简称:
先天性#甲状舌管囊肿 !#医学科普 #北京协和医院李五一
大量的实验室和流行病学数据支持饮食和其他生活方式因素与结直肠癌发病率和死亡率的相关性。越来越受关注的一个对象是咖啡,实验室研究发现咖啡具有抗肿瘤特性,可能在结直肠癌的发生发展中起到作用。咖啡中有几种化合物具有抗氧化、抗炎和使胰岛素敏感的作用,这可能有助于增强抗癌活性。
流行病学研究发现,咖啡摄入量高与结直肠癌复发和死亡率下降存在相关性。但针对晚期或转移性结直肠癌患者,饮用咖啡与生存率之间的相关性尚不明确。近期,《JAMA Oncology》上发布了一项最新研究,评估了晚期或转移性结直肠癌患者饮用咖啡与癌症进展及死亡的相关性。研究共纳入了1171例晚期或转移性结直肠癌患者,患者中位年龄为59岁,其中男性694人(59%),女性477人(41%)。
图源:《JAMA Oncology》官网
咖啡与晚期结直肠癌死亡风险
患者中位随访时间为5.4年,期间共有1092名患者(93%)死亡或癌症发生进展。多变量分析发现,更高的咖啡饮用量可改善晚期结直肠癌患者的总生存率(OS):每天增加1杯咖啡,HR为0.93(95% CI 0.89-0.98;P for trend = 0.004)。与从不喝咖啡的人相比,每天喝2到3杯咖啡的参与者,总生存率的HR为0.82[0.67-1.00];每天至少喝4杯咖啡的参与者,HR为0.64[0.46-0.87]。
当将咖啡总摄入量和咖啡因总摄入量同时纳入模型时,结果显示,咖啡总饮用量仍与总生存率显著相关:每天增加1杯咖啡,HR为0.90(95%CI 0.83-0.97;P for trend =0.01),但咖啡因总摄入量与总生存率无相关性。而且研究发现,较高的咖啡饮用量与无进展生存率(PFS)的改善也有关:每天增加1杯咖啡,HR为0.95(95%CI 0.91-1.00;P for trend=0.04)。对民族、吸烟状况、饮酒量、阿司匹林使用、糖尿病状况、RAS状况、牛奶、非乳制品奶精和甜味剂的摄入量进行调整后,上述结果并未发生变化。
单独分析含因咖啡和脱因咖啡,均发现了对总生存率和无进展生存率结局的改善。与从不喝咖啡的人相比,每天至少喝2杯无因咖啡的人,OS的HR 为0.64(0.43-0.95;P for trend=0.003),PFS的HR为0.75(0.52-1.09;P for trend=0.05)。每天至少饮用4杯含因咖啡与OS改善有相关性,HR为0.66(0.47-0.94;P for trend=0.04),但含因咖啡和PFS之间没有显著相关性(HR 0.85;0.62-1.17;P for trend=0 .15)。
亚组分析
亚组分析发现,BMI小于25.0的患者比BMI≥25.0的患者,咖啡饮用量高和OS改善的相关性要更强(HR, 0.87 [0.80-0.95] vs 0.96 [0.91- 1.02];P for trend=0.05)。女性患者中,咖啡与PFS的相关性更强(HR, 0.88 [0.81-0.96] vs 1.01 [0.95-1.07];P for trend=0 .01)。
讨论
在1171名晚期或转移性结直肠癌患者中,本研究发现,咖啡饮用量高与患者总生存率和无进展生存率的显著改善具有相关性。当对含因咖啡和脱因咖啡分别进行分析时,两者都可改善OS,但含因咖啡与PFS的关系则减弱。即使在对潜在的混杂变量进行调整后,更高的咖啡饮用量和患者预后改善之间的相关性仍然存在。
先前已经有研究表明,饮用咖啡与结直肠癌风险和结局之间存在相关性,但各个研究的结果并不一致。最近的一项荟萃分析探讨了饮用咖啡和结直肠癌的风险,在7项研究中发现咖啡具有显著的保护作用,但在其他26项研究中却没有这种发现。随后在对英国Biobank的参与者进行的一项研究发现,饮用咖啡和结直肠癌风险之间没有相关性。由于各个研究数据相互矛盾,世界癌症研究基金会/美国癌症研究所目前还没有认可将咖啡纳入结直肠癌的影响因素。
