—— 课程价值 ——

解读在线问诊中医生怎样从健康管理的长久视角，帮助患者做好健康指导；帮助医生理解【健康指导】的完整流程，简要介绍相应执行环节。

无意中刷到一个粉丝在头条上写的一段话，大致意思是她一直按照我写的科普文章里的随访方式来复查，两年内3个月复查一次，两年到五年间每半年复查一次。然而，她的胸外科主刀医生却说这个复查方式不对，两年内每半年复查一次，两年后每年复查一次就行，项目包括CT、MRI及肿瘤指标等等。所以她都不知道谁对谁错，比较纠结，评论区里还引起了热议。关于这个问题，我希望全面系统的解答一下，以免我的文章给病友造成误导。

以下是2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南所给出的肺癌随访方式。

Ⅰ~Ⅱ期和可手术切除ⅢA期NSCLS R0切除术后或SBRT治疗后，无临床症状或症状稳定患者

治疗结束后的前2年

6个月随访1次；病史、体格检查、胸部平扫CT±增强扫描、腹部CT或B超；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）（2B类证据）。

3～5年

每年随访1次；包括病史、体格检查、胸部平扫CT、腹部CT或B超；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）（2B类证据）。

治疗结束后5年以上

每年随访1次；病史、体格检查、胸部平扫CT、腹部CT或B超；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）（2B类推荐证据）。

不可手术切除的ⅢA期、ⅢB期和IIIC期非小细胞肺癌放化疗结束后，无临床症状或症状稳定者

治疗结束后的前3年

每3~6个月随访1次；病史、体格检查、胸腹部(包括肾上腺)增强CT。吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）（2B类证据）

治疗结束后第4～5年

每6个月随访1次；病史、体格检查、胸腹部（包括肾上腺）增强CT。吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）（2B类证据）

治疗结束后5年以上

每年随访1次；病史、体格检查、胸腹部（包括肾上腺）增强CT扫描。吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）（2B类证据）

Ⅳ期NSCLC患者全身治疗结束后

无临床症状或症状稳定者

每6～8周随访1次；病史、体格检查、常规胸腹部（包括肾上腺）增强CT；合并有脑、骨转移者需复查脑MRI和/或全身骨扫描或症状提示性检查（2B类证据）

症状恶化或出现新发症状者即时随访。

从CSCO指南来看，凡是可根治性手术的病人，R0手术切除后，无论是I期、II期还是III期都是建议2年内，每6个月随访一次，术后3～5年，每12个月随访一次，前提是期间没有任何临床症状及疾病稳定。然而，即便是完全性切除术后的I～II期非小细胞肺癌，仍有20～40%的患者会发生局部复发或远处转移，而IIIA期肺癌病人复发转移概率更高，5年生存率只有36%。所以，在实际临床操作中，我们会根据病人具体分期，可能的复发风险，给病人制定个体化的随访时间，而不是照搬指南。复发转移概率略高的病人，建议前2年，3～4个月复查，3～5年，6个月复查一次，5年后每年复查一次，我想防患于未然要好于亡羊补牢。CSCO指南中没有提到原位癌的随访，由于原位癌和微浸润癌手术治疗后治愈率接近100%，所以，这类病人和健康人群一样，每年定期体检一次就足够了。

         泌尿系结石是临床上非常常见的疾病，特别是夏天，由于炎热，出汗多，分泌尿液相对减少，更容易在肾内形成结石，造成结石在输尿管内形成肾绞痛，给病人造成很大的痛苦，严重影响患者的生活质量。那么得了结石以后，该怎么办？

丙型肝炎持续是一个严重的公共卫生问题，2015年，全世界丙肝人数估计有7100万。丙肝直接抗病毒药物（DAA）的出现，使得丙型肝炎的治疗取得了显著进展。但需要关注的一个重要问题是，全球感染丙肝病毒的育龄女性和孕妇人数在增加，而妊娠期活动性丙肝与妊娠期胆汁淤积以及母婴传播的风险增加相关。有些指南和国家建议在怀孕期间进行更普遍的丙肝筛查，许多研究者也在对怀孕期间进行丙肝治疗的有效性和安全性开展了调查。

妊娠期丙肝的流行病学

对欧盟2005-2015年数据进行的系统评价估计，孕妇中丙肝的患病率为0.1%-0.9%。在非洲进行的一项荟萃分析估计，从2003-2015年，孕妇中丙肝的患病率为3.4%。最近对美国所有活产婴儿的评估显示，丙肝感染率从1.8/1000名活产儿增加到4.7/1000名活产儿。美国CDC对2000-2015年的数据进行分析发现，全国分娩女性中丙肝感染率增加了400%以上，从0.8/1000增至4.1/1000。在波兰等国家（从1998-2012年）进行的研究也显示，随着时间的推移，怀孕期间丙型肝炎的患病率有所上升。

既往推荐孕期的丙肝筛查是针对高风险人群进行，不过也有越来越多国家考虑孕期采取更普遍的丙肝筛查。更普遍的筛查需要考虑到成本效益，也要考虑到初始筛查后何时重新筛查的问题。目前欧洲肝病研究协会和亚太肝病研究协会都还是推荐对高风险人群的筛查，没有针对更普遍筛查更新推荐意见。

