神池县八角镇中心卫生院

慢性肾病（CKD）患者的主要不良心血管事件（MACE）发生风险增加，有几个因素造成了这种高风险。首先，CKD与其他风险因素相关，例如年龄、高血压和糖尿病；其次，脂蛋白异常经常伴随CKD，包括甘油三酯增加、高密度脂蛋白减少等；第三，CKD与炎症生物标志物的升高、血小板功能异常和广泛血管钙化相关。

他汀类药物可降低中至重度CKD患者的心血管事件发生率，但对透析患者则无这种益处。一些指南建议在中度至重度CKD患者中使用中等剂量的他汀类药物，近期的美国胆固醇管理指南认为CKD 3期或4期的心血管事件风险非常高，需要使用高强度或最大耐受的他汀类药物治疗进行二级预防。 如果低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）持续保持在70mg/dL以上，则应加用依折麦布或PCSK9抑制剂。最近的欧洲指南也指出，中重度CKD患者的治疗目标是安全实现LDL-C的绝对值最大可能降低。

PCSK9抑制剂 阿利珠单抗和依洛尤单抗可降低急性冠脉综合征（ACS）和慢性动脉硬化性心血管疾病患者的心血管事件发生率。有研究显示，阿利珠单抗可降低CKD患者的LDL-C水平，同时没有明显的安全问题。依洛尤单抗治疗与CKD伴慢性动脉粥样硬化患者的MACE发生率减少相关。

CKD伴ACS的患者MACE复发的风险特别高，PCSK9抑制剂对此类患者的疗效和安全性此前尚未得到研究。ODYSSEY OUTCOMES试验的预定分析中，研究了不同肾功能患者发生ACS后在强化或最大耐受剂量他汀治疗基础上加用阿利珠单抗是否能减少MACE事件。

主要结果

研究纳入的患者为近期发生过ACS，尽管使用了他汀治疗血脂水平仍然异常。估计肾小球滤过率（eGFR）＜30mL/min/1.73m2的患者被排除在研究之外。最终共有 18918名患者纳入分析（阿利珠单抗组9460名，安慰剂组9458名）， 这些患者的基线期eGFR为82.8 ± 17.630mL/min/1.73m2。7480名（39.5%）患者的eGFR≥90mL/min/1.73m2；9326名（49.3%）患者的eGFR 60-90mL/min/1.73m2；2122名（11.2%）患者的eGFR＜60mL/min/1.73m2。

总的来说，eGFR较低的患者年龄更大，更可能伴有高血压、糖尿病、心肌梗死、冠状动脉血运重建、卒中、周围动脉疾病和心力衰竭病史，并且有较高的甘油三酯和脂蛋白水平。eGFR较低的患者不太可能接受强化他汀类治疗和双重抗血小板治疗，更多接受肾素-血管紧张素系统抑制剂和口服抗凝剂。

基线时，两组的平均LDL-C水平为92±31mg/dL。在4个月和36个月时，阿利珠单抗组相比安慰剂组的LDL-C水平分别降低了62.2%和48.5%。 4个月时，阿利珠单抗对LDL-C的影响在不同eGFR患者中是一致的：在eGFR<60mL/min/1.73m2的患者亚组中，阿利珠单抗组的LDL-C水平为40±30mg/dL；60-90 mL/min/1.73m2的亚组中为38±30mg/dL，在≥90mL/min/1.73m2亚组中为38±28mg/dL。在36个月时，分别为52±36，56±40，和60±42mg/dL。

阿利珠单抗可降低脂蛋白B和非HDL-C水平，且可增加HDL-C水平。基线期eGFR<60 mL/min/1.73m2的患者亚组的甘油三酯水平高于其他两个亚组， 在该水平eGFR的患者中，阿利珠单抗对甘油三酯的降幅最大。

总体而言，相比安慰剂， 阿利珠单抗降低了MACE发生率和死亡人数。随着患者eGFR水平的下降，MACE和死亡率逐渐增加。根据CKD分期进行亚组分析，在eGFR≥90mL/min/1.73m2和60-90 mL/min/1.73m2的患者中， 阿利珠单抗与MACE发生率显著降低相关，但在eGFR<60 mL/min/1.73m2的患者中没有这种发现。在所有三个亚组中，接受阿利珠单抗的患者死亡人数有所减少，但都没有达到统计学意义。

基线时，阿利珠单抗组的eGFR为82.7士17.7 mL/min/1.73m2，安慰剂组为82.9+17.6 mL/min/1.73m2。在试验期间， 阿利珠单抗对eGFR水平没有影响。

在整个试验人群和各亚组中，与使用安慰剂的患者相比，阿利珠单抗组患者的局部注射部位反应的发生率更高，但所有治疗相关不良事件、严重不良事件、导致死亡的不良事件、横纹肌溶解、肝酶或肌酸激酶上升的发生率均没有增加。