关于饮用咖啡和结直肠癌生存率的相关性研究,CALGB 89803 (Alliance)饮食和生活方式研究在953例III期结肠癌患者中,发现较高的咖啡摄入量与癌症复发和死亡率降低存在相关性。另一项研究对2项前瞻性队列的1599名I-III期结直肠癌患者进行了分析,发现较高的咖啡摄入量与总死亡率和结直肠癌特异死亡率的风险降低存在相关性,特别是在III期患者中。
英国Biobank最近的一项分析发现,所有种类的咖啡(包括速溶咖啡、磨碎咖啡和脱因咖啡)都和全因死亡率呈负相关,表明咖啡中的非咖啡因成分在这一关联中发挥了一定的作用。本研究发现饮用咖啡有显著的生存益处,但没有发现咖啡因摄入有类似的相关性,这可能表明咖啡中的这些非咖啡因成分在结直肠癌结局中发挥更强的作用。
另一种假设集中在咖啡的其他生物学效应上。在美国,咖啡是膳食抗氧化剂的最大来源。有研究表明高氧化应激与结直肠癌的发展和转移有关,大量摄入抗氧化剂可能延缓这类癌症的发展。此外,咖啡中的另一种成分咖啡豆醇被发现具有抗炎和促凋亡作用,可能减少突变和癌症进展。进一步的研究正在进行中,以确定咖啡中的其他生物活性分子以及对癌症的影响。胰岛素增敏和其他抗癌作用也可能联合作用于减缓肿瘤的生长和发育。
本研究分析的数据来自一个大型、多中心、随机的临床试验。由于该试验有详细的患者纳排标准、标准化的治疗流程和对终点(如OS和PFS)的详细随访,该研究具有一定优势。但研究中可能存在未被纳入分析的混杂因素,例如睡眠习惯、职业、体力活动等。
总结
这项大型队列研究发现,咖啡饮用量高与晚期或转移性结直肠癌的结局改善之间存在相关性。这些发现与之前的流行病学研究一致,这是第一个表明饮用咖啡对晚期或转移性结直肠癌患者有保护作用的研究。但还需要进一步的研究来阐明这些关联的具体机制。
参考文献:
JAMA Oncol. 2020;6(11):1713-1721.
京东互联网医院医学中心
作者:梁辰,约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士,主要研究方向为慢性病流行病学。
一、定义
由于腰椎间盘退行性变,引起髓核组织突出,压迫或刺激神经根而产生的一系列临床表现。
二、腰椎间盘突出症的分型有哪些?
腰椎间盘突出分为膨出型、突出型、脱出型和游离型。分型主要是依据内、外层纤维环和后纵韧带的完整性进行划分,如下图所示:
A:膨出型:纤维环内层破裂,外层完整;
B:突出型:纤维环内层和外层均破裂,后纵韧带完整;
C:脱出型:纤维环内层和外层均破裂,后纵韧带也破裂,髓核根部在椎间隙内;
D:游离型:纤维环内层、外层和后纵韧带均破裂,椎间盘脱离,突入椎管;
这里有一点要请大家注意,椎间盘突出的分型与临床症状不相关,并不是突出越重,症状越重,临床症状与神经根受压的部位、程度以及受到的炎症刺激有关。
三、腰椎间盘突出症的原因有哪些?
1、外伤:外伤是腰椎间盘突出症最常见的因素,多见于年轻人。因为年轻人的腰椎间盘髓核退变的程度不重,如果一个年轻人得了腰椎间盘突出症,那么他很大概率上会有腰椎的外伤史。这里所说的外伤时,并不仅仅指那种暴力性的外伤,长期的久坐、姿势不正确,这种缓慢进展的损伤也算作外伤。另外引发腰部疼痛最常见的情况就是搬东西—姿势不正确地搬东西,这是诱发年轻人腰部疼痛最常见的一种损伤。
2、职业:有很多职业需要长期的久坐或者负重,长期不正确姿势的久坐或负重都会对腰椎间盘产生很大的压力,从而诱发腰椎间盘突出症。常见的职业有司机、办公室白领、IT从业者、重体力劳动者,比如煤矿工人、建筑工人、举重运动员等。
3、妊娠:怀孕也是诱发腰椎间盘突出症的一个很重要因素,原因比较多,我分析主要是以下3点:
(1)10月怀胎,天天挺着一个大肚子,腰部承受更大的压力,导致腰骶部肌肉持续紧张,会产生腰肌劳损,这一点大家都能想得到!
