Katalin Karikó和Drew Weissman因开发mRNA疫苗而获得诺贝尔医学奖

2021年10月22日，周五，在西班牙北部奥维耶多的一个仪式上，Katalin Kariko与其他6名科学家一起，从西班牙阿斯图里亚斯公主莱昂诺尔手中接过了2021年阿斯图里亚斯公主技术和科学研究奖。2023年10月2日(当地时间)，诺贝尔医学奖被宣布授予使新型冠状病毒mRNA疫苗开发成为可能的Katalin Karikó和Drew Weissman。

2名科学家因开发新型冠状病毒(COVID-19)有效mRNA疫苗而获得诺贝尔医学奖。

Katalin Karikó是匈牙利萨根大学的教授，也是宾夕法尼亚大学的兼-职教授。Drew Weissman与Karikó在宾夕法尼亚大学共同完成了他的获奖研究。

诺贝尔大会秘书Thomas Perlmann周一在斯德哥尔摩宣布了这一奖项。

去年，瑞典科学家Svante Paabo因在人类进化方面的发现而获得诺贝尔生理学或医学奖，该发现解开了尼安德特人DNA的秘密，为了解我们的免疫系统提供了关键见解，包括我们对严重COVID-19的脆弱性。

这是家族中第二次获奖。Paabo的父亲Sune Bergstrom获得了1982年的诺贝尔医学奖。

诺贝尔奖将于周二公布物理学奖，周三公布化学奖，周四公布文学奖。诺贝尔和平奖将于周五公布，经济学奖将于10月9日公布。

奖金为1100万瑞典克朗(100万刀[美元])。这笔钱来自该奖项的创造者、瑞典发明家阿尔弗雷德·诺贝尔(Alfred Nobel)留下的遗产。诺贝尔于1896年去世。

由于瑞典货币的暴跌，今年的奖金增加了100万克朗。

获奖者将被邀请在12月10日诺贝尔逝世纪念日的颁奖典礼上领奖。根据他的意愿，久负盛名的和平奖将在奥斯陆颁发，而另一个颁奖仪式将在斯德哥尔摩举行。

诺贝尔委员会宣布:

卡罗林斯卡学院的诺贝尔大会今天决定将2023年的诺贝尔生理学或医学奖共同授予：

Katalin Karikó和Drew Weissman

他们发现了核苷碱基修饰，从而开发出了有效的COVID-19 mRNA疫苗。

这两位诺贝尔奖得主的发现对于在2020年初开始的COVID-19大流行期间开发有效的mRNA疫苗至关重要。这些开创性的发现从根本上改变了我们对mRNA与免疫系统相互作用的理解，在现代人类健康面临的最大威胁之一期间，这些获奖者为疫苗研发的空前速度做出了贡献。

大流行前的疫苗

接种疫苗刺激形成对特定病原体的免疫反应。这使身体在以后接触疾病的情况下，在与疾病的斗争中处于领先地位。以灭活或弱化病毒为基础的疫苗早已问世，例如脊灰、麻疹和黄热病疫苗。1951年，Max Theiler因开发黄热病疫苗而获得诺贝尔生理学或医学奖。

由于近几十年来分子生物学的进步，基于单个病毒成分而不是整个病毒的疫苗已经被开发出来。病毒遗传密码的一部分，通常编码在病毒表面发现的蛋白质，被用来制造刺激病毒阻断抗体形成的蛋白质。例如针对乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒的疫苗。或者，部分病毒遗传密码可以转移到无害的病毒载体，即“载体”。这种方法用于埃博拉病毒疫苗。当注射载体疫苗时，我们的细胞会产生选定的病毒蛋白，刺激针对目标病毒的免疫反应。

生产基于病毒、蛋白质和载体的全疫苗需要大规模的细胞培养。这一资源密集的过程限制了为应对疫情和大流行而快速生产疫苗的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发不依赖细胞培养的疫苗技术，但这被证明具有挑战性。

mRNA疫苗: 一个有希望的想法

在我们的细胞中，DNA编码的遗传信息被传递给信使RNA (mRNA)，信使RNA被用作蛋白质生产的模板。20世纪80年代，人们提出了一种无需细胞培养即可产生mRNA的有效方法，称为体外转录。这一决定性的步骤加速了分子生物学在多个领域应用的发展。将mRNA技术用于疫苗和治疗的想法也开始了，但前面还存在障碍。体外转录的mRNA被认为不稳定，难以递送，因此需要开发复杂的载体脂质系统来封装mRNA。此外，体外产生的mRNA可引起炎症反应。因此，开发用于临床目的的mRNA技术的热情最初受到限制。

