上海交通大学医学院附属瑞金医院腺病毒性肠炎推荐专家

当地时间10月24日，欧盟委员会（EC）批准默克的抗PD-1疗法帕博利珠单抗新增2个妇科肿瘤相关的新适应证^[1]：帕博利珠单抗与卡铂、紫杉醇联用，用于成人原发性晚期或复发性子宫内膜癌的一线治疗，另外一个适应证是III-IVA期局部晚期宫颈癌。

Merck官网截图

据默克官网信息，帕博利珠单抗已获欧盟批准30个适应证，包括5项妇科癌种、3项子宫内膜癌和2项宫颈癌。

治疗癌症，新增适应证疗效如何？

本次获批基于两项Ⅲ期临床试验[2-5]，NRG-GY018（后续简称N18）和KEYNOTE-A18（后续检查K18）试验。N18试验评估其在子宫内膜癌中的疗效，与对照组（不含帕博利珠单抗）相比，三联疗法（帕博利珠单抗与卡铂、紫杉醇）将癌症错配修复缺陷 （dMMR） 患者的疾病进展或死亡风险降低了70%，在癌症错配修复熟练 （pMMR） 患者中降低了 40%。也就是说，三联疗法治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌有效。

K18试验评估帕博利珠单抗在晚期宫颈癌的效果，本次对照组患者仅接受放化疗治疗，而另外一组采用帕博利珠单抗+放化疗。结果表明，与对照组相比，组合疗法将患者的疾病进展或死亡风险降低了41%。

也是基于这两个试验，FDA批准了其子宫内膜癌和宫颈癌适应证。

安全性如何？

帕博利珠单抗是一种单克隆抗体，与配体结合后阻断PD-1/PD-L1通路，从而消除免疫反应的抑制，因此可能会出现免疫相关的不良反应。用药前后医生会评估患者的肝酶、肌酐和甲状腺功能等指标，用药后根据不良反应的严重程度采用停药观察、皮质醇治疗等措施。

常见不良反应、发生率和措施总结如下表：

表1 帕博利珠单抗不良反应与发生率

新药还有可以治疗哪些癌症？

1.美国获批情况

黑色素瘤：治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者，以及完全切除后患有 IIB、IIC 或 III 期黑色素瘤的成人和儿童（12 岁及以上）患者的辅助治疗。

非小细胞肺癌：单药治疗，或与培美曲塞和铂类化疗联合用药，与卡铂和紫杉醇联合用于非小细胞肺癌致癌，但具体非小细胞肺癌类型不同。

恶性胸膜间皮瘤：与培美曲塞、铂类化疗联合使用，用于不可切除的晚期/转移性恶性胸膜间皮瘤成人的一线治疗。

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）：单药治疗铂化疗期间或之后疾病进展的复发性/转移性HNSCC患者，单药一线治疗肿瘤表达 PD-L1的转移性/不可切除的复发型HNSCC；也可与铂类和氟尿嘧啶联合，用于转移性/不可切除的复发型HNSCC患者的一线治疗。

霍奇金淋巴瘤（cHL）：用于复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤成人，也用于难治性cHL或二线或多线治疗后复发的cHL儿童患者。

原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）：用于治疗难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤成人和儿童患者，或既往接受过二线等治疗后复发的患者。

尿路上皮癌：单药或联合治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。

微卫星高度不稳定性/错配修复缺陷型癌症：不可切除或转移性的微卫星高度不稳定性/错配修复缺陷型成人和儿童患者。也用于微卫星高度不稳定性/错配修复缺陷型结直肠癌。

胃癌：与曲妥珠单抗、含氟嘧啶和铂类化疗联合使用，用于一线治疗局部晚期不可切除/转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界处 （GEJ） 腺癌。也可联合用于局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃腺癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者的一线治疗。

食管癌：不适合手术切除或根治性放化疗的局部晚期/转移性食管/胃食管交界处 （GEJ）癌患者的治疗。

宫颈癌：III-IVA 期宫颈癌，单药或联合用药。

子宫内膜癌：单药或联合用药，用于不同类型子宫内膜癌。

其他癌症治疗：肝细胞癌、胆道癌、Merkel细胞癌、肾细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌、不可切除/转移性肿瘤突变负荷高实体瘤。