(2)此外,在怀孕期间,孕妇体内的雌激素、孕激素水平会发生变化,它们的变化会使全身韧带处于松弛状态,尤其是骨盆韧带的松弛,这样有利于分娩。但是它们也会导致腰部韧带(尤其是防止腰椎间盘突出的后纵韧带)松弛,使腰椎间盘容易突出,从而出现产后腰痛。
(3)在生完孩子后,产妇喂奶姿势的不正确、抱孩子反复弯腰也会导致腰痛的加重。
那么如何解决产后腰痛呢?患者可以产后适当锻炼腰背部肌肉,保持喂奶姿势的正确(可参考我的文章:颈部及腰背肌锻炼小燕飞和五点支撑)。如果疼痛还是不缓解,而且没有母乳喂养,可以考虑吃点消炎止痛药,如果还在母乳喂养,尽量不要吃药,可以去正规的中医推拿科、康复理疗科做一些物理治疗等。
4、遗传因素:腰椎间盘突出是有遗传因素的。小于20岁的腰椎间盘突出的病人32%有家族病史。所以如果你的父亲母亲有腰椎间盘突出的病史,那你更要小心的呵护你的腰了,因为你发生腰椎间盘突出的概率要比其他人要大一些。另外有色人种发病率比较低,比如印第安人、爱斯基摩人,他们的发病率要比黄种人和白种人要低。
5、腰椎结构先天异常:正常人有5个腰椎,腰椎骶化和骶椎腰化的病人他们分别有4个、6个腰椎,腰椎数量不正常会使腰椎间盘承受的压力正常人要大,所以说他们发生腰椎间盘突出的概率要比正常人要大。另外腰底部结构不对称呢也会使腰椎间盘承受的压力比正常人要大,也容易得腰椎间盘突出症。想知道自己的腰椎结构是否正常,很简单,到医院拍一个腰椎的正侧位X线片就可以了。
近年来,越来越多的研究表明,吃坚果有助于降低心脏方面的疾病,尤其是吃树生坚果对心脏有着重要的保护意义。在新英格兰医学杂志中,更是将坚果和种子类食物吃得过少,列为了心血管疾病的十二大元凶之一,认为坚果吃的少对身体的危害甚至高于高胆固醇血症。
坚果的营养价值
坚果是除了植物油之外含有油脂最为丰富的植物类食物,虽然坚果所含的总油脂量很高,但其脂肪组成却没有害处,几乎其总脂肪的一般都为不饱和脂肪,包括单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸,而饱和脂肪酸的含量却很低,仅占4%-16%左右。坚果中还含有一定量的植物固醇,以及丰富的优质蛋白以及精氨酸。此外,坚果还是一类含有丰富膳食纤维的食物,每28g坚果就可以为人体提供每日膳食纤维总需要量的5%-10%。坚果中的微量元素也十分丰富,如坚果中不但含有丰富的叶酸、维生素E,它还是高钙镁钾、低钠食物。这种营养构成对人体无疑是非常有益的。
坚果与心血管疾病
相关研究显示,每日吃适量坚果(该量一般被定为28g)可以有效降低人体内的胆固醇含量及血脂的浓度,有利于改善人体血脂的异常。在坚果与心血管疾病的关系研究中,学者对一个包括英国和美国居民在内的6个队列的研究显示,每天摄入28g坚果的人与几乎不吃坚果的人相比,心血管疾病的发病风险降低了28%;而在对包括美国和巴西人群在内的9个队列的另一个研究中则发现,每天坚持吃28g坚果的人比每天几乎不吃坚果的人,心血管疾病的发病风险降低了30%。
此外,在哈佛大学公共卫生学院营养学系的研究者做的研究中发现,每周坚持吃5次树生坚果的人,与每周吃树生坚果不到1次的人相比,其脑血管疾病的患病风险降低了17%,冠心病的患病风险降低了20%,而因脑血管疾病死亡的风险降低了34%,全因死亡的风险则降低了31%。
坚果与其他疾病
除了心脏方面的疾病外,坚持每天吃28g树坚果,每周吃至少5次,对于降低全因死亡率、预防糖尿病人罹患心血管方面的并发症、降低糖尿病患者心血管疾病死亡率、以及降低女性结肠癌的发病风险都有着积极的促进作用。很多人都担心坚果的油脂含量太高,所以多吃会发胖,但实际上,只要严格控制每日饮食总热量的摄入,每天吃28g的树生坚果并不会让人发胖。另外,与树生坚果相比,种子类坚果如花生的摄入,虽然可明显降低全死因死亡率,但其他方面对人体的好处却均不如树生坚果显著,这大概与其所含的营养成分低于树生坚果有关。
经常有患者在门诊问我,自从生完孩子以后,腰一直都很痛,在我剖腹产的时候,麻醉医师在我腰部打了一针,是不是麻醉医师把我的腰给打坏了?