这些障碍并没有阻止匈牙利生物化学家Katalin Karikó，她致力于开发利用mRNA进行治疗的方法。在20世纪90年代初，当她还是宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的助理教授时，尽管在说服研究资助者她的项目的重要性方面遇到了困难，但她仍然坚持自己的愿景，即实现mRNA作为一种疗法。Karikó的一位新同事是免疫学家Drew Weissman。他对树突状细胞感兴趣，树突状细胞在免疫监视和疫苗诱导的免疫应答激活中具有重要功能。在新想法的刺激下，两人很快开始了富有成效的合作，重点是不同的RNA类型如何与免疫系统相互作用。

突破

Karikó和Weissman注意到，树突状细胞将体外转录的mRNA识别为一种外来物质，这导致了它们的激活和炎症信号分子的释放。他们想知道为什么体外转录的mRNA被识别为外源mRNA，而来自哺乳动物细胞的mRNA却没有引起同样的反应。Karikó和Weissman意识到一些关键特性必须区分不同类型的mRNA。

RNA包含4个碱基，缩写为A、U、G和C，分别对应DNA中的A、T、G和C，这是遗传密码的字母。Karikó和Weissman知道，来自哺乳动物细胞的RNA中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的mRNA则没有。他们想知道，在体外转录的RNA中，没有改变的碱基是否可以解释不必要的炎症反应。为了研究这一点，他们产生了不同的mRNA变体，每个变体的碱基都有独特的化学变化，并将其递送给树突状细胞。结果是惊人的:当碱基修饰包含在mRNA中时，炎症反应几乎被消除。这对我们理解细胞如何识别和响应不同形式的mRNA是一个范式的改变。Karikó和Weissman立即意识到他们的发现对使用mRNA进行治疗具有深远的意义。这些开创性结果发表于2005年，也就是COVID-19大流行发生的15年前。

在2008年和2010年发表的进一步研究中，Karikó和Weissman表明，与未修饰的mRNA相比，通过碱基修饰产生的mRNA的递送显著增加了蛋白质的生成。这种效应是由于调节蛋白质生成的一种酶的激活减少。Karikó和Weissman发现碱基修饰既能减少炎症反应又能增加蛋白质的生成，他们消除了mRNA临床应用的关键障碍。

mRNA疫苗实现了它们的潜力

人们开始对mRNA技术产生兴趣，2010年，几家公司开始致力于开发这种方法。研发寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒疫苗;后者与SARS-CoV-2密切相关。COVID-19疫情暴发后，编码SARS-CoV-2表面蛋白的两种碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度被开发出来。据报告，保护效果约为95%，两种疫苗最早于2020年12月获得批准。

mRNA疫苗的开发具有令人印象深刻的灵活性和速度，这为将新平台也用于预防其他传染病的疫苗铺平了道路。在未来，该技术还可能被用于递送治疗性蛋白质和治疗某些癌症类型。

基于不同方法的其他几种SARS-CoV-2疫苗也迅速推出，全球共接种了130多亿剂COVID-19疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，并防止了更多人患上严重疾病，使社会得以开放并恢复正常状况。通过对mRNA碱基修饰重要性的基本发现，今年的诺贝尔奖得主在我们这个时代最大的健康危机之一期间对这一变革性发展做出了重要贡献。

主要出版物

Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H. and Weissman, D. Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity 23, 165–175 (2005).

Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, F.A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S. and Weissman, D. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol Ther 16, 1833–1840 (2008).

Anderson, B.R., Muramatsu, H., Nallagatla, S.R., Bevilacqua, P.C., Sansing, L.H., Weissman, D. and Karikó, K. Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation. Nucleic Acids Res. 38, 5884–5892 (2010).