丙肝的母婴传播风险

妊娠期丙肝得到诊断的一个重要意义是了解母婴传播风险。2014年的一项荟萃分析对1997-2012年109项丙肝女性研究进行了分析，估计母婴传播率为5.8%，合并感染HIV女性的母婴传播率明显更高，达到10.8%。此外，在对接受HIV治疗的女性进行的观察研究中，发现母婴传播率降低了，表明抗HIV治疗可能是降低丙肝母婴传播风险的一种潜在有效的干预措施。

最近，一项来自美国的队列研究报告了丙肝母亲中的母婴传播率为3.6%。西班牙最近的一项研究估计，丙肝合并HIV感染母亲的母婴传播率为7%。然而，鉴于婴儿中的丙肝检测率较低，关于丙肝母亲所生婴儿中丙肝真实患病率的数据有限，因此准确估计母婴传播风险存在一定的挑战性。例如，在对8119名丙肝女性进行的一项研究中，只有84名（16%）婴儿接受过丙肝检测。同样，在另一项以人群为基础的回顾性队列研究中，只有30%的高危婴儿接受过丙肝检测。在一项对3000名孕妇的前瞻性研究中，母婴传播风险远远高于回顾性研究中的发现，3000名女性中，丙肝阳性女性有46例，其中8例新生儿出现了母婴传播（17.39%）。高母体病毒载量被确定为母婴传播的主要危险因素。

丙肝对妊娠结局的影响

妊娠期感染丙型病毒与不良的产科结局相关。在一项对超过400万名女性进行的大型荟萃分析中，有5000多人感染了丙肝病毒，结果发现早产和丙肝存在显著相关性。同样，瑞典一个纳入了2000多名丙肝新生儿的注册研究报告，在调整产妇年龄、吸烟、BMI、糖尿病和饮酒等因素后，丙肝与早产和新生儿死亡存在关联。妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）可能是最具确定性的丙肝相关的妇产科结局，妊娠前患有丙型肝炎的女性发生ICP的风险明显更高。考虑到这一风险的显著增加，以及ICP与不良胎儿结局的关联，患有丙型肝炎的女性应该在产前就这一潜在风险进行咨询。但目前尚不清楚妊娠期丙肝治疗或清除是否会降低ICP或其他不良妊娠结局的发生风险。

孕期直接抗病毒治疗（DAA）的注意事项

以前的AASLD/IDSA指南建议避免怀孕期间进行治疗，但目前的建议更新为：在患者和医生讨论潜在的风险和益处后，可以考虑在怀孕期间进行治疗。理想情况下，女性应该在怀孕前接受治疗，但如果在怀孕期间诊断出丙肝，就应讨论何时能够开始治疗丙肝。一项调查结果显示，超过一半的受访者表示会考虑在怀孕期间接受DAA治疗以预防母婴传播。

孕妇的安全是最重要的。真实世界的数据有限，许多动物生殖研究表明DAA在这种情况下的安全性，即没有发现索非布韦疗法或泛基因型丙肝鸡尾酒疗法(G/P)会导致新生儿不良发育结局。因为动物模型中显示DAA是安全的，目前众多研究在探讨怀孕期间或分娩后立即使用DAA的疗效和安全性。最近，匹兹堡开展了首个针对怀孕期间进行HCV治疗的试验。9名妊娠中期和晚期的患者入组，并接受12周疗程的索非布韦/雷迪帕韦治疗，结果显示治疗安全有效且耐受良好。但是，该研究的样本量还是太少了。其他研究还正在开展中。

因此，在还没有足够的安全性数据的情况下，许多医生在考虑孕期使用DAA治疗时犹豫不决，还需要更大规模的研究来确定DAA在怀孕期间的安全性和有效性。众所周知，药物暴露的最高潜在致畸风险发生在妊娠早期，因此非常有必要评估妊娠早期的治疗安全性（以及母乳喂养期间）。现在的指南建议，怀孕期间的治疗需要孕妇和医生基于获益/风险来共同决策。

总结

在过去十年中丙肝的流行病学发生了变化，需要加强对育龄期女性和怀孕期间丙肝感染的关注。尽管一些地区已经建议在怀孕期间普遍进行丙型肝炎的筛查，但尚不清楚这些建议是否会在国际层面上得到更广泛的推广，也不清楚在怀孕期间全面筛查是否会导致丙肝诊断显著增加。未来的研究方向应包括：评估妊娠期进行DAA治疗的成本效益、可行性和有效性，以及开发最佳的诊疗模式以降低母婴传播的风险。

参考文献：

J Hepatol. 2020; S0168-8278(20)33814-9.