分析讨论

这项研究首次分析了PSCK9抑制剂对具有不同肾功能的ACS患者临床结局的影响。结果显示，阿利珠单抗对LDL-C水平和MACE发生率的影响在各肾功能亚组中结果一致。进一步的亚组分析显示， eGFR 60-90或>90 mL/min/1.73m2的患者中，阿利珠单抗治疗后可导致MACE发生率显著下降，但eGFR<60mL/min/1.73m2的患者中，MACE发生率下降未达到统计学意义。

CKD患者发生心血管事件的风险很高。他汀类药物±依折麦布，可降低中重度CKD患者的心血管风险。然而，在这种情况下，他汀类药物的部分益处可能被不良事件风险的增加所抵消。这种益处也似乎随着eGFR的下降而减少，在透析患者中几乎没有益处。鉴于以上原因， 不能假设在广泛人群中使用降脂药物的疗效和安全性的情况同样适用于CKD患者。

PSCK9抑制剂是强有力的降脂药物，可降低LDL-C、脂蛋白B、甘油三酯和脂蛋白（a）水平，迄今没有证据表明存在严重的安全问题。FOURIER试验对慢性动脉粥样硬化心血管疾病患者的亚组分析表明，依洛尤单抗可降低CKD亚组患者的心血管事件发生率。

ODYSSEY OUTCOMES试验显示， 阿利珠单抗治疗可降低MACE发生率，并可减少死亡人数。在试验中，60%的患者eGFR<90mL/min/1.73 m2，反映了至少为轻度CKD，10.9%患者的eGFR为30-60mL/min/1.73m2，为中度CKD，后一类患者的数量较少，这限制了阿利珠单抗对MACE或死亡影响的结论。

FOURIER试验的规模大于ODYSSEY OUTCOMES，纳入的eGFR<60 mL/min/1.73m2患者数量是后者的两倍以上，主要MACE终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定心绞痛住院或冠状动脉血运重建。不过，这两项研究的结果类似。在这两项试验中，PCSK9抑制对LDL-C、脂蛋白B、非HDL-C或HDL-C的治疗效果在不同eGFR水平患者中没有差异，而在eGFR<60mL/min/1.73 m2的患者中，甘油三酯的绝对下降幅度最大。

结论

近期发生过ACS且eGFR＞30 mL/min/1.73 m2的患者，无论基线期eGFR水平如何，使用阿利珠单抗与MACE发生率下降和死亡数减少相关，但在eGFR＜60 mL/min/1.73m2患者中没有达到统计学意义。除了局部注射部位反应，阿利珠单抗的不良事件发生率没有增加。

参考文献：
Eur Heart J. 2020;41(42):4114-23.

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

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全球范围内，三分之一的女性死亡原因是缺血性心脏病(IHD)。虽然育龄女性IHD的患病率较低，但就目前的趋势而言，如孕妇年龄增加，孕妇糖尿病、肥胖和高血压患病率增加，可能导致了这类群体中冠状动脉疾病的患病率增加。此外，有研究证实，怀孕本身就会比同龄非怀孕女性的急性心肌梗死(AMI)风险更高。心脏病是孕产妇死亡的主要原因，IHD占心脏病病因的五分之一以上。

妊娠期心肌梗死的患病率

据报道， 妊娠期心肌梗死的发病率为6.2/10万妊娠。动脉粥样硬化仍然是妊娠期AMI的最主要原因，其他原因也比非妊娠人群更为常见。孕妇AMI的各种病因患病率如下：冠状动脉粥样硬化伴或不伴冠状动脉内血栓(27%–40%)、自发性冠状动脉夹层 (SCAD，27%–43%)、冠状动脉内血栓不伴动脉粥样硬化(8%–17%)，冠状动脉痉挛 (2%)。

对2006-2011年间150例AMI患者的类型和时间进行分析发现，大多数患者表现为ST段抬高型心肌梗死(STEMI，75%)，其余患者表现为非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)。大多数事件发生在妊娠晚期(STEMI，25%；NSTEMI，32%)或产后(STEMI，45%；NSTEMI，55%)。梗死累及左室前壁(69%)、下壁(27%)、侧壁(4%)。

冠状动脉疾病的药物治疗和孕期安全性

大多数用于IHD的药物，不管是治疗AMI或用于心血管疾病的二级预防，可以在怀孕和哺乳期间继续使用，但有一些药物例外。如果有致畸性或其他对胎儿有害的影响，建议停止该药物。此外，可能需要调整药物剂量，因为妊娠期间的血流动力学变化会影响药代动力学。 他汀类药物在孕期和哺乳期禁用，但是这些女性在孕期和产后停药，发生AMI的风险可能会增加。