2.中国获批情况

根据国家药品监督管理局药品审评中心最新公示的说明书显示，国内适应证包括经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌的一线单药和联合用药治疗、食管癌、头颈部鳞状细胞癌一线治疗、结直肠 癌的一线治疗、肝细胞癌、胆道癌、三阴性乳腺癌、胃癌和微卫星高度不稳定型或错配修复基因缺陷型肿瘤。

将FDA和NMPA适应证总结如下表：

表2 FDA与NMPA适应证总结

+表示已获批，-表示说明书未显示

参考文献：

1.Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Receives 30th Approval From European Commission With Two New Indications in Gynecologic Cancers,October 24, 2024 6:45 am ET,merck.

2.Testing the Addition of the Immunotherapy Drug Pembrolizumab to the Usual Chemotherapy Treatment (Paclitaxel and Carboplatin) in Stage III-IV or Recurrent Endometrial Cancer

3.Study of Chemoradiotherapy With or Without Pembrolizumab (MK-3475) For The Treatment of Locally Advanced Cervical Cancer (MK-3475-A18/​KEYNOTE-A18/​ENGOT-cx11/​GOG-3047)

4.FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Carboplatin and Paclitaxel as Treatment for Adult Patients With Primary Advanced or Recurrent Endometrial Carcinoma

5.FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Chemoradiotherapy as Treatment for Patients With FIGO 2014 Stage III-IVA Cervical Cancer

6.product information：KEYTRUDA- pembrolizumab injection, powder, lyophilized, for solution，september 17, 2024

7.国家药品监督管理局药品审评中心上市信息

近期，癌症治疗/筛查又有新进展，一起来看今日份的合集！

AI工具提前6年发现乳腺癌

当地时间10月23日，Lunit宣布了研究的关键结果^[1]，评估其人工智能工具Lunit AI在乳腺癌筛查中的作用。

究竟有何作用？根据其发表在JAMA Network Open的Artificial Intelligence Algorithm for Subclinical Breast Cancer Detection论文，这个AI工具在检测乳房时评分，分值为0-100分，分值越高说明存在癌症的可能性越大。

期刊截图

这一点被11万参与者的数据证明^[2]，这些研究参与者是50-69岁的既往没有检测出乳腺癌的女性，且他们参加了3次以上的AI工具检测，每2两年一次。参与者中一共筛出342名患癌，结果发现这些患者的患者AI评分一直比正常人高，甚至在4-6年前都如此。说明AI工具或够更早地检测到癌症的蛛丝马迹。

脑癌新药获孤儿药认证

当地时间10月23日，美国罗莎琳德富兰克林医科大学也迎来一则好消息，宣布其旗下生物公司的一款药被FDA授予孤儿药认定（Orphan Drug Designation），用于治疗恶性神经胶质瘤。

孤儿药认定是美国审批新药的一种方式，认定药物的适应证必须为罕见病的，罕见这块的定义接受诊断和疫苗的美国人口每年少于200,000人时，该药/设备才有资格参与认定^[3-4]。获取认定后，新药获批可享受以下福利：临床试验的税收抵免、免除用户费用、获批后可享有七年的市场独占权等。

这款药物通过溶瘤病毒疗法来治疗肿瘤，利用病毒的天然溶瘤和免疫调节能力，2024年，约60种孤儿药获批上市，将其中癌症相关整理如下表所示。

表1 24年获批FDA的孤儿药

骨髓瘤四联疗法获批

当地时间10月23日强生公司旗下的 Janssen-Cilag International NV宣布，欧盟委员会 （EC） 批准了daratumumab皮下制剂与硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合用于符合自体干细胞移植 条件的新诊断多发性骨髓瘤 （NDMM） 患者的适应症。

本次获批基于PERSEUS研究，在随访47.5个月时，四联疗法可降低疾病进展/死亡风险58%。四联疗法入组355人，对照仅使用来那度胺和地塞米松，入组354人 。四联疗法患者无进展生存期（PFS）率达到84.43%，而对照仅67.7%，PFS率可以评估治疗效果，越高说明疗效越好，疾病得到了控制。