京东健康互联网医院医学中心

作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为慢性病流行病学。

肾细胞癌（RCC）患者在确诊时，近30%的患者已发生了转移，而30%的根治性切除患者最终也会发生转移。RCC是一种激素治疗和化疗临床获益较小的疾病。随着对转移性肾细胞癌（mRCC）发病机制的深入了解，靶向治疗的进展，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂和mTOR抑制剂，尤其是前者，改变了mRCC的治疗现状。

近几年来，免疫治疗策略的引入，如程序性死亡-1（PD-1）或程序性死亡-1配体（PD-L1）抑制剂和靶向细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的治疗，进一步增加了mRCC的治疗选择。这些药物的联合治疗策略已经在一些临床试验中进行了探索。

细胞因子的联合治疗

一项II/III期随机临床试验研究了白介素2、干扰素（IFN-α2a）或其联合治疗策略在mRCC一线治疗中的作用。425名患者被纳入研究，以1:1:1的比例随机分到白介素2组，IFN-α2a组或联合治疗组。总体缓解率（ORR）是该试验的主要终点，无事件生存率和总生存期（OS）是次要终点。

结果显示，相比单药治疗组， 联合治疗组的ORR和无事件生存率均有显著改善，然而，没有观察到组间的OS差异。总的毒性和3-4级毒性在白细胞介素2组中更常见也更严重，发热是唯一一个在联合治疗组中出现的3-4级毒性事件。

细胞因子联合VEGF抑制剂

两项大型随机III期试验研究了贝伐珠单抗+ IFN在未经治疗的mRCC中的疗效。多中心随机III期AVOREN试验纳入了649例未接受过治疗的mRCC患者，并随机接受IFN-α2a （皮下注射9MlU，每周三次）+贝伐珠单抗（每2周一次，10mg/kg）或IFN+安慰剂治疗。主要终点是总生存期（OS）；次要终点为无进展生存期（PFS）和安全性。

试验的最终分析显示，在意向性治疗人群中，贝伐珠单抗+ IFN组的中位OS为23.3个月，而对照组为21.3个月，两组无统计学差异。贝伐珠单抗组与安慰剂组相比，PFS（10.2 vs 5.4个月）和ORR（31% vs 13%）均显著改善。总结来说， 该研究未能证明联合治疗组在OS方面的显著优势，但这可能是由于在疾病进展时，患者交叉至IFN+贝伐珠单抗组，而且两组均广泛使用了TKI作为二线治疗等原因所致。

在CALGB 90506试验中，732名患者被纳入研究，随机接受IFN+贝伐珠单抗或单独接受IFN治疗。研究的主要终点是OS，次要终点是PFS和ORR。贝伐珠单抗+IFN组与单独IFN组相比，OS无统计学差异（18 vs 17.4个月）。试验显示联合治疗组在PFS（8.5 vs 5.2个月）和ORR （25.5% vs 13.1%）方面显著改善。在这两个试验中，贝伐珠单抗+IFN比对照组出现了更多的3级或更严重的毒性，包括高血压、出血、厌食、疲劳和蛋白尿。

mTOR抑制剂联合VEGF抑制剂

一项II期临床试验对新型多激酶抑制剂 乐伐替尼+依维莫司的疗效进行了试验。研究将乐伐替尼单药（每日24 mg）、依维莫司单药（每日10 mg）或乐伐替尼+依维莫司（分别为每日18 mg和每日5 mg）作为mRCC的二线治疗策略，主要终点为PFS。联合治疗组和乐伐替尼组的PFS比依维莫司组显著更长，但联合治疗组和乐伐替尼单药组的PFS没有统计学差异。联合治疗组、乐伐替尼单药、依维莫司单药组的3级和4级毒副反应分别为71%、79%、50%。联合组最常见的不良反应是腹泻、疲劳和高血压。基于该试验的结果， 乐伐替尼和依维莫司的联合用药策略获得了美国FDA的批准，并在NCCN指南中列为二线或三线的治疗选择。

免疫检查点抑制剂的联合治疗

Ib/II期试验Checkmate 016的结果表明，针对RCC患者，抗CTLA-4依匹单抗联合抗PD-1纳武单抗有效且耐受性良好。之后，免疫检查点抑制剂的联合治疗得到了进一步的研究。CheckMate-214试验的结果表明，IMDC评估为风险中等和风险不佳的患者中， 依匹单抗联合纳武单抗优于舒尼替尼。

这项III期随机试验对依匹单抗（1 mg/kg，每2周一次，共4个疗程）+纳武单抗（3 mg/kg，每2周一次）的联合用药策略与舒尼替尼进行了比较。共有1096名患者被纳入试验，847名患者为风险中等和风险不佳。OS、PFS和ORR是试验的主要终点。

在第一次中期分析中，联合治疗在2个主要终点上明显优于舒尼替尼：OS（联合组未达到，舒尼替尼组为26个月）和ORR（联合治疗组42% vs. 对照组27%），虽然PFS未达到统计学意义，但数值上来看，联合治疗组的PFS更高，为11.6个月，舒尼替尼组为8.4个月。

VEGF抑制剂联合PD-1/PD-L1单抗

抗PD-1抗体+TKI药物 （帕唑帕尼和舒尼替尼），此前已在I/II期CheckMate 016试验中进行了检验。联合治疗组的ORR有所改善（纳武单抗+舒尼替组54.9%，帕佐帕尼组45%），但联合治疗组的所有级别毒性和严重级别毒性的发生率更高，3 -4级不良事件的发生率高达20%，特别是胃肠道和肝毒性。而3-4级肝毒性的增加也限制了对帕唑帕尼+派姆单抗的进一步研究。