在这里,我可以很负责人的告诉大家,产后腰痛跟麻醉医生打麻醉一点关系都没有!
生孩子时打的麻醉叫“腰麻”,专业术语叫“硬膜外麻醉”,一般是在两个腰椎棘突间的韧带打一针,穿到腰部神经表面,再打入麻醉药!因为穿刺针非常的细,不会对我们的腰椎结构产生破坏,因此“腰麻”不是产后腰痛的罪魁祸首!
那生完孩子后为什么会出现腰痛?原因比较多,我分析主要是以下3点:
1、10月怀胎,腰部承受更大的应力,导致腰骶部肌肉持续紧张,会产生腰肌劳损,这一点大家都能想得到!
2、此外,在怀孕期间,孕妇体内的雌激素、孕激素水平会发生变化,它们的变化会使全身韧带处于松弛状态,尤其是骨盆韧带的松弛,有利于分娩。但是它们也会导致腰部韧带(尤其是防止腰椎间盘突出的后纵韧带)松弛,使腰椎间盘容易突出,从而出现产后腰痛。
3、在生完孩子后,产妇喂奶姿势的不正确、抱孩子反复弯腰也会导致腰痛的加重。
那么如何解决产后腰痛呢?患者可以产后适当锻炼腰背部肌肉,保持喂奶姿势的正确(可参考我在好大夫写的文章:颈部及腰背肌锻炼(小燕飞和五点支撑)。
如果疼痛还是不缓解,而且没有母乳喂养,可以考虑吃点消炎止痛药,如果还在母乳喂养,尽量不要吃药,可以去正规的中医推拿科、康复理疗科做一些物理治疗等。
免疫疗法,主要是靶向PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂,已成为大多数晚期肺癌患者的标准治疗方法,与化疗相比具有生存优势,且副作用更低。在短短的时间内,PD-1和PD-L1抑制剂已经从一种有希望的挽救性疗法,变为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)的标准一线治疗策略,是局部晚期不可切除NSCLC的重要治疗手段,也是早期NSCLC的一种潜在治疗策略。下文总结了免疫疗法在转移性非小细胞肺癌一线治疗中的应用。
PD-1/PD-L1单药用于转移性NSCLC一线治疗
KEYNOTE-024试验是首个建立了免疫治疗可用于NSCLC一线治疗的研究。这项全球性III期试验纳入了305例PD-L1高表达的IV期NSCLC患者,患者被1:1随机分配至派姆单抗或铂类化疗。中位随访时间为11.2个月,派姆单抗组的中位无进展生存期(PFS)为10.3个月,明显高于化疗组的6.0个月。KEYNOTE-024证明了 在PD-L1高表达的转移性NSCLC患者中,一线治疗使用派姆单抗比化疗更有生存优势,FDA于2016年批准了该适应症。
IMpower 110试验探讨了阿特珠单抗在PD-L1阳性NSCLC患者一线治疗中的作用。这项III期试验纳入了572名患者,被1:1随机分配到阿特珠单抗组或化疗组。中位随访15.7个月,在PD-L1高表达人群中,阿特珠单抗组的表现优于化疗,阿特珠单抗组的中位总生存期(OS)为20.2个月,化疗组为13.1个月。 2020年5月,FDA批准阿特珠单抗用于PD-L1高表达晚期NSCLC患者的一线治疗。
双免疫检查点抑制剂用于转移性NSCLC的一线治疗
除了PD-1/PD-L1抑制剂外,另一种成功的免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂,如伊匹单抗是黑色素瘤和肾细胞癌的标准治疗组成。基于CheckMate 227试验显示出的疗效,也已成为NSCLC的标准一线治疗选择。
CheckMate 227试验纳入了既往未治疗过的NSCLC患者。1189名表达PD-L1的患者被随机分配至联合免疫治疗(纳武单抗 3mg/kg,伊匹单抗1mg/kg),纳武单抗单药治疗(240 mg),或铂类化疗。550名无PD-L1表达的患者,随机接受纳武单抗+伊匹单抗治疗,纳武单抗(360mg)联合化疗,或铂类化疗。
在PD-L1阳性组中,联合免疫治疗组优于化疗组,中位OS分别为17.1个月和14.9个月。 2020年5月15日,纳武单抗+伊匹单抗联合治疗被FDA批准用于PD-L1阳性晚期NSCLC的一线治疗。
化疗+免疫治疗用于晚期非鳞状NSCLC的一线治疗
另一种在肺癌治疗中获得成功的免疫治疗策略是将 PD(L)1抑制剂与化疗联合使用,这种策略对PD-L1阴性肿瘤也有效。目前已有许多组合被发现有效,化疗+免疫疗法策略已被证明有效且耐受性良好。