这个药物为何有这样的效果？得从四联疗法中的daratumumab说起，是唯一获准皮下注射用于治疗多发性骨髓瘤患者的CD38定向抗体。CD38是肿瘤细胞上一种表面蛋白，无论疾病处于哪个阶段，都大量存在于多发性骨髓瘤细胞中，这个单抗药可以和CD38结合并抑制肿瘤细胞生长，从而导致骨髓瘤细胞死亡。

很多患者担心新药的安全性，临床试验一般会检测用药后不良反应情况。发现在使用四联疗法和对照的患者安全性一致，具体数据方面，最常见的血液学不良反应（≥20%）是中性粒细胞减少症（69.2%vs58.8%）、血小板减少症（48.4%vs34.3%）和贫血（22.2%vs20.7%）。

期待更多新疗法能够不断获批，为肿瘤患者带来新希望。

参考文献：

1.Lunit AI Predicts Breast Cancer Risk Up to 6 Years in Advance.Oct 23, 2024, 09:00 ET.

2.Gjesvik J,Moshina N,Lee CI,Miglioretti DL,Hofvind S. Artificial Intelligence Algorithm for Subclinical Breast Cancer Detection.JAMA Netw Open.2024;7(10):e2437402. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.37402.

3.FAQs for Orphan Products Grant Applicants

4.Medical products for rare diseases and conditions

5.SC Daratumumab Plus VRd Earns EU Approval in Newly Diagnosed, Transplant-Eligible Myeloma

人到中年，身体各项机能慢慢降低

你是否在某个瞬间感到自己“老了”？

或许是夜再也熬不了一点

或许是照镜子时突然多了一条浅浅的皱纹

以及气温骤降又感冒，又阳了......

更可怕的是，随着年龄的增长，我们体内与免疫力相关的细胞也在悄悄降低！

人到中年，免疫细胞开始走下拨路

协和医院曾发表一篇文章Aging of immune system: Immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adults^[1]，研究国内健康人的衰老和免疫细胞间的关系。

淋巴细胞是重要的免疫细胞，调整人体免疫应答功能。包括T细胞、B细胞和NK细胞等。从研究结果可以看出，随着年龄增加，体内淋巴细胞一直降低。

图1 淋巴细胞与年龄变化

T细胞是最常见的免疫细胞，在人体免疫系统中有重要作用，研究将参与者分为3个组，19-44岁为年轻组，45-64岁为中年组，65-80岁为老年组。也出现相似结果，随着年龄的增长，T细胞水平一直降低。

图2 T细胞与年龄变化

NK细胞也是常见的淋巴细胞，主要存在于肝脏、骨髓和血液。人到中年NK细胞数量有一定降低，而老年人群反而有一定升高。

图3 NK细胞与年龄变化

老年NK细胞数量虽然升高，但细胞功能方面可能降低！在另外一项经典研究中^[2]，老年人和年轻人的NK细胞与靶细胞结合能力相似，但与年轻人相比，老年人裂解靶细胞的能力明显较低。

图4 NK细胞功能与年龄变化

那么NK细胞在衰老中扮演什么角色？如果将协和试验80岁老人进一步扩大，在百岁老人中，是否能看到一些变化？

百岁老人的活性NK细胞增加

一项研究调查了26名百岁老人^[3]，他们身体健康，没有影响免疫系统的疾病，没有患癌症、心脏病、大脑或肾脏疾病，也没有正在服用可能影响免疫系统的药物。

与协和试验一样，同样可以观察到百岁老人T细胞相对年轻人减少，但NK细胞数量增加，且具有高活性的NK细胞随年龄增长而增加。

图5 百岁老人的NK细胞水平

同样地，中年人的NK细胞比年轻人和百岁老人都低。或许这个时间点是补充NK细胞的时机。而通过长寿老人的数据不难发现，要想成功长寿，免疫力扔需努力。

NK细胞疗法知多少？

发现了NK细胞在长寿中的神奇密码，不妨一起来了解NK细胞。NK细胞翻译成中文是自然杀伤细胞，它们来自骨髓，我们的身体中大概有 2×10¹⁰个NK细胞，约占体内免疫细胞总数的1%和淋巴细胞总数的2%。在健康人群中，NK细胞主要存在于肝脏、骨髓和血液中。