总结

近十年来，mRCC的治疗方法发生了巨大的变化，并且还在进一步发展， 联合治疗似乎比单一治疗更有效。近期研究表明，在mRCC的一线治疗中，联合治疗策略对OS和PFS有显著改善。联合治疗的毒性率与单药治疗相当或略差，但TKI联合免疫治疗的不良事件风险影响了其使用。

Checkmate 214研究中，具有中等和不良风险特征的患者显示出了依匹单抗联合纳武单抗策略的显著获益。这些新的联合用药会带来PFS和OS的增加，但一些患者在一线治疗后会发生进展。目前，还没有关于首次联合用药后后续治疗效果的前瞻性数据。使用非交叉耐药药物可能是一个成功的策略， 乐伐替尼+依维莫司可能对之前接受过依匹单抗联合纳武单抗治疗的患者特别有效。为确定mRCC的最佳治疗策略，需要一线联合治疗的长期随访资料。

参考文献：
Semin Oncol. 2020;47(6):361-366.

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

有网友在网上平台咨询：病人确诊晚期肺癌，肺穿刺病理是小细胞肺癌，但有腺癌成分，是否可以靶向治疗？

肺癌中恶性程度最高的是小细胞肺癌（SCLC），占了 15%~20%。而在小细胞肺癌中有部分是小细胞肺癌与非小细胞肺癌（NSCLC）成分相混合的，称为复合型小细胞肺癌。其中的非小细胞肺癌成分可以为鳞癌、腺癌、大细胞神经内分泌癌、梭形细胞癌、巨细胞癌等等，以混合鳞癌最常见，混合成分可以是一种或多种。复合型小细胞肺癌总的发生率(活检+手术)占小细胞肺癌的2%-24%。在小细胞肺癌的术后病理诊断中，复合型小细胞肺癌为12%~28%，而细胞学或组织活检标本中仅为8.6%，这是由于支气管镜和肺穿刺所取标本太少，导致复合型小细胞肺癌诊断率不高。可见标本采集数量和完整性对于发病率不高的复合型小细胞肺癌的诊断十分重要。

复合型小细胞肺癌临床特点与纯小细胞肺癌相似，常见于中老年伴有长期吸烟史的男性，男性约占发病总人数的 70%，中位发病年龄60岁，中央型肺癌约占80%，处于晚期约占80%。目前发现复合型小细胞肺癌与鳞癌有更为紧密的组织联系和起源关系，且两者均来源于鳞状上皮细胞基底细胞层，发生部位一致，多表现为中央型团块病灶，且合并纵隔、肺门多组淋巴结肿大，肿大淋巴结可压迫纵隔内动脉、静脉、食管、肺组织及周围组织等重要器官，造成上腔静脉阻塞、食管受压及肺不张等表现，少部分患者的肺部病灶呈孤立结节或浸润性改变，亦可合并有胸腔积液和心包积液。

2014年美国NCCN推荐把复合型小细胞肺癌列入小细胞肺癌的分支中，在治疗复合型小细胞肺癌方面无明确及统一的治疗方案，目前的各大指南都将复合型小细胞肺癌归为小细胞肺癌的范畴，采用相同的治疗模式。

1.对于早期(T1-2N0M0)的复合型小细胞肺癌主要治疗为手术联合放、化疗，术后辅助化疗及放疗患者在生存率上获益。

2.对于高于T1-2N0的患者主要治疗方式为化疗+放疗，标准化疗方案为EP（依托泊苷+顺铂）及EC（依托泊苷+卡铂）。效果较好的患者可考虑预防性脑部放疗。

3.广泛期患者首选联合化疗，体力状况较差的患者选择最佳支持治疗。由于混杂了非小细胞肺癌的成分，复合型小细胞肺癌化疗敏感性低于纯小细胞肺癌，有效率在50%左右。

回到文章开头的问题，对于混杂有腺癌成分的小细胞肺癌能否考虑靶向治疗，首先必须先进行基因检测。有报道显示，EGFR突变在纯小细胞肺癌中发生率是4%，而在复合型小细胞肺癌中，可达到15%～20%，一般发生在无吸烟史且混合腺癌成分的患者中。对这类患者靶向治疗可能能够获益，但目前无大样本的临床试验支持。如果病人体质弱，拒绝化疗，在有敏感基因突变的前提，可以使用相对应的靶向治疗。如果没有敏感基因突变，也可以考虑抗血管生成靶向药安罗替尼，但使用期间需密切关注出血风险。

随着过去10年免疫检查点抑制剂在临床上的成功，人们对癌症的免疫疗法产生了极大的兴趣。免疫检查点抑制剂的重要性不言而喻，2018年诺贝尔生理学或医学获奖就授予了研究CTLA-4的James Allison教授和研究PD-1的Tasuku Honjo教授。

