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HN33

糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性疾病，会导致微血管损伤（视网膜病变、肾病、神经病变）和大血管（动脉硬化缺血）事件，如心肌梗死、脑血管损伤以及周围血管疾病相关并发症，包括糖尿病足综合征。还有研究显示，糖尿病患者的肿瘤风险也会增加。 降糖治疗仍然是糖尿病管理的主要手段，可与健康生活方式和其他预防或治疗糖尿病相关并发症的药物相结合。

全球糖尿病患者的数量还在上升，尽管已经出现了许多相当成功的新型治疗方法（如连续血糖监测、胰岛素泵、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂），但血糖良好控制的患者比例并未达到期望。通过提高未来的新型糖尿病药物的降糖效果，降低药物不良反应（如体重增加、低血糖）的发生，有望改善上述问题。 寻找新的糖尿病药物无疑仍是一个有希望的研究领域。

胰岛素制剂

周胰岛素制剂 icodec胰岛素注射液是一种新型的基础胰岛素类似物，具有 延长药物作用的特点，药代动力学特征使得icodec胰岛素可每周一次皮下注射。一项研究纳入了既往未接受过胰岛素治疗的2型糖尿病患者，将icodec胰岛素与甘精胰岛素进行头对头，26周后，icodec胰岛素组的平均HbA1c水平达到6.7%（基线时为8.1%），略低于甘精胰岛素组的6.9%（基线时为8.0%），但差异不具有统计学意义。空腹血糖的降低、体重变化以及低血糖发生率，icodec胰岛素与甘精胰岛素组没有显著差异。

PPAR激动剂

20多年前，噻唑烷二酮类药物吡格列酮和罗格列酮被批准用于治疗2型糖尿病，由于其对胰岛素抵抗的主要影响，有可能对相关的心血管负担产生重大影响，因为胰岛素抵抗被认为在大血管并发症的发病机制中起着核心作用。吡格列酮的心血管结果研究证明了其益处，但同时也有水肿恶化、心力衰竭和骨折的风险，导致了其使用更为谨慎和不太广泛。

新型PPARγ（如洛贝格列酮）或PPAR全激动剂（如西格列他钠）仍在研究中。然而，洛贝格列酮进行的临床试验，其中一些是与吡格列酮头对头比较，并没有显示在血糖影响和不良事件方面有显著差异。不过与吡格列酮相比，洛贝格列酮可能对白蛋白尿有更明显的影响。 这些新型PPAR激动剂的心血管结果研究还没有公布。

PPARγ/δ双激动剂如 elafibranor已在脂肪性肝炎患者中进行了检验，其中40%为2型糖尿病患者。每天服用elafibranor 120mg，除了对肝脏组织学有益外， 也使得HbA1c降低了0.5%。此外，2型糖尿病患者的空腹血糖、胰岛素和C肽浓度、胰岛素抵抗和游离脂肪酸都有明显的降低趋势，患者的甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇降低，高密度脂蛋白胆固醇增加，提示该药物也存在有益的代谢作用。迄今为止，无脂肪肝的2型糖尿病患者的研究结果还没有报道。

胰高血糖素受体拮抗剂

鉴于胰高血糖素在引起和维持高血糖中的重要作用，采用胰高血糖素受体激动剂已成为2型糖尿病的一个治疗方法。过去20年来，出现了关于胰高血糖素受体拮抗剂的临床研究报告，诸如 LY2409021、PF-06291874、RN909、RVT-1502和LGD-6972等化合物可降低血糖和HbA1c水平。常见的典型不良事件是血清肝脏转氨酶升高和肝脏甘油三酯增加，表明这些药物存在一些肝脏毒性，其他不良事件还包括血压升高以及低密度脂蛋白胆固醇的升高。

鉴于胰高血糖素在预防低血糖方面的重要作用，理论上胰高血糖素受体拮抗剂可能会干扰胰岛素或胰岛素促泌剂治疗的患者的低血糖恢复。此外，有意或无意地停用胰高血糖素受体拮抗剂可能会引起反弹性高血糖。然而， 在使用胰高血糖素受体拮抗剂的临床试验中，低血糖并不是一个突出的问题。