使用冠状动脉造影的注意事项

对于急性斑块破裂导致的STEMI，建议通过经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和支架植入及时进行冠状动脉再灌注。基于妊娠期间事件发生的时间以及出血风险，选择药物洗脱支架(DES)还是裸金属支架(BMS)。DES再狭窄的风险较低；然而，与BMS相比，会需要更长时间的抗血小板药物治疗(12个月vs 1个月)。考虑到BMS可缩短抗凝治疗时间，BMS可能是有优势的，尤其是在分娩期间。

血管造影是妊娠期IHD诊断的金标准。然而，只有60%的AMI女性接受了冠状动脉造影，部分原因是担心会对胎儿产生危险。目前可接受的妊娠期辐射累积剂量为50mGy，一个重要影响因素是妊娠所处时期。在妊娠的头2周，无论辐射剂量多大，都可能导致自发流产。妊娠第3周到第8周，出生缺陷、流产或生长迟缓的风险较低，除非辐射量超过200 mSv。妊娠8至15周，对中枢神经系统(CNS)的风险较高，包括小头畸形和其他CNS畸形，辐射阈值为300 mSv。

重组组织型纤溶酶原激活剂进行溶栓

在无法进行PCI的情况下，必要时可考虑使用组织型纤溶酶原激活剂(TPA)。以前人们认为妊娠期间应禁止溶栓，但新数据表明，妊娠期使用TPA的风险并不高于非妊娠女性。要注意的是，在冠状动脉夹层所致心肌梗死患者中，溶栓可能会加重出血和夹层。

妊娠期自发性冠状动脉夹层

普通人群中，自发性冠状动脉夹层(SCAD)并不是AMI的常见病因； 但妊娠期AMI中 ，SCAD可占到27%-43%。SCAD的典型表现与AMI相似，伴有胸痛、呼吸困难和出汗。SCAD诊断通常比较困难，因为典型患者通常是年轻人，没有其他可识别的心血管危险因素。

基于研究的发现，对于患有纤维肌发育不良(25%–86%)、处于妊娠期(2%–8%)、有结缔组织疾病(1.2%–3%)、全身炎症(<1%–8.9%)、服用外源性激素(10.7%–12.6%)和诱发应激事件的患者，应怀疑SCAD的可能性。超过50%的患者会报告有促发因素，包括分娩、服用外源性激素、高强度运动。妊娠期SCAD的潜在机制尚不完全清楚，可能是妊娠期间动脉壁激素减弱时血液动力学压力增加的结果。

自发性冠状动脉夹层最初的临床表现为心源性休克(2%-5%)、STEMI(26%-87%)、室性心律失常或心源性猝死(3%-11%)。在一项包括168名患者的队列研究中，所有患者都出现了肌钙蛋白I水平升高。患者的左心室射血分数通常保持不变，但超声心动图或早期血管造影可发现左心室壁运动异常。

任何动脉都可能受到影响， 左前降支最常见，可占到32%-46%。与非孕期SCAD的管理类似，建议大多数孕妇采用 保守治疗并住院监测。在一项包括131例SCAD病例的观察性研究中，自发性愈合率为88.5%，35天后，所有患者的血管造影均观察到愈合。在需要做血管造影的病例中，需要注意球囊膨胀或支架扩张所产生的径向力可能导致夹层；在PCI前对SCAD提高警惕是有必要的。

在对孕期自发性冠状动脉夹层 (P-SCAD)与非孕期自发性冠状动脉夹层 (NP-SCAD)的比较中，P-SCAD更多表现为急症，包括STEMI (57% vs 36%)，左主血管或多血管SCAD (24% vs 5%)，以及左心室功能≤35% (26% vs 10%)。

P-SCAD最常发生在产后第一个月。在2000-2015年进行的一项荟萃分析中，有超过120例发生了妊娠期SCAD，超过87名患者（72.5%）发生在产后第3天至第210天之间。与NP-SCAD相比，P-SCAD患者伴有纤维肌发育不良和冠状动脉外血管异常的可能性更小。

临床诊疗建议

1. 已有IHD的女性应在怀孕前接受全面的心脏评估。

2. 现有的工具如CARPREG Ⅰ、CARPREG Ⅱ、ZAHARA和改良WHO分类，通常可用于先天性心脏病、瓣膜病和心肌病的评估，但在IHD女性的风险评估中作用有限。

3. 从现有趋势来看，如孕妇年龄偏大、合并症患病率增加，可能导致妊娠期IHD的发病率增加。

4. 识别和治疗妊娠期间自发性冠状动脉夹层和冠状动脉痉挛非常重要，因为其临床表现可能不典型。

5. 大多数用于IHD或心血管疾病二级预防的药物可以在怀孕期间继续使用，但某些药物除外。

参考文献：
Cardiol Clin. 2021;39(1):91-108.

京东健康互联网医院医学中心

作者：龚志忠，首都医科大学硕士，研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病流行病学研究，已参与发表英文SCI论文2篇，中文核心期刊论文3篇，参与编写出版著作2部。