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为实现慢性乙型肝炎（CHB）治疗中，“HBV DNA降得越低越好”的治疗目标，近年来国内外权威指南纷纷调整一线治疗推荐，推荐丙酚替诺福韦（TAF）等多种强效低耐药药物^[1-2]。凭借良好的抗病毒效果和骨肾安全性，TAF获得我国越来越多临床医师的青睐。

在2020年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，TAF治疗CHB的两项核心临床III期研究——108 & 110研究5年随访数据公布^[3]，TAF维持了此前持续强效抗病毒、骨肾安全性良好的整体表现，为其在我国CHB治疗中的进一步广泛应用提供了力证。

 

108 & 110两项临床III期研究，均为国际多中心、双盲、随机对照临床试验，本次分析共纳入1248名CHB患者（纳入标准为：HBV DNA≥20000 IU/mL，男性ALT>60 U/L，女性ALT>38 U/L，eGFRCG≥50 mL/min，近期影像学检查无肝细胞癌（HCC）证据），入组患者按2:1比例分入TAF组（n=866）或TDF组（n=382），其中TDF组患者180例在第96周、202例在第144周后开放标签，换用TAF进行治疗（见图1）。

图1 108 & 110研究整体设计

 

不同治疗组患者整体基线特征如图2所示，可看出研究入组患者有着同时覆盖初治及经治患者（核苷（酸）类似物经治患者约占25%）、亚裔比例较高（TAF组中比例79%）、病毒载量均值高（平均值为7 log10IU/mL）和ALT水平高（96%患者ALT超过正常参考值上限/ULN一倍以上）的特点。

 

2019年我国《慢性乙型肝炎防治指南》扩大CHB患者启动治疗的适应证，将HBV DNA阳性、ALT持续异常（ALT>ULN）且排除其它原因导致ALT升高的慢性HBV携带者纳入抗病毒治疗范围，108 & 110研究人群整体特征与这一适应证对应患者群体相似。

 

图2 108 & 110研究患者基线特征

两项研究5年分析时的有效性终点为治疗240周的病毒学抑制率（定义病毒抑制为HBV DNA<29 IU/mL），其它有效性终点则包括研究过程中持续评估的ALT复常率、血清学应答、肝纤维化变化、基因型耐药等指标。研究的安全性终点包括不良事件（AEs），LDL-C、淀粉酶升高等实验室检查结果异常，以及各项骨肾安全性标志物的变化。

 

在有效性终点方面，TAF治疗组的5年病毒学抑制率为93%，TDF换用TAF治疗2年或3年的患者病毒学抑制率分别为96%和92%，TAF治疗均实现并维持相似的高病毒学抑制率。

图3 108 & 110研究病毒学抑制状况

 

按照2018年AASLD最新ALT正常标准（男性患者≤35 U/L，女性患者≤25 U/L）评价，TAF治疗组、换用TAF两年/三年的三组患者，ALT复常率分别为76%、76%和74%，提示ALT治疗可维持CHB患者较高的ALT复常率。

 

AASLD年会同期公布了108 & 110研究一项亚组分析，该分析共纳入1632名CHB患者，评估患者基线HBV DNA载量对治疗过程中ALT复常的影响，分析结果显示TAF组患者的ALT复常率不受基线HBV DNA载量影响，且对基线低、中、高病毒载量患者，TAF治疗的ALT复常率均高于TDF（见图4）^[4]。

图4 108 & 110研究中基线病毒载量不同患者的ALT复常比例

血清学应答方面，TAF或TDF治疗患者5年内的HBsAg消失率均较低（共5例），但HBeAg消失/血清学转换率逐年增加（见图5），FibroTest检查结果显示，大多数患者的肝纤维化维持稳定或有所改善，肝纤维化加重比例约为10%。5年分析报告的随访240周期间，未观察到基因型耐药（表型耐药结果待定），TAF治疗相关耐药的发生率仍然为0.

图5 108 & 110研究的HBeag消失/血清学转换情况

在治疗安全性方面，三个治疗组的不良事件和实验室检查结果异常发生率接近，3-4级不良事件或严重不良事件发生率低，因不良事件停药患者不足1%。肾脏安全性指标显示，TAF治疗5年后患者估算肾小球滤过率（eGFRCG）仅有轻微下降，且TDF经治患者换用TAF治疗后，eGFRCG（见图6）及β2微球蛋白:尿肌酐值（β2M:Cr）等近端肾小管标志物水平，均较换用TAF前有所上升，提示TAF治疗较好的肾脏安全性。

