西和县十里乡卫生院

针对广泛期或复发性小细胞肺癌（SCLC）患者，免疫检查点抑制剂（ICI）已被批准用于一线和三线治疗，研究显示，一线治疗中化疗加阿特朱单抗可改善患者总生存（OS）。但是仍然有很多工作需要做，包括确定最佳的治疗策略和预测性生物标志物。近日，《Nature Reviews Clinical Oncology》上刊登了一篇综述，详细描述了小细胞肺癌免疫治疗临床疗效、生物标志物相关的最新证据，以及正在开展的临床研究情况。

图源：《Nat Rev Clin Oncol》官网

一线治疗

有几项III期试验探索了ICI+化疗用于小细胞肺癌一线治疗的有效性。一项III期RCT纳入了广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，比较CTLA-4单克隆抗体伊匹单抗+依托泊苷+顺铂或卡铂与安慰剂+上述化疗药物的疗效。患者先接受两个周期的化疗，然后被随机分组接受两个周期的伊匹单抗（10 mg/kg）+化疗或安慰剂+化疗，然后再接受两个周期的伊匹单抗或安慰剂治疗。共954名患者接受治疗：伊匹单抗组478例，对照组476例。伊匹单抗相比安慰剂中位PFS有明显改善（4.6个月vs 4.4个月； P=0.016），但中位OS并没有显著改善（11.0个月vs 10.9个月；P = 0.38），两组的客观缓解率（ORR）也没有差异（两组均为62％）。

IMPower-133试验在ES-SCLC患者中评估了阿特珠单抗联合卡铂+依托泊苷的疗效。在这项安慰剂对照的III期RCT中，共招募了403位患者：化疗+阿特珠单抗组201例，化疗+安慰剂组202例。化疗+阿特珠单抗组的中位OS显著改善（12.3个月vs 10.3个月；P= 0.007），中位PFS也显著改善（5.2个月vs 4.3个月；P = 0.02）。FDA基于此试验批准了阿特朱单抗联合卡铂和依托泊苷用于ES-SCLC患者的一线治疗。

2019年9月，CASPIAN试验报道了抗PD-L1抗体德瓦鲁单抗+依托泊苷+顺铂或卡铂在未经治疗的ES-SCLC35患者中的疗效。在这项开放标签、随机、III期试验中，有268例患者接受了德瓦鲁单抗+化疗，269例患者仅接受化疗。与IMPower-133试验的结果类似，与单纯化疗相比，德瓦鲁单抗组中位OS显著改善（13.0个月vs 10.3个月；P = 0.0047）。而且德瓦鲁单抗组的ORR也有所改善（79.5％vs 70.3％）。

一线单药或联合用药维持治疗

针对ES-SCLC患者进行的一项单臂II期研究，评估了ES-SCLC患者在接受含铂药物和依托泊苷诱导治疗后使用派姆单抗单药维持治疗的疗效，该研究纳入了45例在4-6个周期化疗后无疾病进展的患者。患者在化疗完成后的8周内开始派姆单抗维持治疗，开始中位时间为5周。从结果看来，PFS结局令人失望，中位数为1.4个月，一年PFS为13％；中位OS为9.6个月，1年OS为37％。

还有研究评估了SCLC患者中抗PD-1或PD-L1联合伊匹单抗的维持治疗疗效。在CheckMate-451试验中，研究人员评估了诱导化疗后使用纳武单抗+伊匹单抗（n = 279）和纳武单抗单药（n = 280）维持治疗的疗效，对照组在维持期仅使用安慰剂（n = 275）。结果显示，不管是接受免疫疗法联合维持治疗，但是纳武单抗单药维持治疗，相比安慰剂，中位OS均无显著改善（中位OS：9.2个月 和10.4个月vs 9.6个月），PFS的改善也无统计学意义（中位PFS：1.7个月和1.9个月vs 1.4个月；P = 0.72和P = 0.67）。

但上述研究的亚组分析显示，完成化疗后5周内接受纳武单抗维持治疗的患者，OS可显著改善，该结果可能反映了纳武单抗用机制的差异或存在选择偏倚的可能。总体来说，该III期RCT的阴性结果以及免疫疗法+化疗在一线治疗中的成功，已取代了ES-SCLC患者化疗后使用免疫治疗单药维持治疗的策略。