葡萄糖激酶激活剂

葡萄糖激酶激活剂的临床试验中，显示其对HbA1c的影响与DPP-4抑制剂西格列汀相似，但与磺酰脲类药物格列美脲相比，效果更差；但另一项研究显示葡萄糖激酶激活剂AZD1656的疗效与格列美脲相似。在空腹血糖的效果方面，各药物差异较大。典型反应似乎是早餐后血浆葡萄糖浓度降低，接近低血糖范围，特别是在较高的用药剂量下。

各研究报告的低血糖发生率存在很大的差异，从很少出现到9-23%，比西格列汀更频繁，但比格列吡嗪或格列美脲治疗的发生率低。MK-0941药物治疗的患者，报告发生低血糖的患者比例增加到50%以上。治疗持续时间少于12周的临床研究显示，HbA1c在最初降低后并不能维持4-6个月，表明存在治疗的持久性问题。

GLP-1受体激动剂

司美格鲁肽是周制剂，每周皮下注射一次即可，足以对血糖、HbA1c以及体重产生临床效果，研究显示 每天口服司美格鲁肽和每周一次皮下注射的效果相当。与皮下注射利拉鲁肽（一种常用的GLP1受体激动剂）的头对头比较研究显示， 司美格鲁肽在降低HbA1c水平和减轻体重方面具有优势。一项心血管结局初步试验显示，尽管患者人数较少且随访时间较短，但还是发现对心血管产生了有益作用。

由于胰高血糖素受体刺激很可能会提高血糖浓度，而这可以通过对GLP1受体的影响得到补偿，因此这种方法的主要优势可能在于减轻体重，以及潜在的相关效应，如降低肝脏甘油三酯浓度、肝脏炎症和纤维化反应。也有研究显示出利拉鲁肽有治疗非酒精性脂肪肝的潜力。利拉鲁肽（MEDI0382）和SAR425899的临床研究（二期）已经有报道，进一步的研究侧重于肥胖和非酒精性脂肪肝，研究已经完成，但还尚未见报道。

参考文献：
Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(8):525-544.

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，毕业于北京协和医学院，专业方向为常见病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。

胃癌是指源自胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，是世界上常见的恶性肿瘤，也是我国最常见的上消化道恶性肿瘤。由于早期胃癌起病隐匿，无临床症状，胃镜筛查普及度不高。约 90%有症状的新发病例，临床筛查时往往已进入晚期，严重影响患者生活质量。

晚期胃癌的主要治疗方法是新辅助化疗、分子靶向治疗和免疫治疗相结合，但疗效差、副作用大等问题。根据目前研究结果，中医药是防治胃癌的一种行之有效的治疗手段，可有效减轻患者的临床症状，改善生活质量，延缓生存周期。

半夏泻心汤出自张仲景《伤寒论》，由半夏、黄芩、干姜、人参、黄连、大枣、甘草组成，具有平调寒热、散结除痞之功，集中体现了中医寒热并用、消补兼施、升降相因的治病思想，对胃癌具有一定的治疗效果。

一项研究系统评价了半夏泻心汤作为胃癌辅助治疗的有效性和安全性。

图 1：参考文献 1

研究方法

两名研究人员通过检索数据库 PubMed、Web of Science、MEDLINE、Cochrane、Embase、重庆 VIP 中国科技期刊数据库、万方数据库和中国生物医学数据库。此外，手动搜索中国临床试验注册中心、中国临床试验注册中心、会议论文和其他相关文献。这些数据库的检索时间为建库至 2021 年 3 月。本研究的主要结局指标为治疗有效率和中医证候评分。根据文献的纳入和排除标准对数据进行筛选和提取。采用 Cochrane Handbook 推荐的随机对照试验偏倚风险评估工具评价文献质量，采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。