图6 108 & 110研究中患者eGFRCG变化状况

而在骨安全性方面，TAF治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定，TDF经治患者换用TAF后，髋/脊柱骨密度平均百分比增加（见图7），提示换用TAF可能改善TDF治疗导致的骨流失。综合不良事件、实验室检查结果异常发生率和骨肾安全性数据，TAF在强效抑制病毒、耐药仍然为0的基础上，安全性也令人满意。

图7 108 & 110研究中患者髋/脊柱骨密度治疗5年间变化情况

总结

 

108 & 110研究的5年分析数据，实现了有效性和安全性的双优，为TAF长期使用提供了重要循证医学证据。而AASLD年会上公布的多项真实世界研究^[5-6]，也反映出TAF作为目前国内外指南力推荐治疗用药，已经开始全方位深入CHB治疗，用于情况不同的各种实战环境，相信未来还会有更多反映TAF优势的临床应用数据。

 

参考文献：

1.    中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(1):后插9-后插32.

2.    Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.

3.    Chan HL, et al. AASLD 2020. Abstract 803.

4.    Lim Y-S, et al. AASLD 2020. Abstract 796.

5.    Zhang YQ, et al. AASLD 2020. Abstract 779.

6.    Zhang YQ, et al. AASLD 2020. Abstract 780.

今天这篇科普，送给为了追求爱情而不妥协，或者被迫或者主动延后生育的女同胞们。

不孕症的定义是夫妇为避孕未孕1年。根据最新版的国际共识建议，女方年龄大于等于35岁，未避孕未孕的时间超过半年就应该前往生殖科就诊。

年龄超过35岁，生育力明显下降，流产率显著上升

从上图的数据就可以理解：为什么大于等于35岁，在我们生殖中心就属于重点关注帮扶的“困难户”了。

1、基础性激素：月经的2-4天早晨空腹抽血（前晚12点后禁食水）

基础性激素包含促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、睾酮（T）。其中FSH在一定程度上与卵巢储备成反比。

2、经阴道超声：月经的2-5天对卵巢内窦卵泡（始基卵泡）进行计数。双侧卵巢窦卵泡相加如果小于5个，考虑卵巢储备低下。

3、抗苗勒氏管激素（AMH）：AMH在早期小于4mm的窦卵泡中分泌旺盛，不随月经周期变化，是预测卵巢储备特异性较高的指标。AMH小于1ng/ml结合窦卵泡计数小于5个通常提示卵巢储备下降。

上面3项综合的结果用于多维度评估卵巢功能。

4、男方精液分析：精液分析对一次射精后的精子总量、精子活力（主要看前向运动率）、精子形态这三个指标进行检验。做该项检查要求男方禁欲时间控制在2-7天。禁欲时间过短，精子浓度及成熟度低，禁欲时间过长，精子活力降低、畸形率升高。

5、输卵管造影：月经干净3-7天内（禁止性生活）可行该检查，为了判断配子运输通路是否通畅。如果卵巢功能很差，需要做试管婴儿时则不需要做该项检查，因为试管婴儿是体外受精，和输卵管通畅与否没有一毛钱关系。

1、期待观察半年：女方做完这些前期的卵巢功能评估后，如果卵巢储备功能尚可，男方精液分析基本达标，可以再观察备孕半年。

2、人工授精：若期待观察半年后肚子没有动静，卵巢储备功能尚可，男方的精液分析能达到人工授精精液处理后的标准（精子浓度X体积X前向运动精子率X洗涤回收系数0.3后的精子数量大于等于500万个），以上标准达标再让女方做个输卵管造影，只要不是双侧堵塞，那么尝试2-3次简单的人工授精也不失为一个高性价比的选择。

3、试管婴儿：女方如果经常熬夜抽烟酗酒，或者因为年龄的原因卵巢储备功能低下，或者双侧输卵管闭塞，或者男方的精液提示重度少弱精子症，亦或者人工授精已经尝试了3次以上仍未受孕，那么，试管婴儿就成了为数不多的选择。如果卵巢储备很低，生殖中心的医生会选择自然周期、拮抗剂方案等针对卵巢储备低下患者设计的促排卵方案。

写在最后：

今天这篇科普，送给为了追求爱情而不妥协，或者被迫或者主动延后生育的女同胞们。是否生育，准备什么时候生都是自己的选择，旁人无权干扰。作为生殖科的医生，我们希望在你们有生育需求的时候，能尽上绵薄之力，仅此而已。

更多生育问题请咨询本文作者【方褀】医生

【营养小知识】餐餐有蔬菜

每天要保证摄入 300克~500克蔬菜，深色蔬菜应占1/2。

【推荐菜品】鸡胸肉蔬菜沙拉

黄瓜切条、西兰花切小块、生菜撕小片、圣女果对半切开、鸡胸肉煮熟撕碎，撒上适量油醋汁即可食用。
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先天性#甲状舌管囊肿 ！#医学科普 #北京协和医院李五一