第一个被批准的肺癌化疗-免疫治疗方案是基于KEYNOTE-021G试验,该研究探讨了铂类化疗加上派姆单抗的疗效。在这项随机II期研究中,123例未经治疗的EGFR和ALK野生型、非鳞状NSCLC患者被随机分配到卡铂加培美曲塞组或化疗加派姆单抗组。结果显示,卡铂和培美曲塞的基础上加入派姆单抗可改善患者缓解率(58% vs. 33%)、PFS(24.5 vs. 9.9个月)和OS(34.5 vs. 21.1个月)。 派姆单抗+卡铂和培美曲塞方案于2017年5月10日获得FDA加速审批。
该方案的确证性III期试验为KEYNOTE-189,该研究以2:1的方式将616名既往未经治疗、EGFR和ALK野生型、非鳞状NSCLC患者随机分配至每3周一次的派姆单抗 200 mg组或安慰剂组,并加上4个周期的顺铂或卡铂加培美曲塞。中位随访23.1个月的结果显示,一线治疗中派姆单抗联合化疗改善了患者的生存率,卡铂+培美曲塞+派姆单抗的中位OS为22.0个月,化疗+安慰剂为10.7个月。基于该研究, FDA于2018年8月20日批准派姆单抗+铂类+培美曲塞用于非鳞状NSCLC的一线治疗。
一线化疗加上阿特珠单抗,也能改善患者结局。在IMpower 130试验中,724例既往未治疗的晚期非鳞状NSCLC患者以2:1的比例被随机分配至阿特珠单抗(1200mg)或安慰剂组,同时给予卡铂和白蛋白紫杉醇。中位随访18.5个月,阿特珠单抗组的生存期更好,中位OS为18.6个月,安慰剂组为13.9个月。 阿特珠单抗联合卡铂+白蛋白紫杉醇于2019年12月3日获得FDA批准。
另一个引人注目的免疫治疗策略是 化疗-免疫治疗再加上血管生成抑制剂。IMpower 150试验探讨了一线化疗中加入贝伐珠单抗和阿特珠单抗的疗效。既往未接受过治疗的非鳞状NSCLC患者接受四个周期的卡铂和紫杉醇治疗,并随机1:1:1接受贝伐珠单抗单药、阿特珠单抗单药或贝伐单抗联合阿特珠单抗。
结果显示,阿特珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇4药方案组的中位PFS为8.3个月,OS为19.2个月,优于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组(中位PFS为6.8个月,中位OS为14.7个月)。与其他研究类似,该方案在不同PD-L1表达水平的患者中均有获益。 阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇的方案于2018年12月6日获得FDA批准,作为晚期非鳞状NSCLC的一线治疗策略。
化疗+免疫治疗用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗
化疗+免疫治疗也能改善鳞状NSCLC患者的结局。KEYNOTE-407试验将559例未经治疗的鳞状NSCLC患者随机分配至派姆单抗或安慰剂组,并同时给予化疗(卡铂加紫杉醇或白蛋白紫杉醇)。结果显示,化疗基础上加入派姆单抗改善了患者生存期,中位OS为15.9个月,单纯化疗组为11.3个月,在不同PD-L1表达水平的患者中均有获益。 派姆单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇于2018年10月30日被FDA批准为晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗方案。
然而,研究显示, 卡铂和白蛋白紫杉醇基础上加用阿特珠单抗并不能改善鳞状NSCLC患者的总生存。在IMpower 131试验中,未经治疗的晚期鳞状NSCLC患者被1:1:1随机分配至卡铂和白蛋白紫杉醇加阿特珠单抗组,卡铂和紫杉醇加阿特珠单抗组,或卡铂和白蛋白紫杉醇组。结果显示,加上阿特珠单抗后PFS有所改善,但对总生存期没有改善,加用阿特珠单抗的中位OS为14.2个月,单纯化疗组为13.5个月。
参考文献:
J Surg Oncol. 2021 Mar;123(3):718-729.
