简称:钟祥市妇幼保健计划生育服务中心(钟祥市儿童医院)
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动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)相关的血栓并发症是全球发病率和死亡率的主要来源。ASCVD包括急性冠状动脉综合征(ACS)、缺血性心脏病(IHD)、外周动脉疾病(PAD)和缺血性卒中。1990年到2013年,全球因ASCVD的年龄标化死亡率下降了22%,但心血管死亡总人数却增加了40.8%。血小板抑制治疗降低血栓形成风险是降低ASCVD死亡率和发病率的基石。
目前推荐 使用阿司匹林和P2Y12抑制剂的双重抗血小板治疗(DAPT)来预防经皮冠状动脉介入治疗(PCI)及ACS后更多缺血事件的发生。目前指南推荐药物洗脱支架置入后至少进行6个月的DAPT,ACS后至少进行12个月的DAPT。然而,长期治疗的好处尚不清楚。本文主要介绍DAPT在动脉粥样硬化心血管事件的长期预防中的效果(即超过12个月)。
基于氯吡格雷的DAPT
CHARISMA试验对长期DAPT预防心血管事件的作用进行了初步调查。CHARISMA试验纳入的患者至少年满45岁,患有动脉粥样硬化性心血管疾病或已知有心血管疾病的多种危险因素。患者(N=15,603)被随机分配至接受75mg/天氯吡格雷或安慰剂,所有患者均接受75-162mg/天的低剂量阿司匹林。研究的主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。主要安全性终点是严重出血的发生率。
中位随访28个月后, 与安慰剂相比,接受氯吡格雷治疗的患者主要心血管事件发生率没有显著差异(RR=0.93, 95% CI 0.83-1.05; P=0.22)。接受DAPT的患者,严重出血的发生率并未显著增加(RR=1.25; 95% CI 0.97-1.61; P=0.09),但 中度出血的发生率显著增加(RR=1.62; 95% CI 1.27-2.08; P<0.001)。与单独使用阿司匹林相比,使用DAPT的患者颅内出血或致命性出血的发生率未显著增加。
CHARISMA试验的事后分析试图确定与CAPRIE试验相似的患者群体。CAPRIE试验显示,与单独使用阿司匹林相比,单独使用氯吡格雷显著降低了主要终点发生率。CHARISMA试验的事后分析所纳入的患者可归类为 二级预防人群(n=9478),因为他们有心肌梗死(n=3846)、卒中(n=3245)或症状性PAD(n=2838)病史。事后分析显示, 与单独使用阿司匹林相比,使用DAPT的主要终点显著降低了17%(7.3% vs 8.8%; P=0.01)。
多血管床动脉粥样硬化疾病患者从DAPT中获益更大(HR, 0.55; 95% CI, 0.33-0.91; P=0.018)。与整个试验一样,DAPT未导致严重出血发生率显著增加,致命性或颅内出血率没有增加,但中度出血率显著增加(2.0% vs 1.3%; P=0.004)。
DAPT与单用阿司匹林相比的益处,也与诊断至随机分组的时间间隔相关。与诊断后30天至300天、300天至30个月和>30个月入组的患者相比,诊断后30天内入组的患者血栓事件发生率最高,DAPT治疗的获益最大。因此, 早期和持续使用DAPT似乎是减少患者心血管事件的最佳策略。
基于替格瑞洛的DAPT
根据CHARISMA试验事后分析得出的氯吡格雷和阿司匹林的结果,PEGASUSeTIMI 54试验评估了在有心肌梗死病史的患者中进行替格瑞洛长期 DAPT的效果。试验纳入的患者(N=21,162)处于心肌梗死事件后的1-3年内,年龄至少为50岁,并且具有额外的高风险特征。这些患者在初始事件后接受了最低限度的12个月DAPT。
患者被随机分配至接受替格瑞洛90mg BID、替格瑞洛60mg BID 或安慰剂,所有患者还接受了75-150mg/天的低剂量阿司匹林。研究的主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。主要安全终点是心肌梗死溶栓(TIMI)大出血。
从初次发生心肌梗死事件到随机分组的中位时间间隔为1.7年,53.6%是ST段抬高型心肌梗死。中位随访33个月后,结果显示,与安慰剂组(9.0%)相比, 替格瑞洛90mg BID组的主要终点发生率降低了15%(7.9%; P=0.008), 替格瑞洛60mg BID组的主要终点发生率降低了16%(7.8%; P=0.004)。