3.糖化血红蛋白测定。该测定在临床上已作为评估长期血糖控制状况的金标准，糖化血红蛋白每降低一个百分点，就可显著降低糖尿病相关并发症风险。它与血糖浓度成正比，能反映患者既往2~3个月内的平均血糖水平。测定时患者不用空腹，也没有采血、进餐时间的限制，不易受短期饮食、运动等生活方式变化的影响。但结果存在“延迟效应”，不能精确反映患者低血糖的风险，也不能反映血糖波动的特征。根据《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》的建议，在治疗之初糖友至少每3个月检测一次，一旦稳定达到治疗目标可每半年检测一次。

 

 

1. 寻求专业帮助

当压力过大，自己无法承受时，请教精神科医师，或者其他心理治疗师都是有帮助的，他们通常会首先完整和系统评估你所面对的压力程度，再确定是否需要心理咨询或者是其他方面的医疗服务来解决问题，最后根据情况，提出药物或者个体、家庭等心理治疗的个体化的方案。

2. 修正价值观

父母的价值观体现在个人生活的追求上，追求事业，是在职业发展上自我要求的实现，追求财富，是对经济方面的不安全感的满足，追求权力，是对不断成功的不满足感，当然，追求其他的方面都有各自的动机。但生活不能只有赚钱、工作，升职等等，虽然有时候家里的事情孩子的事情远比工作的棘手的多，但生命的课题里，还有娱乐和爱的互动。成为积极的父母必须重视娱乐和爱的互动，用尽可能多的时间，保证尽可能好的相处情况，这样的养育才更能促进孩子的健康成长。所以在需求和实现方面调整了价值观，生活形态也会随之改变。

面对有改变决心的多动症儿童父母，我们建议进行以下的练习，以澄清和确定个人的价值观。

• 首先，列出你认为重要而且值得花时间从事的活动清单，包括工作、家务、跟小孩相处、跟家人/伴侣相处、自己独处、运动、外出旅游等等.
• 其次，将这些活动按照重要性依次排序，将最重要的写在上面，将最不重要的放在后面，然后再列出清单，将你目前实际生活中每个星期花费在这些活动上的时间，花费时间做多的列在最前面，依次类推。当你认为和小孩相处的时间是排在最重要的活动的前面，但实际上你却无法做到，就表示这是一个问题。将实际的生活更合理的按照你所认同的重要性来安排也是很有必要的。

3. 自我调适应对压力

父母抚养多动症的孩子，压力和困难重重，所以必须首先将自己的状态调适好。我们建议父母在以下方法中适合自己的部分尝试，而很多方法也是浅显易懂的，关键在于养成习惯。

父母自身可以做的改变:

• 培养良好的健康习惯，如健康饮食、充足的休息、增加运动和定期的放松，改善个人对压力的调适能力。
• 寻找适合自己的放松方式。
• 安排时间去参加喜欢的活动，培养自己的兴趣。如音乐会、电影、朋友聚会、看体育比赛等等。
• 有广泛的社交，能够从朋友那里寻找到情感的支持和帮助。除此之外，还应该包括更理性、更乐观的看待事物。

父母之间，夫妻之间可以做的改变:

• 共同照顾孩子，夫妻分工协作，共同分担照顾孩子的责任，可以让另一方得到实际的帮助和情感上的支持，也助于夫妻之间的沟通。
• 增加二人独处的时间，安排双方有共同兴趣的活动，一起外出度周末、度假等等，可以使夫妻关系得到调整，和精神得以恢复。
• 参加互助小组、父母联谊等等。父母可以一起参加儿童行为管理的互助小组，参加家长的联谊会。增进了信息，也可以跟有同样困难的父母一起分享和交流经验，在没有隔阂和偏见的小组中，也可以让自己放松。

4. 分级管理压力

在实际面对压力的当下，我们该怎么去面对。实际上，任何人，无论是成人还是孩子，都无法改变或者消除压力带给我们的紧张、压抑、崩溃的感觉，尤其是面对多动症的儿童时，我们更建议去减少一些面对的压力，其中不是那么重要的部分，所以将压力源分级的过程，如同重新回归自己的价值观一样。只把握最核心的，也先集中精力应对难以避免的那些部分。