NK细胞的功能受到一系列抑制性和激活性受体的调节，使其能够识别并消除应激细胞，同时不伤害正常细胞。绝大多数成熟的NK细胞具有细胞溶解作用，并且所有NK细胞都可以产生一些细胞因子。

NK细胞治疗癌症是怎么回事？

NK细胞和T细胞都是免疫细胞，但有一些不同，通过一张表格来快速了解：

正是基于NK细胞不同于T细胞的抗肿瘤特性，NK细胞被应用于治疗未被T细胞疗法满足的癌症领域。

1.NK细胞不需要抗原特异性启动，并且能广泛识别处于应激状态的细胞，而不论其胚胎起源或细胞应激触发。

2.控制肿瘤转移，NK细胞可通过产生干扰素 -γ让转移细胞休眠，也能在肿瘤细胞侵入转移微环境之前将其杀死，从而控制转移发展的显著特性。

3.可接受同种异体移植物，输注 NK 细胞已被证明是安全的，因为 NK 细胞不会介导移植物抗宿主病。

4.有效清除肿瘤细胞，当肿瘤细胞下调细胞表面的MHC-I表达时，NK细胞功能会增加。MHC-I表达的丧失是一种常见的T细胞免疫逃避机制。相比之下，由于 NK 细胞表达抑制性 MHC-I 受体，MHC-I 的缺失有助于 NK 细胞识别并有效清除肿瘤细胞。

因此，可以通过两种方法开展NK细胞治疗，一种是基于单克隆抗体，通过注射单克隆抗体来激活NK细胞的抗肿瘤免疫，从而杀死肿瘤细胞。

另外一种是直接注射NK细胞，这些NK细胞可以是体外培养的，也可以是基因改造的，通过注射进的NK细胞杀死肿瘤细胞。

参考文献：

1.Qin L, Jing X, Qiu Z, Cao W, Jiao Y, Routy JP, Li T. Aging of immune system: Immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adults. Aging (Albany NY). 2016 May;8(5):848-59. doi: 10.18632/aging.100894. PMID: 26886066; PMCID: PMC4931839.

2.Facchini A, Mariani E, Mariani AR, Papa S, Vitale M, Manzoli FA. Increased number of circulating Leu 11+ (CD 16) large granular lymphocytes and decreased NK activity during human ageing. Clin Exp Immunol. 1987 May;68(2):340-7. PMID: 3498573; PMCID: PMC1542727.

3.Sansoni P, Cossarizza A, Brianti V, Fagnoni F, Snelli G, Monti D, Marcato A, Passeri G, Ortolani C, Forti E, et al. Lymphocyte subsets and natural killer cell activity in healthy old people and centenarians. Blood. 1993 Nov 1;82(9):2767-73. PMID: 8219229.

4.Naumova E, Pawelec G, Mihaylova A. Natural killer cells, ageing and cancer. Cancer Immunol Immunother. 2016 Apr;65(4):367-70. doi: 10.1007/s00262-016-1817-6. Epub 2016 Mar 11. PMID: 26969613; PMCID: PMC11029170.

24年10月22日，抗癌网红“刘叮党”去世，他在婚后不久确诊鼻咽癌，妻子一直不离不弃地陪伴，愿天堂没有癌痛。

面对癌症，更好地了解它才能更好地预防。鼻咽癌是一种起源于鼻咽组织的头颈癌，了解鼻咽癌的影响因素、症状和筛查，平时养成好的生活习惯，来预防鼻咽癌。

1.哪些症状说明可能感染鼻咽癌？

鼻咽癌的体征和症状因人而异，但鼻咽癌的早期体征和症状一般包括下列几种：

1.脖子上有肿块 2.耳痛、搏动或耳鸣

3.听力障碍

4.喉咙痛

5.鼻塞

6.流鼻血

有这些症状不一定患癌，还需要去医院等医疗机构检测。此外，晚期鼻咽癌也会包含早期鼻咽癌的症状，还可能出现眼睛错位（斜视）、双重视觉、头痛、面部麻木、面部无力等症状。

2.影响因素有哪些？

任何年龄得鼻咽癌都有可能，一般在鼻咽癌不常见的地区，50 岁以上的人群更有可能得；在高风险地区，年轻人更容易得，且男性往往比女性更容易患鼻咽癌。下列因素可能会增加患癌风险：