与安慰剂组(1.1%)相比,替格瑞洛90mg BID组(2.6%; P<0.001)和60mg BID组(2.3%; P<0.001)的 大出血率显著增加。安慰剂组和任一替格瑞洛组间的致命性和颅内出血率没有差异。与其他替格瑞洛试验一样,与安慰剂组(6.4%)相比,替格瑞洛90mg BID组(18.9%;P<0.001)和60mg BID组(15.8%;P<0.001)报告的呼吸困难也显著增加,因呼吸困难需要停止治疗的情况也显著增加(6.5% vs 4.6% vs 0.8%; P<0.001)。
两种剂量的替格瑞洛疗效相似,与替格瑞洛90mg BID相比,替格瑞洛60mg BID的副作用在数值上更低,所以FDA已经批准60mg BID剂量的替格瑞洛用于心肌梗死后已接受至少1年标准DAPT的患者。
短暂中断初始DAPT方案后继续或重新开始DAPT治疗的患者,基于替格瑞洛的长期DAPT益处更为明显。替格瑞洛90mg剂量的结果与60mg剂量的结果相似。使用替格瑞洛后 TIMI 大出血的发生率始终较高。因此,ACS后已经长期接受阿司匹林单药治疗且病情稳定的患者,在接近12个月治疗完成时间时继续使用替格瑞洛60mg BID进行DAPT比重新开始治疗的益处更大。
在没有心肌梗死或卒中病史的患者中也评估了替格瑞洛DAPT的效果。THEMIS试验纳入19220名患者,被随机分组至替格瑞洛组和安慰剂组,患者均接受低剂量阿司匹林。研究的主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。主要出血终点是心肌梗死溶栓(TIMI)大出血。
中位随访近40个月后,结果显示,与单独服用阿司匹林的患者相比,替格瑞洛联合阿司匹林治疗的患者的主要终点发生率降低了10%。心血管死亡率没有降低,但 心肌梗死和卒中显著降低。然而,主要疗效终点0.8%的绝对降低被TIMI大出血的1.2%绝对值增加所抵消(P<0.001),颅内出血也显著增加(0.7% vs 0.5%; P=0.005)。因此,THEMIS试验未能显示出有利的风险收益比。
总体而言,在阿司匹林治疗一段时间后疾病稳定的ACS患者中,12个月DAPT接近完成时间,相比重新开始治疗,继续替格瑞洛60mg BID可以提供更大益处。也有研究人员提出了试图指导高危患者延长DAPT的风险评分系统,对缺血和出血并发症给予了同等重视。
参考文献:
Clin Ther. 2020;42(10):2084-2097
京东健康互联网医院医学中心
作者:龚志忠,首都医科大学硕士,研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病研究,已参与发表英文SCI论文2篇,中文核心期刊论文3篇,参与编写出版著作2部。
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传统抗癌治疗方法,如蒽环类药物和放射治疗,已被证明存在心血管毒性。随着更多癌症治疗药物的上市和广泛使用,这些药物的心血管毒性也逐渐显现。下文对目前已广泛应用的新型癌症疗法的心血管毒性进行了总结,也能为心血管医生提供一些管理策略。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂(ICI)是一种新型抗癌药物,2011年,首个相关药物伊匹单抗(CTLA-4抑制剂)上市,用于治疗转移性黑色素瘤。对此药有应答的患者中,生存率比既往其他疗法都要高,促使更多ICI药物的研发。目前,除了伊匹单抗外,还有3种PD-L1抑制剂(阿特珠单抗、阿利库单抗和德瓦鲁单抗)和3种PD-1抑制剂(纳武单抗、派姆单抗和塞米普利单抗)。这些药物目前正在单独或联合应用于多种癌症的治疗。
ICI的心血管副作用包括 心肌炎、心包炎、血管炎和心律失常。对包含7个学术中心的WHO药物警戒数据库系统(Vigilyze)中超过1600万药物不良反应数据进行回顾性分析发现, ICI治疗患者中,有0.3-1.2%的人发生了心肌炎。尽管发病率较低,但心肌炎的病死率很高,为39.7%。
目前,没有办法预测心肌炎的发生,但对包括19217名患者的112项试验的荟萃分析显示,使用CTLA-4抑制剂+PD-1或PD-1抑制剂的患者中,心肌炎的发生更为常见。在有心血管疾病或已知危险因素的患者中,心肌炎的发病率并未增加。根据VigiBase数据库,心肌炎常在7天内发生,但也可在治疗期间任何时间发生,并常伴有骨骼肌肌炎或重症肌无力。当怀疑心肌炎时,可以利用肌钙蛋白水平和心电图以及心肌活检或心脏磁共振成像进行确诊。 使用大剂量类固醇和停用ICI是标准的治疗策略。