Katalin Karikó于1955年出生于匈牙利的Szolnok。1982年，她在赛格德大学获得博士学位，并在赛格德的匈牙利科学院进行博士后研究，直到1985年。随后，她在费城天普大学和贝塞斯达健康科学大学进行了博士后研究。1989年，她被任命为宾夕法尼亚大学的助理教授，并一直任职到2013年。之后，她成为BioNTech RNA Pharmaceuticals的副总裁和高级副总裁。自2021年以来，她一直是赛格德大学(Szeged University)教授和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania)兼-职教授。

Drew Weissman1959年出生于米国马萨诸塞州列克星敦。他于1987年在波士顿大学获得医学博士学位。他在哈佛医学院的贝斯以色列女执事医学中心接受临床培训，并在米国国立卫生研究院进行博士后研究。1997年，韦斯曼在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院成立了他的研究小组。他是罗伯茨家族疫苗研究教授和宾夕法尼亚大学RNA创新研究所主任。

附：最近十年的诺贝尔医学奖得主

以下是过去10年诺贝尔医学奖得主名-单:

2022年: 瑞典古遗传学家Svante Paabo发现了灭绝的古人类基因组和人类进化。

2021年: 米国搭档大David Julius和Ardem Patapoutian发现了人类感知温度和触觉的受体。

2020年: 米国人Harvey Alter和Charles Rice与英国人Michael Houghton共同发现了丙型肝炎病毒，导致了敏感的血液检测和抗病毒药物的开发。

2019年: 米国的William Kaelin和Gregg Semenza以及英国的Peter Ratcliffe为我们理解细胞如何反应和适应不同氧气水平奠定了基础。

2018年: 米国免疫学家James Allison和日本免疫学家Tasuku Honjo，他们发现了如何释放免疫系统的刹车，使其更有效地攻击癌细胞。

2017年: 米国遗传学家Jeffrey Hall, Michael Rosbash和Michael Young在控制大多数生物觉醒-睡眠周期的体内生物钟方面的发现。

2016年: 日本的Yoshinori Ohsumi，因其在自噬(细胞“吃掉自己”的过程)方面的研究而获奖。自噬被破坏会导致帕金森病和糖尿病。

2015年: William Campbell，爱尔兰出生的米国公民，日本的Satoshi Omura和中国的屠呦呦，因为他们解开了疟疾和蛔虫的治疗方法。

2014年: 米国出生的英国人John O'Keefe、Edvard I. Moser 和挪威的May-Britt Moser发现了大脑是如何通过“内在GPS”导航的。

2013年: 出生在德国的米国公民Thomas C. Sudhof，以及米国的James E. Rothman和Randy W. Schekman，研究细胞如何组织其运输系统。

视网膜裂孔激光治疗后， 为什么要应定期复查？#眼睛 #眼科医生聂红平 #医学科普

“孩子肚子敲起来‘砰！砰！砰’，肚子鼓鼓的，最近也不怎么吃饭，到底是什么原因呢？”

宝宝的肠道有积气，通过肛门排除过多的气体。宝宝喂养姿势不正确、吞入过度的气体。另外因为腹部受凉、吃的不合适，导致宝宝这种消化不良，还有食物过敏、食物不耐受、乳糖不耐受等引起的胃肠道功能紊乱，都可以导致宝宝肠道产气过多，造成爱放屁的情况。

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有一位年轻的女士在线上问诊平台联系到我，她是替家里人咨询肺结节的。我看到她发过来的CT报告，肺里面有6毫米的实性结节。她并没有提供电子版图像，只是把CT胶片拍摄发了过来。拍摄的不是特别清楚，所以我看不到肺结节的细节。我问她有没有电子图像，她说那家医院没有，我说如果在天津的话，可以带着片子过来找我当面看一看。她说距离比较远，可能不方便过来。

她说当地医生看过片子，建议患者几个月之后再复查一下，她想了解一下这个肺结节需不需要治疗。6毫米的实性肺结节还是慎重点好，从报告看，继续观察也是可以的。看病还是比较严肃的事情，我随口一说不需要治疗，实际上并没有看到真实的片子，万一几个月后有问题的时候，家属就该说了，你不是说当时不需要治疗吗？怎么现在长大了呢？处于对患者负责任的角度，还是让我看到具体的片子为好。

肺栓塞的遗传和获得性风险因素

肺动脉栓塞(PE)和深静脉血栓形成(DVT)存在于静脉血栓栓塞性疾病(VTE)的疾病谱上。当血栓从静脉循环迁移到肺血管系统并停留在肺动脉系统时，就会发生肺动脉栓塞。急性PE的临床表现从无症状偶然被发现到大面积PE导致猝死不等。