1.感染EB病毒（EBV），EB病毒是一种疱疹病毒，主要经过口传播，如果家人朋友感染力病毒，注意避免共用餐具。

2.癌症一般具有遗传性，如果有家庭成员患有鼻咽癌，也需要注意筛查。

3.吸烟：包括直接和二手烟。

4.频繁/大量饮酒。 5.饮食中富含盐腌的鱼和肉，这些食物可能含有致癌化学物质，如亚硝胺。

3.如何早筛发现鼻咽癌？

鼻咽癌活检

鼻咽镜活检是一种检查鼻子内部和喉咙后部的程序。医生将鼻咽镜（一根细而灵活的发光管）插入鼻子，并将其推进到喉咙后部以检查异常区域。鼻咽镜可能具有取出细胞或组织样本（活检）的工具，以便病理学家可以在显微镜下观察以检查癌症迹象。在病理学报告中了解病理学家报告中可以找到的有关活检过程中切除的细胞或组织的信息类型，请访问病理学报告.

MRI、CT

MRI（磁共振成像）使用磁铁、无线电波和计算机制作一系列身体内部区域的详细图片。这项检查也称为核磁共振成像（NMRI）。

PET-CT 扫描结合了正电子发射断层扫描 （PET） 和计算机断层扫描 （CT） 扫描的图片。PET 和 CT 扫描在同一台机器上同时进行。组合的图片比任何一个测试本身都更详细。

对于 PET 扫描，将少量放射性葡萄糖（糖）注射到静脉中。扫描仪围绕身体旋转，并拍摄葡萄糖在体内的使用位置。由于癌细胞通常比正常细胞吸收更多的葡萄糖，因此这些图片可用于查找体内的癌细胞。

对于 CT 扫描，从不同角度拍摄身体内部区域的一系列详细 X 射线照片。可以将造影剂注射到静脉中或吞咽，以帮助器官或组织更清晰地显示出来。

病毒检测

EB 病毒 （EBV） 检测是一种血液检测，用于检查在 EBV 感染者血液中发现的抗体和DNA标志物。

人瘤病毒 （HPV） 检测是一种实验室检测，用于检查组织样本中是否存在某些类型的HPV感染。如果 EBV 检测呈阴性，通常会进行 HPV 检测。这是因为在极少数情况下，HPV 会导致鼻咽癌。

功能检测

神经系统检查使用一系列问题和测试来检查大脑、脊髓和神经功能。该检查检查您的精神状态、协调性和正常行走能力，以及肌肉、感觉和反射的功能。这也可以称为神经检查或神经系统检查。

听力测试可检查您听到轻柔响亮的声音以及低沉和高音调声音的能力。每只耳朵都单独检查。进行这项测试是因为鼻咽癌及其治疗会影响听力。听力测试通常在治疗前、治疗中和治疗后进行。

抽血检测

血液化学研究是一种实验室测试，其中检查血液样本以测量身体器官和组织释放到血液中的某些物质的量。某种物质的异常（高于或低于正常水平）可能是疾病的征兆。

全血细胞计数 （CBC）是一种实验室检查，其中抽血，并对红细胞、白细胞、血小板、红细胞中血红蛋白（血液中携带氧气的物质）的含量、血细胞比容（由红细胞组成的全血）的数量。

参考来源：

Nasopharyngeal Cancer Treatment (PDQ)–Patient Version.

2024年10月22日国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示^[1]：NK510细胞注射液获得临床试验默示许可，拟用于经标准治疗失败的晚期恶性实体瘤的治疗。

CDE官网截图

NK510是贝斯生物在研药物中进展较快的一款，根据其官方报道^[2]，NK510是全球首款碱基编辑NK细胞产品，能防止癌细胞的免疫逃逸，还可以特异性地识别和杀伤癌细胞。

贝斯生物在研管线

什么是NK细胞？NK细胞有哪些临床应用？来一起了解。

什么是NK细胞？

NK细胞是来自于我们体内的骨髓祖细胞。据估计，我们体内NK细胞的总数为两百亿个，约占体内免疫细胞总数的1%和淋巴细胞总数的2%^[3]。正常情况下，NK细胞主要存在于肝脏、骨髓和血液中，在身体中的作用主要是能够识别并消除应激细胞，同时保留正常细胞。