图 2：参考文献 1

研究结果

本研究通过综合分析半夏泻心汤治疗胃癌的研究文献，探讨半夏泻心汤辅助治疗胃癌的有效性和安全性，为临床提供参考。

半夏泻心汤治疗胃癌机理探讨

胃癌属于中医学“噎膈”“反胃”“伏梁”“癥积”“食痹”等范畴，病因病机复杂多样。

⑴胃癌患者脾胃虚弱，痰浊阻滞，半夏泻心汤方中半夏、干姜辛开化痰散结，黄芩、黄连苦寒降癌毒，人参、大枣、甘草等益气补虚，全方辛开苦降，共奏化痰散结、健脾补虚、清解癌毒之功。

⑵胃癌患者因脾阳不振出现寒热错杂证，此时不能单纯的除热或温里，可采用寒温并用之法，半夏泻心汤方中半夏、干姜、黄芩、黄连配伍可辛开苦降、平调寒热、调畅气机，佐人参、大枣补脾益气，甘草为使药调和诸药。

⑶胃癌患者往往容易出现气机升降失衡，这可能与其饮食不节、恣食生冷、 寒温不适、饱饥不均等引起脾胃功能的失调，脾虚胃弱，运化失职。半夏泻心汤中半夏、干姜辛开散结除痞，黄芩、黄连苦寒泄热，人参、甘草、大枣以补脾健脾，诸药配伍可调畅中焦失调之气机。

半夏泻心汤调控癌基因 PD-L1的表达

PD-1 受体可浸润肿瘤免疫细胞，下调 T 细胞活化，逃避对肿瘤细胞的免疫应答。KEGG数据库显示了每个通往 PD-L1 通路的调节网络。此外，根据 BATMAN-TCM 的中药复方成分靶向分子预测了中药的分子机制，半夏泻心汤中的化合物的主要成分已显示对 PD-L1调节网络中各种途径的关键分子具有靶向作用。

图 3：参考文献 2

因此，有研究以半夏泻心汤（BXXX）全方及半夏、黄连、黄芩等主要药材为研究对象，观察和探讨此方在胃癌细胞中调控 PD-L1 的主要机制。

研究结果发现，基于 BATMAN-TCM 中草药化合物靶向分子预测分析了此方及其主要成分对 PD-L1 相关通路调控因子的靶向作用，发现虽然此方及其主要成分不直接作用于PD-L1，它们可以调节 PD-L1 的上游因子，从而实现间接调节。

依据此结果，研究又进一步进行了实验，细胞分为对照组（正常培养基培养）、NC 组（BXXX-0%）、BXXX-5%、BXXX-10%和 BXXX -20%。CCK-8 检测细胞增殖能力，随着BXXX 浓度的增加和作用时间的延长，胃腺癌细胞（AGS 细胞）的存活率显著下降。

使用蛋白质印迹检测 PD-L1 及其关键调节因子的表达。本研究发现半夏泻心汤可以以剂量依赖性方式抑制 PD-L1、HIF-1、EGFR 和 TLR4 的表达，但对 IFNGR 的表达没有明显影响。

图 4：参考文献 2

本研究再次进行了动物研究给予验证初步结论。将小鼠分为两组，即对照组和 BXXX低组、BXXX 中组和 BXXX 高组。结果发现给予 BXXX 的小鼠的肿瘤体积显著减少，并且BXXX 的浓度越高，BXXX 对肿瘤生长的抑制作用越强。随后，检测小鼠血清和肿瘤组织中相关细胞因子的表达，结果表明 BXXX 以浓度依赖性的方式抑制 EGF、IFNG和 IL-6的表达。Western blot 用于检测与该通路相关的蛋白质的表达，并且检测到的趋势被证明与细胞水平的趋势一致。

此研究分别从细胞水平和动物水平证明了半夏泻心汤对胃癌具有抑制作用，可以抑制胃癌细胞的增殖和促进其凋亡。

半夏泻心汤可以做为胃癌的辅助治疗方法，尤其是对于放化疗患者，患者往往会出现消化道症状，如胃脘胀满、恶心呕吐、厌食、腹泻腹痛等症状，从而影响了治疗的完成率和疗效。

半夏泻心汤可有效减轻胃癌等患者化疗所致的消化道反应，调理脾胃功能，提高免疫功能，改善生活质量。另外，研究证明半夏泻心汤也可以促进胃癌术后恢复，有效降低术后并发症的发生。

参考文献：

[1] Efficacy of Banxia Xiexin decoction for chronic atrophic gastritis: A systematic review andmeta-analysis[J]. PLoS ONE, 2020, 15(10): e0241202.