京东健康互联网医院医学中心
作者:卢秀玲,毕业自北京大学公共卫生学院,曾在某知名医学网站担任医学总编辑,负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。
参考文献:
[1]丁盛玲.盆底重建术的术前与术后护理体会[J].中国临床保健杂志,2011,14(04):445.
[2]张志霞,顾雪敏,李怀芳.加速康复外科在盆底重建围手术期中的应用进展[J].同济大学学报(医学版),2021,42(06):846-852.
[3] 张园红.综合护理干预方案对盆底重建术后尿潴留的预防作用[J].河北北方学院学报(自然科学版),2021,37(08):25-26+29.
[4]石俊静,职梅,路萍.围术期护理对行盆底重建术治疗的盆底功能障碍性疾病女性患者的干预效果[J].慢性病学杂志,2021,22(06):877-879.DOI:10.16440/j.cnki.1674-8166.2021.06.016.
[5]张晓丽,陈海燕.中老年女性全盆底重建术围手术期护理体会[J].青海医药杂志,2013,43(12):41-42.
通常根据增生性和膜性组织学,蛋白尿临床特征,肾小球滤过率降低等指标,对重度狼疮性肾炎进行分类。从过往的历史数据来看,重度狼疮性肾炎诱导治疗6个月后,完全缓解率还不到40%,缓解持续时间的数据是基于静脉使用环磷酰胺(CYC)的早期NIH试验得到的。实际上, 环磷酰胺和霉酚酸酯目前被普遍认为是狼疮性肾炎诱导治疗的标准疗法,但都没有被提交给美国FDA或欧洲药品管理局(EMA)进行批准过。
过去几十年来,针对狼疮性肾炎更有效治疗方法所开展的研究,集中在免疫抑制剂和生物制剂,以及对已有药物的探索,例如钙调神经磷酸酶抑制剂。最近,著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了两项研究,重点介绍了狼疮性肾炎治疗新药物的探索,一个贝利木单抗,另一个是达雷木单抗。
贝利木单抗的效果
BLISS-LN试验[1]研究了生物制剂贝利木单抗的疗效,贝利木单抗是靶向B细胞活化因子的单克隆抗体,已经被FDA批准用于治疗中度至重度的非肾性狼疮。该研究纳入了448例活动性III型或IV型以及单纯V型狼疮性肾炎患者,比较了在环磷酰胺/硫唑嘌呤或霉酚酸酯基础上添加贝利木单抗或安慰剂的疗效。主要结局定义为完全和持续的肾脏缓解,不是6个月也不是1年,而是104周时的完全肾脏缓解。
结果发现,在104周时,贝利木单抗组的肾脏完全缓解率(67/223,30%)要显著高于安慰剂组(44/223,20%)。贝利木单抗治疗组中,肾脏有关的事件例如蛋白尿增加,肾功能受损或死亡事件也明显减少。这项针对活动性狼疮性肾炎患者的随机对照试验表明,接受贝利木单抗加标准疗法的患者,相比单纯接受标准疗法的患者, 肾脏缓解方面的疗效更好。
狼疮性肾炎领域是一个药物研发失败很多的领域,上述研究的结果带来了非常大的希望。但是,要注意的是,两组的缓解率差异只有10%,入组患者在治疗两年后,一半以上的患者没有出现肾脏缓解。环磷酰胺诱导治疗的患者,其情况远不及霉酚酸酯治疗的患者,在入组时病情似乎就更加严重,这也可能引入了偏倚。上述不足为实际诊疗过程中诱导治疗添加贝利木单抗遗留了 诸多问题:
是否所有重度狼疮性肾炎患者都应该接受环磷酰胺/霉酚酸酯等标准疗法联合贝利木单抗的诱导治疗?蛋白尿水平较轻的患者,是否单药治疗就有效,从而可以避免额外费用和不良事件?如果早期没有反应,什么时候应该撤药或添加其他药物?每周皮下注射贝利木单抗是否具有相同的疗效?如果出现部分缓解,该怎么办?在完全肾脏缓解的情况下,超过104周后应继续治疗多长时间?如果要考虑减少维持治疗,哪种药物应该先逐渐减量,贝利木单抗或霉酚酸酯?
