全球范围内,估计2015年慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染率为3.5%(人数达到2.57亿)。在亚洲,乙肝患病率存在地区间的异质性,大多数地区的HBV感染率为中度至高度,亚洲地区不仅乙肝患病率高,乙肝死亡率也较高。
在亚洲地区进行的研究显示,HBV感染是导致肝硬化的主要原因。Ashtari等研究者对2014年以前发表的亚洲肝细胞癌(HCC)研究进行了系统综述,发现全球70%以上的肝癌新发病例是在亚洲诊断的, 慢性乙肝是HCC的主要原因。最近发表的另一项研究也指出,全球肝癌病例中可归因于HBV感染的病例,大部分在亚洲。
亚洲慢性乙肝患病率高的一些可能原因包括:(1)母婴传播率高;(2)高病毒载量孕妇的抗病毒治疗率低;(3)出生时疫苗接种率低。亚洲人群的数据显示,乙肝表面抗原(HBsAg)阳性和乙肝e抗原(HBeAg)阳性母亲的乙肝母婴传播风险为70-100%,而在HBsAg阳性和HBeAg阴性的母亲中为5-30% 。
慢性乙肝的治疗推荐
目前,有两种主要策略用于慢性HBV感染的治疗。 聚乙二醇干扰素α(PegIFNa)和核苷酸类似物(NAs)。疗效的高差异性和不利的安全性特征限制了PegIFNa的使用,NAs可能是相对PegIFNa的更优选择,以实现安全、持续和有效的抗病毒。
在NAs中,拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)和替比夫定(TBV)代表了一类低耐药屏障的药物; 恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)和替诺福韦艾拉酚胺(TAF)是一类高耐药屏障的药物。
欧洲肝脏研究协会(EASL)2017年指南推荐 ETV、TDF或TAF作为所有成人慢性乙肝患者首选的一线单药治疗方案。EASL还推荐了以治疗建议:
1. 所有慢性HBV感染者(HBeAg阳性或阴性;HBV DNA > 2000 IU/ml,ALT>正常上限水平和/或至少中度肝脏坏死或纤维化)都应开始使用抗病毒药物治疗。
2. 所有代偿期或失代偿期的肝硬化患者都应开始治疗,无论ALT或HBV DNA水平如何;失代偿期肝硬化患者应使用高耐药屏障的NAs治疗。
3. HBV DNA >20000 IU/ml和ALT > 2倍正常上限的患者,应开始接受HBV抗病毒治疗,无论纤维化程度如何。
4. HBeAg阳性的慢性HBV感染患者,若ALT持续正常但HBV DNA水平较高,如果年龄超过30岁或可以进行治疗,无论肝脏组织学病变的严重程度如何。
5. HBeAg阳性或阴性的慢性HBV感染患者,有HCC或肝硬化家族史和肝外表现,即使不符合典型的治疗指征,也可以进行治疗。
6. 与HBV相关的肝病患者,以及正在等待肝移植的患者,应使用NA治疗。
7. 建议联合使用HBIG和强效NA来预防肝移植后的乙肝复发;复发风险低的患者可停止使用HBIG,但应持续使用NA进行预防。
替诺福韦艾拉酚胺(TAF)的疗效
RCT研究
在一项研究中,426名HBeAg阴性的慢性乙肝患者被随机分配到TAF(n = 285)或TDF组(n = 141);另一项研究将873名HBeAg阳性的慢性乙肝患者随机分配到TAF(n = 581)或TDF组(n = 292)。两项研究96周时的汇总分析包括866名服用TAF的患者和432名服用TDF的患者。约1118名患者被纳入双盲扩展阶段的分析,两项研究的双盲扩展阶段中 78%是亚洲人。
在HBeAg阴性或阳性的慢性HBV感染者中, TAF在48、96和144周时均不劣于TDF。预设的亚组分析显示,在这两项研究中,亚洲人和非亚洲人在48周和96周达到主要终点的患者比例没有显著差异。两项研究均显示,在第48、96和144周,TAF和TDF组在HBeAg或HBsAg血清转换方面没有明显差异。
真实世界数据
评估TAF在亚洲人群真实世界中的疗效和安全性的研究很有限。Kaneko等人最近的一项研究比较了TAF(n = 67)与TDF(n = 117)的疗效和安全性,并调查了从TDF转换到TAF治疗的有效性(n = 36)。在治疗的第48周,TAF组相比TDF组,ALT恢复正常的患者比例更高。两组在第48周时HBV DNA和HBsAg的下降程度相当。
最近对42项随机对照试验的系统综述和荟萃分析显示,在HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者群体中,TAF和TDF是所评估的药物中病毒学反应最好的药物, 在促使ALT恢复正常的疗效方面,TAF是最好的药物。
从TDF换为TAF的策略
以上两项RCT研究的开放标签扩展阶段的一年结果显示,病毒抑制效果可维持,TAF治疗144周后ALT的正常化程度明显更高。在TDF转为TAF治疗48周后(即TAF治疗第144周),ALT水平恢复正常的患者比例明显增加。
从TDF转为TAF的12周和24周初步结果显示,TAF治疗的患者的 骨骼和肾脏指标得到改善,这些结果一直持续到开放标签扩展阶段的一年后(即转换治疗48周后或TAF治疗144周后)。使用TAF治疗后,肾小管功能障碍相关标志物有所改善。在转换治疗48周后,骨质流失的所有生物标志物都有显著下降,髋部和脊柱骨密度也有改善。
对TDF双盲扩展组(n = 211)和TDF到TAF转换组(n = 180)在第144周的安全结果进行比较,发现转换组患者的骨骼和肾脏安全指标有明显改善,两组的eGFR中位数变化为-0.9 mL/min和+4.2 mL/min。
这两项研究中亚洲人比例较高,结果表明,在治疗亚洲乙肝患者时, TAF可能成为TDF的替代药物,具有更好的骨骼和肾脏安全性。最近另一项3期随机双盲多中心研究的结果进一步证实了这一点,共有490名接受TDF治疗≥48周的慢性HBV感染患者被随机分配接受TAF 25mg或TDF 300mg。
在接受TAF治疗的243名患者中,80%是亚洲人,在接受TDF治疗的245名患者中,84%是亚洲人。换药48周后,显示TAF的抗病毒疗效不逊于TDF(两组中96%患者的HBV DNA<20 IU/ml)。在接受TAF治疗的患者中,ALT恢复正常的患者数量更多。该研究认为,在慢性乙肝患者中,TAF具有相当的疗效和更好的安全性,可以成为TDF的替代药物。
参考文献:
J Gastroenterol. 2020; 55(9): 811–823.
京东健康互联网医院医学中心
作者:李延龙,北京协和医学院硕士,专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。