绝大多数成熟的NK细胞具有溶细胞性，也就是可以把异常细胞溶解了，且所有NK细胞都可以产生多种细胞因子。

NK细胞有哪些临床应用？

正是基于NK细胞的特性，自然杀伤（NK）细胞的免疫疗法已成为实体瘤和血液系统恶性肿瘤的一种有前途的治疗方法。主要临床应用于癌症治疗，包括下列类型：

1.白血病

近期，被人民日报点赞的北京大学人民医院副院长赵翔宇就是研究NK细胞和白血病^[4]，她将NK细胞治疗应用于特殊型白血病（微小残留病阳性急性白血病）的治疗，显著提升了患者无白血病存活率。

她的研究证实回输NK细胞可用于白血病的复发，还可以用于移植后抗巨细胞病毒（CMV）感染。

2.晚期实体瘤

NK细胞有不同的细胞类型，能成功抵达肿瘤部位的NK细胞可能与不同的细胞群相互作用并影响肿瘤的进展，具体不同肿瘤的部位详见下表^[5]：

有研究表明^[6] ，NK细胞治疗可降低非小细胞肺癌血清肿瘤相关生物标志物水平，提高反应率，其中对EGFR突变阳性组的中位无进展生存期为9个月，表明NK细胞治疗对EGFR突变阳性的肺腺癌有较好的临床治疗效果。

在HER2阳性的恶性肿瘤治疗方面^[7] ，NK细胞表达高水平的CD16对曲妥珠单抗靶向的细胞发挥强大的杀伤作用。在治疗肝癌方面^[8] ，参与研究的11位患者当中，经过确认的客观缓解率是63.6%。

这里面完全缓解的患者占比36.4%，部分缓解的患者占27.3%。有两位患者（占18.2%）的病情表现为疾病稳定或者疾病进展。疾病控制率为 81.8%。患者的中位无进展生存期是10.3个月，中位总生存期是41.6个月。

除了NK510，还有哪些药也获批临床？     国外有哪些获批？  

NK细胞疗法被FDA授予孤儿药物认定，用于急性髓系白血病的治疗；NKGen Biotech的SNK01 NK细胞疗法也获得FDA的IND申请批准，用于治疗帕金森病的新药研究性。

参考文献：

1.CDE官网 2.https://www.basetherapeutics.com/index.html#12 3.Vivier E, Rebuffet L, Narni-Mancinelli E, Cornen S, Igarashi RY, Fantin VR. Natural killer cell therapies. Nature. 2024 Feb;626(8000):727-736. doi: 10.1038/s41586-023-06945-1. Epub 2024 Feb 21. PMID: 38383621. 4.她首次证实：对抗白血病，它有效！人民日报 5.Cantoni C, Huergo-Zapico L, Parodi M, Pedrazzi M, Mingari MC, Moretta A, Sparatore B, Gonzalez S, Olive D, Bottino C, Castriconi R, Vitale M. NK Cells, Tumor Cell Transition, and Tumor Progression in Solid Malignancies: New Hints for NK-Based Immunotherapy? J Immunol Res. 2016;2016:4684268. doi: 10.1155/2016/4684268. Epub 2016 May 12. PMID: 27294158; PMCID: PMC4880686. 6.Hong G, Chen X, Sun X, Zhou M, Liu B, Li Z, Yu Z, Gao W, Liu T. Effect of autologous NK cell immunotherapy on advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations. Precis Clin Med. 2019 Dec;2(4):235-245. doi: 10.1093/pcmedi/pbz023. Epub 2019 Nov 22. PMID: 35693880; PMCID: PMC8985770. 7.Lee SC, Shimasaki N, Lim JSJ, Wong A, Yadav K, Yong WP, Tan LK, Koh LP, Poon MLM, Tan SH, Ow SGW, Bharwani L, Yap YS, Foo MZQ, Coustan-Smith E, Sundar R, Tan HL, Chong WQ, Kumarakulasinghe NB, Lieow JLM, Koe PJX, Goh BC, Campana D. Phase I Trial of Expanded, Activated Autologous NK-cell Infusions with Trastuzumab in Patients with HER2-positive Cancers. Clin Cancer Res. 2020 Sep 1;26(17):4494-4502. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0768. Epub 2020 Jun 10. PMID: 32522887. 8.Bae WK, Lee BC, Kim HJ, Lee JJ, Chung IJ, Cho SB, Koh YS. A Phase I Study of Locoregional High-Dose Autologous Natural Killer Cell Therapy With Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy in Patients With Locally Advanced Hepatocellular Carcinoma. Front Immunol. 2022 Jun 2;13:879452. doi: 10.3389/fimmu.2022.879452. PMID: 35720374; PMCID: PMC9202498. 9.NKGen Biotech Announces FDA Clearance of Investigational New Drug (IND) Application for SNK01 NK Cell Therapy in Parkinson’s Disease