二线或更后续的单药治疗

对于晚期SCLC患者（无论PD-L1状态如何），纳武单抗或派姆单抗已获FDA批准作为其三线治疗或后续的治疗策略。FDA根据CheckMate-032试验的数据批准了纳武单抗，该试验评估了铂类治疗后疾病进展患者，纳武单抗单药疗法对比纳武单抗+伊匹单抗的疗效。在纳武单抗单药治疗的98名患者中，41％接受了二线治疗，56％接受了三线或四线治疗。接受纳武单抗单药治疗的患者的ORR为10％，中位PFS为1.4个月，1年PFS为11％；中位OS为4.4个月，1年OS为33％。

FDA批准派姆单抗是基于KEYNOTE-028和KEYNOTE-158试验。在KEYNOTE-028试验中，24例复发性SCLC患者中，二线治疗中接受派姆单抗占比为12.5%，三线治疗中占比50％，ORR为33％，中位PFS为1.9个月，一年PFS为23.8％；中位OS为9.7个月，一年OS为37.7％。

总结来讲，复发性SCLC患者二线治疗的RCT中，与标准化疗相比，纳武单抗和阿特朱单抗单药均未能改善OS。FDA所批准的纳武单抗或派姆单抗单药治疗，仅在三线或以后治疗中可使用。随着化疗联合阿特朱单抗用于一线治疗的批准，单一免疫疗法不太可能成为广泛的治疗策略。

二线或更后续的联合治疗

CheckMate-032试验中，评估了纳武单抗+伊匹单抗在复发性SCLC患者二线治疗中的疗效。初始为非随机试验，包含纳武单抗+伊匹单抗两种不同剂量组合：纳武单抗1mg/kg + 伊匹单抗3mg/kg；纳武单抗3 mg/kg + 伊匹单抗1mg/kg。治疗共4个周期，随后接受纳武单抗单药治疗直至疾病进展。61例纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg的复发性SCLC患者中，ORR为23％，中位PFS为2.6个月，中位OS为7.7个月。53例纳武单抗3 mg/kg+伊匹单抗1mg/kg的SCLC复发患者中，ORR为19％，中位PFS为1.4个月，中位OS为6个月。

在铂敏感的患者和仅接受过一线疗法的患者，观察到了更高的缓解率。无论PD-L1表达状态如何，都可以观察到缓解。纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg中观察到的结果更有希望，此用药组合还在CheckMate-032的后续随机试验中进行研究，并将这些患者的结果与纳武单抗单药治疗的患者进行比较。

总结

基于IMPower133试验，FDA批准了阿特朱单抗联合化疗用于ES-SCLC患者的一线治疗；基于CheckMate 032、KEYNOTE-028和KEYNOTE-158的数据，批准了免疫治疗用于复发性SCLC的三线及后续治疗。一线治疗的批准是基于RCT显示与单独接受化疗相比，生存有获益；三线治疗的批准基于缓解率有获益。根据CheckMate 032、CheckMate 331和NCCN指南的建议，对于铂耐药的复发性SCLC患者，若一线治疗中未接受过免疫治疗，可考虑二线治疗使用免疫疗法，因为有证据表明这些患者可能可从纳武单抗治疗中受益。而对于最初对铂敏感的局限期SCLC患者，建议再次使用含铂药物或托泊替康后，将免疫疗法留到三线使用。

参考文献：

Nat Rev Clin Oncol. 2020 May;17(5):300-312.

京东互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

老师您好，

您已经成功加入骨关节诊疗学院项目并完成了最新一期学术文章的阅读，您还有其他任务积分可以继续获得哦。

如果您按照标准诊疗路径进行肝肾不足、关节肿胀、疼痛、功能障碍等的专病患者管理，还可获得患者专病管理费用，系统会统计您的专病患者管理服务情况，每月会跟其他收入一起发放，在您的收入明细里是“训练营服务费”。

点击查看详情>>

慢性肾病（CKD）患者的主要不良心血管事件（MACE）发生风险增加，有几个因素造成了这种高风险。首先，CKD与其他风险因素相关，例如年龄、高血压和糖尿病；其次，脂蛋白异常经常伴随CKD，包括甘油三酯增加、高密度脂蛋白减少等；第三，CKD与炎症生物标志物的升高、血小板功能异常和广泛血管钙化相关。