19世纪中叶，Rudolph Virchow确定了导致血栓形成的三种风险因素——血流淤滞、血管内皮损伤和高凝血性。所有VTE风险因素都反映了这些潜在的病理生理过程，一般来说，经历VTE的患者至少有一个风险因素。风险因素可以分为遗传因素和获得性（后天）因素。

遗传风险因素

有几种已知的遗传条件可增加静脉血栓栓塞的风险，包括Leiden因子V、凝血酶原基因突变(G20210-A)、抗凝血酶缺陷、蛋白C缺陷和蛋白S缺陷。蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺陷的情况相对少见，但却很严重，它们可使患者静脉血栓发生率增加5- 10倍。Leiden因子V是一种更常见的导致高凝性的突变，它与杂合子血栓栓塞风险增加5倍和纯合子血栓栓塞风险增加10倍相关。最后，在7%的VTE患者中检测到凝血酶原基因突变，使血栓形成的风险增加三倍。

获得性风险因素

众所周知，手术和创伤会增加VTE的风险。特别是骨科手术导致了更高的风险，一半的择期髋关节或膝关节置换术患者在没有预防的情况下发展为VTE。同样，创伤性髋关节骨折患者在术前和术后患VTE的风险更高。增加的风险是由手术期间和手术后的不活动以及手术期间的直接静脉损伤和炎症介导的。药物血栓预防优于机械血栓预防，可减少术后DVT和PE的发生率。与产生促凝剂物质相关的活动性恶性肿瘤使VTE的风险增加了七倍。在一项关于实体和血液恶性肿瘤的大型人群研究中，近2%的患者在癌症诊断后2年内被诊断为VTE，转移性疾病，特别是胰腺癌和结肠癌的VTE率最高。此外，与低级别肿瘤患者相比，高级别肿瘤患者的风险更高。VTE的风险在癌症诊断后不久或开始治疗后最高，重要的是，当癌症缓解时风险降低。

据记录，在住院、关节固定和长时间旅行的患者中，主要由瘀血介导的VTE风险增加已被证实。超过一半的VTE患者最近住院，高达三分之二的住院后VTE发生在住院后的第一个月内，其余患者在未来3个月内发生。在没有手术治疗的情况下，由于骨科损伤导致的关节制动也使VTE的风险增加了两倍，在72小时内。旅行是VTE的一个经常被提及但相对不常见的原因，据估计每百万飞行超过1万公里的旅行者发生4.8例VTE。发生的频率、距离和持续时间之间有直接的关系。

怀孕期间存在天然的高凝血状态，以降低分娩时出血的风险。这是由因子VII、VIII、X、von Willebrand因子和纤维蛋白原的增加以及具有后天活性蛋白C耐药性的蛋白质S减少介导的。怀孕期间VTE率增加4至5倍，分娩后3个月内增加20倍。DVT是PE的四倍，PE在产后更常见。

使用含有雌激素的口服避孕药时，VTE的风险会增加三到四倍。风险在使用的第一年（特别是头3个月）最高，但此后不会增加，并随着停止治疗而消除。绝经后激素替代疗法也会发生类似的风险增加。

随着年龄的增长，抗凝血剂和促凝血剂之间平衡的年龄相关变化介导了静脉血栓栓塞倾向的增加。VTE从40岁和50岁开始增加，在60岁以上的人群中明显增加。随着年龄的增长，活动能力下降，恶性肿瘤、肥胖和其他合并症的发生率升高，这使人们感到困惑。

体重指数（BMI）和VTE之间存在线性关系，与正常体重患者相比，严重肥胖（BMI≥35）患VTE的风险高出六倍。有趣的是，虽然肥胖患者的PE发病率更高，但自相矛盾的是，死亡率低于非肥胖患者。目前还不清楚这是由于身体脂肪增加和内分泌素系统活性增加发挥保护作用还是由于其他机制。

抗磷脂综合征的特征是复发性静脉或动脉血栓形成，DVT和PE是最常见的表现，发生在三分之一的患者中。携带狼疮抗凝血物或抗β2-糖前列丙氨酸I抗体的患者患VTE的风险高5%至8%。