免疫检查点抑制剂对黑色素瘤，非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌，肾细胞癌，霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，胃癌，原发性纵隔B细胞淋巴瘤，默克尔细胞癌，肝细胞癌和宫颈癌都有效。然而，即使在免疫应答型的肿瘤中，大多数患者也没有持久的疾病缓解能力。对于许多肿瘤类型，免疫检查点抑制剂单药治疗无效。因此，可预测免疫疗法和联合疗法效果的生物学标志物引起了众多研究者的兴趣。

近日，著名医学期刊《Lancet》刊登了一篇综述，总结了免疫治疗与化疗、靶向治疗、放射治疗和其他免疫调节剂的联合治疗进展，分析了选择治疗方案和制定联合治疗策略的临床考虑。 

图源：《Lancet》官网

联合化疗

化疗诱导癌细胞死亡可以促进肿瘤抗原释放和抗原递呈，并刺激免疫效应。肿瘤体积的减少不仅可以让免疫疗法有更多的时间发挥作用，还可以降低产生抗性克隆的可能性。在非小细胞肺癌、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌中，免疫检查点抑制剂+标准化疗已取得了成功。然而，在三阴性乳腺癌中，仅在肿瘤浸润免疫细胞具有PD-L1表达的患者中， 阿特珠单抗显示出了增强白蛋白结合型紫杉醇的抗肿瘤疗效。

免疫治疗与抗体药物偶联物（ADC）的联合也在探索中。在HER2阳性和雌激素受体阳性的乳腺癌患者中，以HER2为靶点的ADC药物T-DM1与分散在肿瘤间质中的肿瘤浸润淋巴细胞显著增加有关。在原位HER2阳性模型中，T细胞耗竭降低了T-DM1治疗小鼠的总体存活率，提示免疫应答对T-DM1的疗效至关重要。基于这些数据，一些针对ADC的研究正在探索与免疫治疗相结合的用药策略。

联合靶向治疗

在过去的5年里，抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗+靶向治疗已被广泛研究。一个基本目标是，联合用药应该比连续给药更有效，但要注意联合用药通常比单一疗法会产生更多的副作用。

两个显著的成功案例是抗PD-1药物派姆单抗+阿西替尼（血管内皮生长因子[VEGF]受体酪氨酸激酶抑制剂）以及阿西替尼+抗PD-L1药物阿维鲁单抗用于晚期肾细胞癌的治疗。 两种联合用药都比单一使用标准治疗药物舒尼替尼更有效，因此，这两种联合用药策略都被监管机构所批准。

联合放疗

目前有超过100项试验正在检查放疗联合免疫治疗或放射免疫偶联物的疗效。放疗可以通过肿瘤抗原的释放、I型干扰素感应、和改良的免疫抑制肿瘤微环境来促进免疫，形成对非辐照损伤的远位效应，这是放射免疫治疗的基本原理。有一些早期的研究表明，放疗和CTLA-4抑制剂在化疗难治性非小细胞肺癌中，可诱导全身抗肿瘤T细胞，放疗后血清干扰素β升高和T细胞克隆的早期变化是最有力的应答预测因子。

PEMBRO-RT的II期随机试验显示，仅使用免疫检查点抑制剂12周的应答率为18%，而立体定向放疗后再使用免疫检查点抑制剂12周应答率为36%。尽管该研究未达到预定的疗效终点，但在PD-L1阴性亚组中观察到无进展生存期和总体生存期的获益，这表明立体定向放射疗法可有效治疗冷肿瘤。然而，最佳放疗策略尚未确定。有初步研究表明，低剂量放疗可能是另一种增强检查点抑制剂应答的策略。

与其他免疫调节剂联用

抗PD-1抗体和CTLA-4抑制剂联合使用增加了黑色素瘤、肾细胞癌和高度微卫星不稳定（MSI）结直肠癌的持久应答。在一项III期临床试验中，与伊匹单抗（19%）或纳武单抗（44%）单药治疗相比，纳武单抗+伊匹单抗联合治疗的晚期黑色素瘤患者，有更高的应答率（57%）。这一结果推动了这种用药组合对其他更多类型肿瘤的研究。

PD-1/PD-L1与其他药物的联用也在积极研究中，如LAG3抑制剂，TIM-3抑制剂，T细胞活化V结构域Ig抑制剂和TIGIT。在一项II期试验中，有报道称在阿特珠单抗的基础上加用TIGIT抗体替瑞利尤单抗可以增强PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者的疗效，但其效果仅限于高PD-L1（肿瘤比例评分[TPS]≥50%）的患者。

联合治疗的副作用

联合用药可能提高疗效，但也可能增强毒性。例如，在CheckMate 067试验中，对晚期黑色素瘤患者进行了研究，结果显示59%接受纳武单抗+伊匹单抗的患者、23%接受纳武单的患者和28%接受伊匹单抗的患者报告了与治疗相关的3-4级不良事件。因此，在决定是采用单一治疗还是联合治疗时，应考虑相关毒性。