他汀类药物可降低中至重度CKD患者的心血管事件发生率，但对透析患者则无这种益处。一些指南建议在中度至重度CKD患者中使用中等剂量的他汀类药物，近期的美国胆固醇管理指南认为CKD 3期或4期的心血管事件风险非常高，需要使用高强度或最大耐受的他汀类药物治疗进行二级预防。 如果低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）持续保持在70mg/dL以上，则应加用依折麦布或PCSK9抑制剂。最近的欧洲指南也指出，中重度CKD患者的治疗目标是安全实现LDL-C的绝对值最大可能降低。

PCSK9抑制剂 阿利珠单抗和依洛尤单抗可降低急性冠脉综合征（ACS）和慢性动脉硬化性心血管疾病患者的心血管事件发生率。有研究显示，阿利珠单抗可降低CKD患者的LDL-C水平，同时没有明显的安全问题。依洛尤单抗治疗与CKD伴慢性动脉粥样硬化患者的MACE发生率减少相关。

CKD伴ACS的患者MACE复发的风险特别高，PCSK9抑制剂对此类患者的疗效和安全性此前尚未得到研究。ODYSSEY OUTCOMES试验的预定分析中，研究了不同肾功能患者发生ACS后在强化或最大耐受剂量他汀治疗基础上加用阿利珠单抗是否能减少MACE事件。

主要结果

研究纳入的患者为近期发生过ACS，尽管使用了他汀治疗血脂水平仍然异常。估计肾小球滤过率（eGFR）＜30mL/min/1.73m2的患者被排除在研究之外。最终共有 18918名患者纳入分析（阿利珠单抗组9460名，安慰剂组9458名）， 这些患者的基线期eGFR为82.8 ± 17.630mL/min/1.73m2。7480名（39.5%）患者的eGFR≥90mL/min/1.73m2；9326名（49.3%）患者的eGFR 60-90mL/min/1.73m2；2122名（11.2%）患者的eGFR＜60mL/min/1.73m2。

总的来说，eGFR较低的患者年龄更大，更可能伴有高血压、糖尿病、心肌梗死、冠状动脉血运重建、卒中、周围动脉疾病和心力衰竭病史，并且有较高的甘油三酯和脂蛋白水平。eGFR较低的患者不太可能接受强化他汀类治疗和双重抗血小板治疗，更多接受肾素-血管紧张素系统抑制剂和口服抗凝剂。

基线时，两组的平均LDL-C水平为92±31mg/dL。在4个月和36个月时，阿利珠单抗组相比安慰剂组的LDL-C水平分别降低了62.2%和48.5%。 4个月时，阿利珠单抗对LDL-C的影响在不同eGFR患者中是一致的：在eGFR<60mL/min/1.73m2的患者亚组中，阿利珠单抗组的LDL-C水平为40±30mg/dL；60-90 mL/min/1.73m2的亚组中为38±30mg/dL，在≥90mL/min/1.73m2亚组中为38±28mg/dL。在36个月时，分别为52±36，56±40，和60±42mg/dL。

阿利珠单抗可降低脂蛋白B和非HDL-C水平，且可增加HDL-C水平。基线期eGFR<60 mL/min/1.73m2的患者亚组的甘油三酯水平高于其他两个亚组， 在该水平eGFR的患者中，阿利珠单抗对甘油三酯的降幅最大。

总体而言，相比安慰剂， 阿利珠单抗降低了MACE发生率和死亡人数。随着患者eGFR水平的下降，MACE和死亡率逐渐增加。根据CKD分期进行亚组分析，在eGFR≥90mL/min/1.73m2和60-90 mL/min/1.73m2的患者中， 阿利珠单抗与MACE发生率显著降低相关，但在eGFR<60 mL/min/1.73m2的患者中没有这种发现。在所有三个亚组中，接受阿利珠单抗的患者死亡人数有所减少，但都没有达到统计学意义。

基线时，阿利珠单抗组的eGFR为82.7士17.7 mL/min/1.73m2，安慰剂组为82.9+17.6 mL/min/1.73m2。在试验期间， 阿利珠单抗对eGFR水平没有影响。

在整个试验人群和各亚组中，与使用安慰剂的患者相比，阿利珠单抗组患者的局部注射部位反应的发生率更高，但所有治疗相关不良事件、严重不良事件、导致死亡的不良事件、横纹肌溶解、肝酶或肌酸激酶上升的发生率均没有增加。