动脉粥样硬化和动脉疾病可能与血小板活化和凝血途径增加介导的静脉血栓栓塞风险增加有关。动脉粥样硬化患者患VTE的风险增加，但这种关系被吸烟、肥胖、糖尿病、高血脂和高血压等常见合并症所混淆。

除了前面讨论的风险因素外，先前的VTE事件增加了复发事件的风险。在非诱发性或特发性事件的患者中，5年复发率可达25%或更高。

附：

自然历史

PE的预后取决于阻塞程度和PE的血流动力学影响。大面积PE患者可能面临死亡风险，估计死亡率为25%至65%，次大面积PE患者死亡率为3%至15%，而低风险PE和心功能正常的患者抗凝下死亡率<1%。

在未选择的队列中，5年后静脉血栓栓塞复发的风险估计为20%至25%，在没有明确诱因的队列中高于25%。伴有先天性或后天危险因素的患者复发率也会增加。PE对于功能损害有潜在的长期后果，特别是对于复发性PE患者。

血栓的自然历史是随着时间的推移而消退的。然而，15 - 30%的患者在发病1年后仍有残留血栓。持续性血栓可导致肺血管阻力(PVR)和右心室(RV)压力负荷持续增加，并具有导致功能损害和生活质量下降的生理后果。

“PE后综合征”的定义为呼吸困难、运动不耐受、生活质量下降，心功能、肺动脉血流动力学或肺气体交换不理想。PE后综合征最严重的表现是慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)，估计影响急性PE幸存者的1%至5%。慢性血栓栓塞性疾病(Chronic thromboembolic disease, CTED)是指无肺动脉高压的持续性灌注缺陷，根据米国急性PE的发病率的资料，仅米国估计有35000人患有CTED, 1250人患有CTEPH。

多发性神经炎是一种慢性的自身免疫性疾病，患者可能有运动障碍、视力问题、感觉异常、平衡和协调问题、语言和吞咽问题、精神和情绪问题等。

1.运动障碍：多发性神经炎可能出现运动障碍，患者有肌无力、肌肉痉挛、运动协调性下降、肢体麻木或刺痛等不适症状。

2.视力问题：多发性神经炎可能出现模糊视觉、双重视觉、视野缺损、眼球震颤等症状。

3.感觉异常：多发性神经炎可能出现麻木、刺痛、针刺感或电击感等感觉异常。

4.平衡和协调问题：多发性神经炎可能导致行走不稳、失去平衡、震颤或不协调的动作。

5.语言和吞咽问题：多发性神经炎可能导致说话困难、发音不清、吞咽困难等症状。

6.精神和情绪问题：多发性神经炎患者可能出现抑郁、焦虑、易怒、注意力不集中等精神和情绪问题。

多发性神经炎的症状可以在不同时间出现、消失或恶化，因个体之间存在差异，所表现的症状也会不一样，出现不适及时就医治疗。

全世界每年大约有500万例经皮冠状动脉介入治疗(PCIs) 2。因此，支架相关并发症即便发生率相当低，也是公共卫生关注的主要问题。在这些并发症中，支架血栓形成(ST)的死亡率为5-45%，5年复发率为15-20%，是最相关的并发症3-5。

根据支架植入后的时间，可以将ST分为早期（植入后30天内，根据过去10年发表的分析，发生率<1％）6-8，晚期（植入后1个月至1年之间，发生率为0.5–1.0％）6或非常晚期（植入后> 1年，使用现代药物洗脱支架（DES）每年发生率为0.2–0.4％）但使用第一代DES最高可达2％）9-12。根据其临床表现，ST也可分为确定的，很可能或可能的13。总的来说，ST占PCI后所有心肌梗死（MI）事件的20％，其相关的死亡风险比ST段抬高型心肌梗死（STEMI）14高14倍。 ST是临床因素、生物学过程、药理作用和机械现象相互作用的多因素病理状态，这使得风险分层和治疗决策具有挑战性。

经历几代支架、药物和心脏科临床医生中，ST一直是心血管干预创新的最强驱动力之一。然而，尽管经过不断的改进和现代支架的安全性提高16，但由于病变的复杂性和被治疗患者的易损性不断增加，ST仍是PCI最严重的并发症17。过去3年大型注册研究和侵入式成像技术使用，与ST形成的设备相关、手术相关的危险因素复杂程度进一步提高。