在设计新的联合疗法时，毒性是一个重要的问题。不是所有已批准药物都可以安全地与免疫治疗联合。例如，维罗非尼不能与伊匹单抗联合使用，因为有报道称维罗非尼会产生肝毒性效应。维罗非尼+考比替尼+阿特珠单抗的联合使用导致了较多但可控的毒性。在IMspire150试验中，治疗相关的3级或4级不良事件发生率在阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼的患者中为79%（182/230），在安慰剂+维罗非尼+考比替尼的对照组患者中为73%（205/281）。然而，目前尚不清楚联合用药的疗效是否优于依次用药，以及疗效的更优是否意味着毒性的增加。

其他临床考虑

一个重要的问题是，是否应在治疗早期采用联合疗法。在对免疫检查点抑制剂有反应的患者中，大多数试验在单药治疗失败后再开始联合用药，这种方法有三个主要缺点。首先，联合疗法可能对未做免疫治疗的患者有疗效，但不能增强免疫治疗耐药患者的疗效。第二，随着治疗线的增加，免疫治疗的疗效会降低。最后，一些患者可能存在不可逆转的耐药机制（如抗原递呈丧失）。另一种方法是从一开始就开始联合治疗。然而，这种方法将使对单一疗法就有反应的患者暴露在不必要的毒性环境中。需要进行详细的研究来确定联合治疗的时机（例如，疾病开始时vs进展时，或在长期稳定后），以及每种疗法对哪些患者有获益。

参考文献：

Lancet. 2020 Dec 4;S0140-6736(20)32598-8.

京东互联网医院医学中心

作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为慢性病流行病学。

那天，我坐在河北邯郸市的家中，心情有些沉重，因为我的皮肤上出现了不明原因的疣状物。我决定尝试线上问诊，希望能得到专业的帮助。

我选择了京东互联网医院，通过平台预约了一位皮肤科的专家。在预约成功后，我按照约定的时间开始了我的线上问诊之旅。

医生非常专业，他首先询问了我的病情，我详细地描述了我的症状，包括疣状物的出现时间、症状的严重程度以及是否有其他不适感。医生耐心地倾听我的描述，并询问了一些细节问题。

随后，医生让我上传了一些疣状物的照片。他仔细地观察了照片，并告诉我，这应该是一种传染性软疣。他解释说，这是一种由病毒引起的皮肤疾病，通常免疫力较低的人更容易感染。

医生建议我采取激光治疗，也可以用止血钳拔除疣状物。他还提醒我避免搔抓，以免引起感染加重。听到这些，我感到安心了许多。

在询问了病因后，医生告诉我，病因是传染性软疣小体引起的，免疫力低了才会导致病毒感染。我了解到这些后，对病情有了更深的认识。

当我询问治疗费用和是否需要住院时，医生告诉我门诊就可以处理，费用也不会太高。这让我松了一口气，因为我不想因为治疗而给家庭带来经济负担。

整个问诊过程非常顺利，医生的专业和耐心让我深感欣慰。虽然只是线上问诊，但我感受到了医生对我的关心和帮助。感谢京东互联网医院，让我在家就能享受到专业的医疗服务。

这次线上问诊的经历让我深刻体会到，互联网医院为患者提供了极大的便利。无论身在何处，只要有网络，我们就能得到及时、专业的医疗帮助。

早上好，今天我想和大家分享我最近一次的线上医疗体验。

那天，我发现我太阳穴附近的一个黑痣有些异常，结痂并且似乎要脱落。心里有些担心，于是我决定通过互联网医院寻求医生的帮助。

我选择了***医院，通过他们的线上问诊平台，很快就找到了一位皮肤科的医生。医生在仔细看了我的描述和上传的图片后，建议我可以先涂碘伏，一天两次，观察看看。

医生的专业和耐心让我感到很安心。他告诉我，虽然看起来情况还比较良性，但如果有任何不适，可以随时复诊。这让我感到医生非常负责任。

在北京生活，工作繁忙，能够通过线上问诊这样方便快捷的方式得到医生的指导，我感到非常满意。医生还告诉我，如果结痂后没有病变的风险，暂时不需要进一步处理。

在与医生的交流中，我感受到了他对患者的关心和尊重。他不仅给出了专业的建议，还耐心解答了我的疑问。这让我对线上医疗有了更深的认识，也让我对未来的医疗服务充满信心。

最后，医生提醒我，他们的回复仅为建议，如需诊疗，请前往医院就诊。这让我更加信任医生的专业性和责任感。

那天，我因皮肤瘙痒难耐，决定尝试线上问诊。通过京东互联网医院，我联系到了一位皮肤科医生。医生耐心地询问了我的症状，我告诉他我经常感到瘙痒，但没有挠过。医生根据我的描述，初步判断可能是股癣，并解释说这是由于真菌感染引起的，与老人不活动、一直躺着有很大关系，局部潮湿热的环境更是真菌滋生的温床。

当我询问是否是湿疹或其他问题时，医生详细解释了湿疹是一个大概念，而我的症状更符合股癣。他建议我使用萘替芬酮康唑乳膏，并告诉我一天两次，每次使用前先抹除湿止痒洗液。我按照医生的指导进行了治疗，果然，瘙痒感逐渐减轻。

在治疗过程中，医生始终保持着耐心和细致，他不仅关注我的病情，还时常询问我的感受，让我感到温暖和安心。经过一个月的治疗，我的皮肤状况明显改善，瘙痒感完全消失。这次线上问诊的经历让我深刻体会到，即使身处大同，也能享受到优质的医疗服务。