2024年10月23日北京日报的新知周刊发表《干细胞是糖尿病的“终结者”吗》的文章，介绍了北京大学邓宏魁研究组、天津市第一中心医院上个月在《细胞》（Cell）杂志上发表一篇干细胞治疗的论文，论文在国际上首次报道了通过诱导多能干细胞制备的胰岛细胞移植来治疗1型糖尿病的案例。

昨日（10月22日）又传来好消息，北大邓宏魁/关景洋团队合作在Cell子刊（Cell Stem Cell）发表了Generation of Human Expandable Limb-Bud-like Progenitors via Chemically Induced Dedifferentiation 的论文，一起来看细胞疗法的最新进展。 研究目的是什么？

邓教授的新研究旨在开发一种化学诱导去分化的方法，将人类体细胞转化为具有肢芽特征的祖细胞，这类细胞是我们胚胎发育过程中四肢形成的起始结构，“肢芽细胞”具有多向分化潜能，能够分化为构成四肢的各种细胞类型，如骨骼、肌肉、软骨等，这一特征类似干细胞的特征。研究希望建立培养条件以实现这些祖细胞的长期大规模扩增，同时评估其产生功能性细胞的潜力，为修复受损人体组织提供一种潜在的治疗方法。

细胞能生产新的骨！

这些祖细胞通过人脂肪来源间充质基质细胞（hADSCs）和人成年皮肤真皮成纤维细胞（hASFs）中产生，与hADSCs和hASFs相比，通过化学诱导后，祖细胞真的有“四肢”细胞相关的功能？

研究结果显示，祖细胞脂肪生成潜力降低，没有脂质滴生成。但在骨生成方面，祖细胞更高的钙沉积能力，获得了更强成骨能力，如生成软骨。 神奇的是，将祖细胞移植到小鼠/兔子身上，真的形成了新的骨！在小鼠实验中，皮下组织中出现了卵形软骨细胞样细胞，肾包膜下的移植细胞表达软骨细胞标记，并且在同一移植物中观察到软骨样和骨样细胞簇，在兔股骨髁缺损模型中移植后缺损处填充了新形成的骨，表明祖细胞具有体内成骨和软骨分化的潜力。

这项研究有什么意义？

祖细胞在化学诱导下，能大量生成，且在体外和体内都表现出增强的骨软骨生成能力，能够长期扩增并保持基因组稳定性和祖细胞特征的同质性，这对于大规模生产足够数量的功能性细胞用于临床治疗至关重要。这些特性使得祖细胞成为一种更有效的细胞资源。未来或许为相关骨病提供更多的可能，期待这种方法能够通过临床试验，成为新的细胞疗法。

作为未来科学大奖获奖人，邓宏魁一直致力于干细胞研究。2013年，邓宏魁教授团队科学（Science）期刊上发表文章，率先在小鼠身上达成化学重编程。此方法不依靠卵母细胞及转录因子等细胞内源物质，仅借助外源性化学小分子来逆转细胞命运，成功把小鼠体细胞重编程为多能干细胞。

2022年，由邓宏魁团队在自然（Nature）期刊发表文章，首次在国际上公布利用化学小分子诱导人成体细胞转变为多能干细胞的研究成果。2023年又建立起更为快速、高效且能满足临床应用需求的人体细胞化学重编程体系。2024年首个干细胞治疗1型糖尿病的案例发表在Cell子刊。

参考文献：Generation of human expandable limb-bud-like progenitors via chemically induced dedifferentiationZhu, Jialiang et al.Cell Stem Cell, Volume 0, Issue 0.