以上部分问题的答案可能来自重复肾活检,尤其是针对部分缓解的情况。 肾脏活动和慢性指数的测量可能是目前评估长期结局的最佳方法。寻找能够反映组织病理学结局并准确反映长期结局的生物标志物,可能会减少对重复肾脏活检的需求。2020年度美国风湿病学院会议提出了几种令人兴奋的方法,包括尿液蛋白组学以及基因表达的纵向分层,以发现活动性狼疮性肾炎和对治疗有反应的患者。例如,尿蛋白组学分类可预测肾脏活动和慢性指数,并可预测狼疮性肾炎的治疗反应。
达雷木单抗的疗效
另一个需要关注的问题是,标准治疗无效的狼疮性肾炎患者,无论是霉酚酸酯和环磷酰胺互相换药,还是通过添加利妥昔单抗,均无疗效,应该如何处理。
在威胁生命的情况下,患者通常没有足够时间去参加一项随机临床试验。批准用于另一种疾病,具有不同作用机制的已有药物可能会给某些患者带来希望。《新英格兰医学杂志》上发表的一项病例报告[2]采用了这种方法,引入了达雷木单抗这个药物,该药物是靶向cd38的人单克隆抗体,已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。
病例报告中其中一名患者为50岁女性,尽管采用了霉酚酸酯、环孢霉素A和糖皮质激素治疗,仍具有活动性狼疮性肾炎,并伴有肾病综合征、心包炎、关节炎和皮疹,先前使用硼替佐米、霉酚酸酯和环磷酰胺治疗时,未能诱导持续性缓解。
患者继续采用环孢菌素A以外的药物维持治疗,并接受达雷木单抗治疗,一周一次,持续4周。治疗后,尿蛋白从6362mg/g肌酐降至1197mg/g肌酐,12个月随访期中,血肌酐水平也逐渐恢复正常。超声心动图显示心包炎完全消退,心输出功能得到改善,患者的关节炎和皮疹也得到解决。达雷木单抗没有产生不良反应,也未观察到输液相关反应。
但是, 如果想批准达雷木单抗或任何现成药物来治疗难治性狼疮性肾炎,还是需要进行随机对照临床试验。在设计研究方案时,必须考虑到既往使用的诱导治疗方案的药物累积效应,以及新药物应使用多长时间或多少剂量的问题。例如,多发性骨髓瘤患者中,达雷木单抗的中位缓解持续时间是小于8个月的。此外,这些新药的费用也将是一个考虑因素。
为什么这两项研究很有价值?
《新英格兰医学杂志》上的这两项最新研究,都强调了应考虑对狼疮性肾炎患者采用新药物,无论是早期诱导阶段,还是难治性狼疮性肾炎的治疗,以及复发的长期预防等都需要新药物。考虑到医生的临床实际使用问题以及FDA和EMA等监管机构的批准要求,严格方案设计至关重要。
参考文献:
1. N Engl J Med. 2020;383:1117–1128
2. N Engl J Med. 2020;383:1149–1155
3. Kidney International. 2021;99: 298–300
京东健康互联网医院医学中心
作者:杨超,毕业于北京大学医学部,现在北京大学第一医院工作,研究方向为慢性肾脏病。
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