[2] Banxia Xiexin Decoction Inhibits the Expression of PD-L1 Through Multi-Target and Multi-Pathway Regulation of Major Oncogenes in Gastric Cancer[J]. OncoTargets and Therapy, 2021,14:3297-3307.

京东健康互联网医院医学中心  

作者介绍：吴迪，博士，中医内科学，科研创新项目“中医药防治慢性肠道病 IBS 的研究”，通过临床双盲双模拟RCT研究方案，探讨痛泻安肠方对肝郁脾虚腹泻型IBS。和胃降逆方对 NERD 大鼠 PAR-2/TRPV1 信号通路的影响”，从内脏高敏角度探讨和胃降逆方治疗 NERD 的可能机制

HPV 2 价疫苗

2016 年 07 月 12 日，国家食品药品监督管理总局批准葛兰素史克（GSK）公司的预防用生物制品 — 人乳头瘤病毒吸附疫苗的进口注册申请。该产品系采用杆状病毒表达系统分别表达重组 HPV16 和 18 型的 L1 病毒样颗粒，经纯化，添加 MPL 和氢氧化铝佐剂等制备的双价疫苗。该疫苗是首次申请在我国上市的新疫苗，研究数据表明在国内目标人群中应用的安全性和有效性与国外具有一致性。[3]

已有资料显示，HPV16 和 18 型感染率最高，导致了 70%的宫颈癌、80%的肛门癌、60%的阴道肿瘤和 40%的外阴癌。[1]

HPV 4 价疫苗

默沙东公司研发出全球第一个 HPV4 价疫苗“佳达修”（Gardasil），并通过优先审批在美国上市。这款四价疫苗防治 HPV16、18、6、11 型病毒，可预防四种人乳头瘤病毒(HPV 6, 11, 16, 18 )所导致的疾病。[4]

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女性对于外貌的追求，多少年来没有中断过。对于自己皮肤的投资，更是不能忽视。尤其是近些年来美容行业的发展，更是证实了女性对于美的追求。俗话说“一白遮十丑”，中国女性更希望自己的皮肤能够白皙一些，因而对于各种美白产品和具有美白效果的食物趋之若鹜，蜂蜜柚子茶更是被称为女性美白不能缺少的食物。

蜂蜜柚子茶在日本、韩国大受欢迎，近些年也被国人所追捧。蜂蜜柚子茶甚至被称为黑色素的终结者”。据说原因在于是要经蜂密中含有L一半胱氨酸，可以排毒，有一定的祛斑效果，还能缓解皮肤疾病。柚子中含有比较多的维生素C，有一定的美白效果。蜂蜜柚子茶就是将这两种功效结合起来，经常食用可以清热降火，增白皮肤。

蜂蜜中含量最多的是糖，其蛋白质的含量仅为0.4%，至于L一半胱氨酸的含量就少之又少，如果想达到排毒和祛斑的效果，即使您弄上几十斤也不一定有效果呢；虽说柚子含有大量的维生素C，但是市面上的蜂蜜柚子茶都是经过热加工的，组生素C自然也就会流失很多。

柚子皮本身具有苦味和酸味，在制作的过程中往往会添加大量的白砂糖。添加白砂糖可以改善柚子皮的味道，同时提高柚子茶的风味。高糖还能促使柚子皮的水分渗出，起到防腐的作用。如果您仔细看一下蜂蜜柚子茶的配料表就会发现，排在第一位的是水，其次是果浆和白砂糖，蜂密则排在了相对较后边的位置，后面是各种添加剂。

糖可以说是蜂蜜柚子茶的主要添加物，含量也较高。过量糖的摄入，不仅仅是带来蛀牙的风险，对于想减肥的女性来说，更是雪上加霜，无形之中身上的游泳圈又增加了一圈。