面对压力的有效策略有：

• 延迟反应：大多数人面对压力时都会很冲动会快的做出反应，而且一些负性的情绪也很快唤醒了，常感觉愤怒或者焦虑，身体也被激活，又会因为一时的冲动懊悔不已。所以我们可以第一时间什么都不做，或者自己离开，或者告诉孩子“我们几分钟以后再讨论”，给自己一个冷静的机会。所以面对一些令人头痛的麻烦时，不需要让自己一直想“我到底该做什么？”“我到底该怎么办？”，而只是让自己冷静，等到你的思维调动起来，发挥它本身解决问题的能力。
• 转移焦点：另一个避免把影响后果放大的方法就是转移焦点，或者是放宽你关注的范围。不要只关注在一些细节上，不要因为眼前的小事，孩子的一些不好的表现，就放弃他整个的生活。面对自己的事情也要保持一样的态度，不要因为眼前的一些挫折或者困难，就认为全部希望都破灭了。
• 先目标而后行动：面对压力时，要想好自己所要的结果是怎样，最后能够接受的结局是什么样的。有了这样的准备，在进一步应对中，可以更有针对性的处理，引导事情向自己想要的方向去努力。如果事情发展和变化我们很难控制，就做好最坏的打算，三思而后行，让自己的理性参与到这个过程中，会更有效，更有目标。

来源：胡大一大夫公众号

有人说，人上了年纪会慢慢腿脚不好，各种疾病找上门，自己只能无奈地接受。事实上，我们每个人都是自己健康的主人。以我自己为例，坚持每天万步路已20多年，有时还是带着关节病走的，如今身体越走越好。

当初开始走路，是为了减重。20多年前，我因为工作繁忙，“5+2”“白+黑”的生活节奏成为常态。吃饭不规律，很少运动，工作间歇狼吞虎咽囫囵吞枣。再加上我经历过物资短缺的年代，后来油、肉、蛋供应充足了，吃东西不节制，体重从70公斤猛增至93公斤。2000年，我体检发现甘油三酯增高，高密度脂蛋白胆固醇水平低，不仅餐后血糖高，还有脂肪肝。我吃了一个疗程的“减肥药”，体重下降到72公斤，但腹痛、腹泻不良反应明显，体重虽然有所下降，但疲乏无力，停药后又迅速反弹。我开始反思，下决心改变生活方式：吃饭八分饱，日行万步路!
那时候，我还有右跟骨骨刺、腰椎间盘滑脱，两膝关节软骨也快磨没了。因为这些骨关节问题，我走路时右腿是麻的，两膝关节疼。当时骨科大夫建议我做关节置换手术，我坚持没换。骨科大夫也反对我多走路，并提醒我：“可能走好了心脏，走坏了关节。”但这些都没影响我坚持运动。

按照有氧运动的强度要求，我每天抽出100分钟锻炼。午休时分抽出30分钟在医院空地上走，早、晚上下班各抽出30~35分钟步行。在医院大楼里，能走楼梯绝不坐电梯;在机场候机，我都是最后一个登机，在大厅不停地走。节假日我有时会去爬山，虽然速度慢些，但不会输给30多岁的年轻人。冬天下雪路滑，赶回家后就在房间里走。即便后来讲学、会诊、会议越来越多，时间被分解得七零八落，我还是会随身携带计步器走路。总之，创造一切机会恪守计划，坚持运动。
骨关节有硬伤，我不否认，但这些与年龄有关的慢性退行性病变损伤，其实完全可以靠走路锻炼改善。比如，虽然软骨没法再生，肌肉、韧带通过运动却可以变强壮。我坚持每天万步走，今年已是第21年了，带来的变化是：腰肌和腿部肌肉得到锻炼，腿不麻了，关节固定了，腿越走越不疼，最后右跟骨的骨刺也走没了。我的骨科医生看到我的变化，也改变了他的观点。今年疫情期间，我在全国爬了20座山。哪里疫情缓解了，我就去哪里调研和推动心脏康复，顺道到附近爬山。现在我每天走2.5~3万步，大约花4~5个小时。
当然，选择运动要因人而异，循序渐进。清华大学有位老师是一名热心参加心脏康复的志愿者，他半月板有问题，做过关节手术，最开始走路腿疼，休息后能够很快恢复，于是走路距离就一点点增加，身体状况慢慢也有很大变化。
我身体力行到处奔走呼吁“管好嘴，迈开腿”，产生了明显的正能量，越来越多医生行动起来。如北京阜外心血管医院的朱俊教授发现血糖高后，开始日行万步路，他高兴地看到血糖正常了;北京大学人民医院心血管内科的郭继鸿教授也开始了阳光行走;就连北京大学人民医院的院长和书记也挂上了计步器;很多机构诞生了一个又一个万步路俱乐部。
健康从心做起，从我开始，路在脚下，走出健康。人体有很多非常奇妙的自我调节和代偿机制，简单讲就是用进废退，不用就退化了。运动是良医、良药，要发挥疗效，就不能三天打鱼两天晒网，最重要也是最难能可贵的是坚持!运动是伴随一生的事情，应该让运动成瘾!