分析讨论

这项研究首次分析了PSCK9抑制剂对具有不同肾功能的ACS患者临床结局的影响。结果显示，阿利珠单抗对LDL-C水平和MACE发生率的影响在各肾功能亚组中结果一致。进一步的亚组分析显示， eGFR 60-90或>90 mL/min/1.73m2的患者中，阿利珠单抗治疗后可导致MACE发生率显著下降，但eGFR<60mL/min/1.73m2的患者中，MACE发生率下降未达到统计学意义。

CKD患者发生心血管事件的风险很高。他汀类药物±依折麦布，可降低中重度CKD患者的心血管风险。然而，在这种情况下，他汀类药物的部分益处可能被不良事件风险的增加所抵消。这种益处也似乎随着eGFR的下降而减少，在透析患者中几乎没有益处。鉴于以上原因， 不能假设在广泛人群中使用降脂药物的疗效和安全性的情况同样适用于CKD患者。

PSCK9抑制剂是强有力的降脂药物，可降低LDL-C、脂蛋白B、甘油三酯和脂蛋白（a）水平，迄今没有证据表明存在严重的安全问题。FOURIER试验对慢性动脉粥样硬化心血管疾病患者的亚组分析表明，依洛尤单抗可降低CKD亚组患者的心血管事件发生率。

ODYSSEY OUTCOMES试验显示， 阿利珠单抗治疗可降低MACE发生率，并可减少死亡人数。在试验中，60%的患者eGFR<90mL/min/1.73 m2，反映了至少为轻度CKD，10.9%患者的eGFR为30-60mL/min/1.73m2，为中度CKD，后一类患者的数量较少，这限制了阿利珠单抗对MACE或死亡影响的结论。

FOURIER试验的规模大于ODYSSEY OUTCOMES，纳入的eGFR<60 mL/min/1.73m2患者数量是后者的两倍以上，主要MACE终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定心绞痛住院或冠状动脉血运重建。不过，这两项研究的结果类似。在这两项试验中，PCSK9抑制对LDL-C、脂蛋白B、非HDL-C或HDL-C的治疗效果在不同eGFR水平患者中没有差异，而在eGFR<60mL/min/1.73 m2的患者中，甘油三酯的绝对下降幅度最大。

结论

近期发生过ACS且eGFR＞30 mL/min/1.73 m2的患者，无论基线期eGFR水平如何，使用阿利珠单抗与MACE发生率下降和死亡数减少相关，但在eGFR＜60 mL/min/1.73m2患者中没有达到统计学意义。除了局部注射部位反应，阿利珠单抗的不良事件发生率没有增加。

参考文献：
Eur Heart J. 2020;41(42):4114-23.

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

很多身边的老年人上当受骗,其实这些保健品的暴利问题一直存在,而不断的有老年人上当。作为医务工作者,建议老年人购买保健品最好去正规的药店医院。保健食品、普通食品、药品三者的主要区别在于配方、食用对象、食用目的和安全性的不同。但也有交叉，有的普通食品又加入了既是食品又是药品的物质，食用量太大也有不妥。

保健食品虽然是食品，但有的保健食品已不是传统食品的形态，制成胶囊、片剂和口服液的形式的产品也不在少数。

照我们国家1996年3月颁布的《保健食品管理办法》中的规定，“保健食品系指表明具有特定保健功能的食品。即适用于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为目的的食品”。

为什么身边的老年人会上当

其实，这种营销方式很早之前就被曝光，而身边老年人依旧被这种营销方式所迷惑。甚至认为这种方式是真的可以治病的。尤其是商家抓住老年朋友的心理，有的基本上孩子不在身边，这时候很容易有孤独感和需要别人陪伴，一般情况下这些保健品的商家的营销手段都有一种方式就是“亲情式”服务。

所谓“亲情式”服务大多数情况下就是销售人员对老年人喊着“爸爸妈妈”，这招似乎对于老年人很管用。还有一种方式就是夸大宣传，这种手段对老年人也很适用，吃了这种药物就会有治疗疾病的作用，然而其实更多的是心理作用，但是这种心理暗示对于老年人特别受用。