据报道, 心包炎也与ICI治疗有关。与心肌炎相似,根据VigiBase药物数据库中ICI治疗患者中31321例不良事件的数据,心包炎通常在30天内发病,病死率为21.1%。治疗包括 停止ICI治疗并使用秋水仙碱和非甾体抗炎药。心包积液的处理应基于积液的严重程度和是否存在心包填塞。
血管炎是ICI治疗的另一种心血管副作用,可影响任何大小的血管,颞(巨细胞)动脉炎和大动脉炎最常见。血管炎的发病晚于心肌炎或心包炎,通常在55天内发病,病死率较低,为6.1%。治疗策略包括 停止ICI治疗,并立即使用类固醇,使用剂量要根据血管炎的严重程度决定。
ICI治疗也可能导致心律失常的发生,包括室上性心动过速、房颤、完全性心脏传导阻滞和室性心动过速。治疗应遵循指南,在心脏传导阻滞或室性心动过速的情况下,会出现其他潜在的心脏问题,如发生心肌炎。
CAR-T治疗
首个CAR-T细胞疗法Kymriah于2017年8月获FDA批准,随后不久又批准了Yescarta,目前被批准用于成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤,以及其他类型的白血病和淋巴瘤。目前有多项研究正在评估其在多发性骨髓瘤以及实体瘤(如卵巢和肝细胞癌)中的应用,并取得了令人欣喜的结果。
CAR-T细胞治疗可导致几种心血管毒性副作用。 心律失常是CAR-T最常见的并发症之一,特别是房颤和QTc间隔延长。虽然机制尚不完全清楚,但有人认为心律失常的发生可能是细胞因子对传导系统直接作用的结果。
治疗的重点是 使用抗心律失常药物、必要时进行复律或除颤,同时对细胞因子释放综合征(CRS)进行标准治疗,包括支持治疗、使用托珠单抗和/或静脉给予类固醇。鉴于白细胞介素-1与心血管疾病的关联,它已成为一个潜在的治疗靶点;IL-1抑制剂,如阿那白滞素,可能在CRS相关心律失常的治疗中发挥有益作用。
雄激素剥夺疗法
2006年,Keating等对73000多例医保患者数据进行了一项研究,结果表明,使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂的男性患者中,糖尿病、心肌梗死和猝死的发生率增加。这些发现令人担忧,但后来的小型研究发现,这种不良影响似乎仅出现在具有心血管疾病风险因素的个体中,而且,观察性研究和随机对照试验的各种荟萃分析的结果相互矛盾。也有研究发现,雄激素剥夺疗法(ADT)会增加高血压、高胰岛素血症、高胆固醇血症的发生,导致脂肪增加,这些都增加了心血管疾病的发生风险。
最近的一项研究表明,ADT治疗可能导致 QT延长。有研究分析了VigiBase数据库中接受ADT的患者数据(n=335),发现ADT治疗与获得性长QT综合征、尖端扭转或猝死的相关性。在所审查的药物中,与其他ADT药物相比,恩杂鲁胺的死亡率更高。治疗前列腺癌患者的医生必须意识到心血管风险,并在ADT治疗期间和之后努力优化心血管风险因素。
血管内皮生长因子抑制剂(VEGF)
VEGF抑制剂可导致心肌病、血栓形成和肾功能不全, 最常见的心血管毒性是高血压。对超过1000名患者进行的荟萃分析以及I期、II期和III期研究数据显示,VEGF抑制剂相关高血压的总体发生率在20-90%,具体发生率取决于所使用的药物。VEGF抑制剂使用后24小时内可检测到血压升高,通常在数天至数周内达到稳定状态。药物的药代动力学和剂量也会影响血压,例如,贝伐珠单抗对血压的影响相对一致,而舒尼替尼治疗期间会导致血压波动。
针对VEGF抑制剂相关高血压的治疗建议,要进行治疗前的风险评估,评估患者基线血压、心血管危险因素、心血管疾病证据或亚临床器官功能障碍。在VEGF抑制剂治疗的 第一个疗程,应每周监测血压,治疗期间每隔几周监测一次。证据支持使用 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和钙拮抗剂,这些药物联合使用可以控制大多数人的血压。
参考文献:
J Thromb Thrombolysis. 2020. doi: 10.1007/s11239-020-02263-9.
京东健康互联网医院医学中心
作者:卢秀玲,毕业自北京大学公共卫生学院,曾在某知名医学网站担任医学总编辑,负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。
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