在此，我想对那位皮肤科医生表达我的感激之情。感谢他的专业、耐心和关心，让我在家就能得到有效的治疗。我相信，随着互联网医院的普及，更多的人能够享受到便捷、高效的医疗服务。

那个阳光明媚的午后，我踏入了京东互联网医院的大门，心中满是忐忑。我的指尖，已经陪伴我一年多，脱皮、瘙痒、裂口，成了我生活中的噩梦。在本地人民医院，医生告诉我，这是一种细菌感染，需要进行冷冻处理。然而，我并不想忍受那种痛苦的治疗，于是，我选择了线上问诊。

医生***在了解了我的病情后，并没有急于给出治疗方案，而是耐心地询问了我的症状和以往的治疗经历。我告诉他，我尝试过外用药物，但效果并不理想。他听后，微笑着安慰我说：“别担心，我会根据您的病情制定一个合适的治疗方案。”

几天后，我收到了医生的回复。他建议我外擦复方氟米松软膏和他克莫司软膏混合擦，一天两次。我疑惑地问：“这样的治疗需要多久才能见效呢？”他回答：“通常需要半个月的时间，您要坚持使用哦。”

就这样，我开始了我的线上治疗之旅。每天两次，我严格按照医生的建议用药。虽然治疗过程有些漫长，但我相信，只要坚持下去，我的指尖终将恢复健康。

在这段时间里，医生***始终关注着我的病情，他不仅会给我专业的建议，还会鼓励我保持积极的心态。他的耐心和专业，让我对治疗充满了信心。

终于，半个月过去了，我的指尖开始慢慢恢复。看着那曾经痛苦的裂口逐渐愈合，我心中充满了喜悦。感谢医生***的悉心治疗，让我重新找回了生活的快乐。

那天，我正在家中悠闲地度过一个周末，突然发现胳膊上起了一些小疙瘩，不痛不痒，并没有太在意。过了几天，疙瘩的数量似乎有所增加，而且颜色也变得更加明显。我意识到这可能不是什么小问题，于是决定通过互联网医院寻求帮助。

在京东互联网医院，我选择了皮肤科，很快就联系到了一位经验丰富的医生。医生非常耐心，详细询问了我的症状，包括疙瘩的出现时间、位置、颜色等。在得知疙瘩不痛不痒，且只在暗处才能看清楚后，医生初步判断这可能是正常的毛囊结构，无需特殊处理。

然而，我又提到了另一个问题：胳膊上还有一些红点点，颜色像出血一样。医生再次详细询问了这些红点的具体情况，并在了解后告诉我，这可能是血管痣，也不需要特殊处理。但如果我想治疗，可以前往医院通过激光去除。

在与医生的交流过程中，我感受到了医生的敬业和专业。他不仅给出了准确的诊断，还耐心解答了我的每一个问题，让我对病情有了更深的了解。这次线上问诊的经历让我深刻体会到了互联网医院带来的便利和高效。

结束问诊后，医生还提醒我，如果对服务满意，可以在问诊记录中发起复诊。这让我感到非常贴心。虽然我只是一个小小的患者，但医生的专业和关怀让我倍感温暖。

通过这次线上问诊，我不仅解决了心中的疑惑，还对互联网医院有了更深的认识。我相信，在未来的日子里，互联网医院会为更多的人提供便利和帮助。

那天，我偶然接触到一位皮肤科医生，他名叫郑其乐，通过互联网医院这个平台，我开始了我的线上问诊之旅。

我向他描述了我的症状：有过一次性接触，之后就开始头晕，感觉精神不振，持续了一周。我没有用药，只是希望得到一些建议。

郑医生非常耐心，他详细询问了我的病史，包括现病史、药物过敏史、既往史等。他还建议我提供一些清晰的照片，以便更好地分析病情。

在咨询过程中，我发现郑医生非常细心。他不仅询问了我的病情，还关心我的生活习惯，甚至询问了我的备孕情况。这让我感到非常温暖，也增加了对我的信任。

当我询问试纸是否能检查出问题时，郑医生告诉我，需要去正规医院进行检查。他还详细解释了传播途径和预防措施，让我对病情有了更清晰的认识。

在询问过程中，我提到了与异性接触时的一些细节，郑医生也耐心地为我解答，让我感到非常安心。

最终，我得到了郑医生的诊疗建议。虽然我需要去医院进一步检查，但他的建议让我有了信心，也让我对病情有了更深的了解。

通过这次线上问诊，我深刻体会到了互联网医院和线上问诊的便利。不仅节省了时间，还能得到专业医生的指导，让我感到非常满意。

郑医生的专业素养和耐心让我印象深刻，我相信，无论在现实生活中还是在互联网医院这个平台上，他都能为患者提供优质的医疗服务。

那是一个普通的周二，我像往常一样坐在电脑前，处理一些工作。突然，一阵刺痛感袭来，我摸了摸脸颊，发现那里有些不对劲。我记得几天前，那里曾经出现了一些小水泡，但当时没太在意。现在，那种疼痛感越来越明显，我开始担心这可能是某种疾病。