所谓神奇的治疗作用就是这些保健品吃了一段时间你的某些疾病就会有治愈的效果，其实并不是，或者有些药物在里面添加了药物的成分，这样消费者吃的时候的确有治疗效果。

然而，其实如果你吃正常的药物也会有这样的效果，也会有治疗并使病情得到控制，然而它并没有夸大效果，且从生病的人的心理角度将，如果这种保健品吃进去之后可以达到治疗效果，而且我吃的还不是药物，那么心理的被安慰的效果是不是更大呢？

可以适当买些保健食品给老人吃。保健食品是具有特定保健功能、只适宜特定人群的食品，它的营养价值并不一定很高；甚至不如牛奶、鸡蛋。而从临床营养角度说，还是推荐患者从一日三餐中获取必需营养素。

来源：胡大一大夫公众号

有人说，人上了年纪会慢慢腿脚不好，各种疾病找上门，自己只能无奈地接受。事实上，我们每个人都是自己健康的主人。以我自己为例，坚持每天万步路已20多年，有时还是带着关节病走的，如今身体越走越好。

当初开始走路，是为了减重。20多年前，我因为工作繁忙，“5+2”“白+黑”的生活节奏成为常态。吃饭不规律，很少运动，工作间歇狼吞虎咽囫囵吞枣。再加上我经历过物资短缺的年代，后来油、肉、蛋供应充足了，吃东西不节制，体重从70公斤猛增至93公斤。2000年，我体检发现甘油三酯增高，高密度脂蛋白胆固醇水平低，不仅餐后血糖高，还有脂肪肝。我吃了一个疗程的“减肥药”，体重下降到72公斤，但腹痛、腹泻不良反应明显，体重虽然有所下降，但疲乏无力，停药后又迅速反弹。我开始反思，下决心改变生活方式：吃饭八分饱，日行万步路!
那时候，我还有右跟骨骨刺、腰椎间盘滑脱，两膝关节软骨也快磨没了。因为这些骨关节问题，我走路时右腿是麻的，两膝关节疼。当时骨科大夫建议我做关节置换手术，我坚持没换。骨科大夫也反对我多走路，并提醒我：“可能走好了心脏，走坏了关节。”但这些都没影响我坚持运动。

按照有氧运动的强度要求，我每天抽出100分钟锻炼。午休时分抽出30分钟在医院空地上走，早、晚上下班各抽出30~35分钟步行。在医院大楼里，能走楼梯绝不坐电梯;在机场候机，我都是最后一个登机，在大厅不停地走。节假日我有时会去爬山，虽然速度慢些，但不会输给30多岁的年轻人。冬天下雪路滑，赶回家后就在房间里走。即便后来讲学、会诊、会议越来越多，时间被分解得七零八落，我还是会随身携带计步器走路。总之，创造一切机会恪守计划，坚持运动。
骨关节有硬伤，我不否认，但这些与年龄有关的慢性退行性病变损伤，其实完全可以靠走路锻炼改善。比如，虽然软骨没法再生，肌肉、韧带通过运动却可以变强壮。我坚持每天万步走，今年已是第21年了，带来的变化是：腰肌和腿部肌肉得到锻炼，腿不麻了，关节固定了，腿越走越不疼，最后右跟骨的骨刺也走没了。我的骨科医生看到我的变化，也改变了他的观点。今年疫情期间，我在全国爬了20座山。哪里疫情缓解了，我就去哪里调研和推动心脏康复，顺道到附近爬山。现在我每天走2.5~3万步，大约花4~5个小时。
当然，选择运动要因人而异，循序渐进。清华大学有位老师是一名热心参加心脏康复的志愿者，他半月板有问题，做过关节手术，最开始走路腿疼，休息后能够很快恢复，于是走路距离就一点点增加，身体状况慢慢也有很大变化。
我身体力行到处奔走呼吁“管好嘴，迈开腿”，产生了明显的正能量，越来越多医生行动起来。如北京阜外心血管医院的朱俊教授发现血糖高后，开始日行万步路，他高兴地看到血糖正常了;北京大学人民医院心血管内科的郭继鸿教授也开始了阳光行走;就连北京大学人民医院的院长和书记也挂上了计步器;很多机构诞生了一个又一个万步路俱乐部。
健康从心做起，从我开始，路在脚下，走出健康。人体有很多非常奇妙的自我调节和代偿机制，简单讲就是用进废退，不用就退化了。运动是良医、良药，要发挥疗效，就不能三天打鱼两天晒网，最重要也是最难能可贵的是坚持!运动是伴随一生的事情，应该让运动成瘾!