卖午餐只能填报肚子，营养问题就很难解决吗？

外卖虽然方便快捷，但也不可否认外卖中存在的一些问题。一些不法商家无证无照经营，加工场所和卫生设备不符合要求，他们为了降低成本，采购价格低廉、劣质变质的食材，不去雇佣专业的厨师，一些烹调方法不当，引起各种外卖食品卫生安全问题。

为了口感，外卖制作过程中往往会添加较多的油和盐，这无形中会增加了油盐的摄入量而不利于身体健康。在选择外卖的时候尽可能选择能一次性热加工即食或加工工艺简单的热食菜肴，熟食和生食混合的菜肴尽量不要选。菜品上应该多选蒸菜，尽量不选油炸食品。因为蒸保持了菜肴的原汁原味，最大程度保留了食物原有的蛋白质、纤维素等营养成分，而且蒸菜比煎炒烹炸的菜肴更容易消化，对肠胃也非常好。

吃外卖的时候也要注意食物搭配，对于上班族来说可以自带一些可以生吃的蔬菜，比如西红柿、黄瓜。让自己的午餐也更加丰富，而不仅仅是简单的外卖。水果中不仅含有人体必需的维生素和矿物质，也含有较多的膳食纤维。水果与午餐搭配食用，可以减少正餐的进食量，同时增加了午餐的营养素含量。

有些单位可能会有微波炉为员工提供食物加热的服务，这样的情况下您可以选择从家中带餐到单位加热后食用。带餐的食物尽量选择比较容易携带的食物，同时也要注意营养的搭配。包子、饺子类的食物，可以说是有肉也有菜，相对于炒菜更为简单，但是营养素含量却较高。晚上临睡前可以提前把食物准备好，第二天早上上班时直接带走就可以。当然，点外卖的时候也可以选择水饺或包子来解决自己的午餐问题。但是也要切记外卖方便却存在很多安全隐患，建议大家减少定外卖的次数，最好是吃自己做的饭，既营养又健康。

午餐不宜过饱，更不宜进食较多的主食类食物。主食类食物中淀粉的含量较高，过量食用会加重餐后犯困的现象而不利于下午的工作和学习。午餐八分饱，水果蔬菜也要有，肉类食物不能少。这些简单的话语中包含了午餐的进食原则，吃好午餐，让您精力更加充沛，工作学习两不误。