我决定通过网络寻求帮助。我选择了京东互联网医院，因为它便捷、高效。在填写完基本信息后，我提交了我的症状描述，并等待医生的回复。

没过多久，我就收到了医生的回复。医生告诉我，我的症状很可能是带状疱疹，并给出了相应的治疗方案。医生详细解释了普瑞巴林的使用方法，告诉我如何根据疼痛程度调整剂量，以及可能出现的副作用。

在接下来的几天里，我按照医生的指导服用普瑞巴林。开始的时候，我确实感觉到了一些嗜睡和口干的症状，但很快我就适应了。疼痛感也在逐渐减轻，我开始能够忍受这种疼痛，而不再像以前那样痛苦不堪。

医生还告诉我，我可以继续服用我正在使用的萘丁美酮，但考虑到它的价格较高，建议我考虑更换为氨酚双氢可待因。我听从了医生的建议，开始使用这种新药。它确实让我在夜间得到了更好的休息。

在整个治疗过程中，医生都非常耐心地回答我的问题，给我提供了很多有用的建议。他的专业知识和温暖的关怀让我感到非常安心。

现在，我的病情已经得到了控制，疼痛感明显减轻。我要感谢京东互联网医院的医生，是他给了我希望和力量。

那是一个平凡的下午，我如往常一样坐在电脑前工作，突然间，我的上嘴唇起了个不明的水泡，这让我感到非常困扰。我决定尝试线上问诊，于是我在京东互联网医院上找到了一位皮肤科医生。

医生在了解了我的症状后，很快给出了诊断：单纯疱疹。他建议我使用喷昔洛韦乳膏，每天两次或三次，并且告诉我生活上要尽量少吃辛辣刺激的食物，比如牛羊肉和海鲜。

在与医生的沟通中，我发现他非常耐心，不仅详细解答了我的问题，还提醒我不要过于担心，保持良好的心态对恢复也有帮助。他还告诉我，如果我不懂的地方可以随时问他，他会尽快回复我。

我按照医生的建议用药，大概过了10天左右，水泡渐渐消失了。在这个过程中，医生还建议我可以口服伐昔洛韦片，一天两次，一次0.3克，以加强治疗效果。

这次线上问诊的经历让我深感医生的专业和耐心。虽然只是线上咨询，但医生的态度和专业知识让我感到非常安心。在这里，我想感谢京东互联网医院提供的便捷服务，也感谢那位皮肤科医生的专业建议。

在这里，我也想提醒大家，虽然线上问诊方便快捷，但遇到严重或复杂的情况，还是要及时前往医院就诊。

那天，我带着孩子来到了这家知名的皮肤科医院，孩子因为过敏体质，湿疹反复发作，手肘部位出现了一块一块的白斑，让我们非常担心。医生***详细询问了孩子的症状，并告诉我们这可能是特应性皮炎，一种特殊类型的湿疹。

医生详细解释了病情，并建议我们先进行全面检查，包括血常规、嗜酸性粒细胞、总IgE和过敏源。我们按照医生的指导做了检查，结果显示孩子对某些物质确实过敏。

医生随后给出了治疗方案，包括外涂非激素类药膏，如吡美莫司乳膏或他克莫司乳膏，并建议加强保湿滋润。此外，医生还提醒我们要避免刺激性的物质，不要剧烈挠抓和烫洗。

在医生的指导下，孩子的病情逐渐得到了控制。虽然治疗过程中遇到了一些困难，但医生的耐心和专业让我们深感安心。我们非常感激医生的专业知识和关怀，让我们在孩子生病时有了依靠。

这段经历让我深刻体会到，互联网医院和线上问诊的便利性。我们可以在家中轻松咨询医生，无需排队等候，大大节省了时间和精力。我相信，随着互联网医疗的不断发展，越来越多的患者将受益于这种便捷的医疗服务。

那天，阳光明媚，我带着刚满月的儿子来到了京东互联网医院。这是我第一次通过网络与医生沟通，内心有些忐忑。医生***的声音温柔而专业，他首先询问了我的儿子发现病情的时间，我回答说大约十天左右。医生通过照片观察，认为可能是无色素痣，但也存在白癜风的可能性，建议我们进行皮肤CT检查以确诊。

医生告诉我，任何年龄的孩子都可以进行这项检查，这让我放心了许多。我担心如果真是白癜风，孩子的治疗会受到影响。医生耐心地解释，即使孩子还很小，白癜风也是可以积极治疗的，越早发现，治疗效果越好。

在医生的鼓励下，我们决定尽快进行皮肤CT检查。几天后，检查结果显示，孩子的确患有白癜风。医生根据病情为我们制定了治疗方案，虽然治疗过程需要一定时间，但我对医生的专业和耐心充满了信心。

在京东互联网医院的这段经历让我深刻体会到，无论身处何地，只要有网络，就能享受到优质的医疗服务。医生的专业、耐心和关爱，让我感受到了家的温暖。感谢京东互联网医院，为我们搭建了这座桥梁，让我们得以在孩子生病的第一时间得到专业指导。