广泛性焦虑障碍（GAD）是一种对日常生活事件或想法持续担忧和焦虑的综合征，患者往往能认识到这种担忧是过度和不恰当的，但不能控制。它是一种慢性疾病，是最常见的一种焦虑障碍。

 

以下为本病的具体表现：
（1）担忧：患者常常处于心烦意乱、有祸事临头的担心和忧虑之中。这种担忧可涉及生活的各个方面。
（2）躯体症状：以疼痛、疲劳较突出，症状可累计呼吸、心血管、消化、泌尿、神经等各个系统。而上述躯体症状不能用各种临床检查证明有明显的器质性疾病。
（3）运动性不安：患者表现为搓手顿足、不停地来回走动、小动作多、唉声叹气、肢体或口唇震颤，甚至行走困难等。
（4）敏感性增高：对小事易发脾气（明知没必要）、好抱怨、注意力不集中、常感记忆力下降。睡眠障碍较为突出。
（5）抑郁：大约2/3的患者合并抑郁，导致自杀风险明显增高。
（6）其他：广泛性焦虑障碍与其他疾病有较高的共病率，约1/4患者伴有惊恐障碍，有些还伴有恐惧和强迫症状，患者也常合并酒精和物质依赖。还有患者合并躯体疾病，如消化性溃疡、高血压、糖尿病等。共病患者往往有更多的社会功能损害，需要寻求更多的医疗帮助，对治疗的反应也较差，是医疗资源的高消耗人群。

广泛性焦虑障碍（GAD）是一种常见的焦虑障碍，长时间处于一种担心、紧张、无法放松的状态。

广泛性焦虑障碍和恐惧症不同，恐惧症通常是与一个特定事物或情境相联系引起的害怕，而广泛性焦虑障碍的焦虑感是泛化的恐惧或不安，它会让一种广泛的担心与不安的感觉笼罩着你的整个生活，影响着你的正常生活。

如果你患有 GAD，你不仅会担心其他人所担心的事情，而且你的担心在一般人眼里，或者在你没有 GAD 时自己都会觉得过分。如一个同事对目前经济漫不经心的评论，会让你浮想联翩，最后想到自己可能马上被解聘；一个打给朋友的电话，如果没有得到及时回复，就会让你担心你们之间的关系是否恶化了。有时甚至只是一想到要度过接下来的一天，就会产生焦虑。你在参加活动时也充满了过度的担心和紧张，即使在很少有或没有任何诱因的情况下。

无论你是否意识到你的焦虑过于强烈，或者你相信你的担忧会在某种程度上保护着你，最终的结果都是一样的。你不能拒绝你焦虑的想法。它们不断地涌入你的头脑，不停的重复出现。

给学校的建议：

对于患有分离性焦虑障碍的儿童，上学是一件痛苦的事，拒绝上学可能很常见。但是理解孩子拒绝上学的一些深层原因之后，可以帮助他们减轻分离性焦虑障碍引起的症状。

• 帮助缺席的孩子尽快返校。最开始可以减少他们上学的时间，当孩子们发现自己可以克服这种分离引起的不适时，他们的症状就可能减轻。
• 与学校商量，允许孩子迟到。如果学校最初能对迟到保持宽容态度，这能为家长和孩子多一些沟通、慢一点分离留有余地。
• 找到一个让孩子感到安全的地方。在学校找到一个地方，让你的孩子在压力大的时候可以去那里，以减轻他们的焦虑。
• 允许孩子与家庭联络。当孩子在学校感到焦虑和压力时，允许他们给家里打一个 1-2 分钟的电话，可能减轻焦虑情绪。
• 给孩子写一些小纸条。你可以把这些小纸条放在孩子的饭盒或小柜子里。有时，即便是手帕上的一句“我爱你！”都可以重新使孩子们感到安定。
• 在孩子与同龄人的交往中给与协助。在你的孩子和同龄人交往的过程中，，无论是老师还是其他成年人的帮助都可能是有益的。
• 对孩子的努力给予回报。每一个努力、或者朝着正确的方向前进的一小步，都值得被赞扬。

给家长的建议：

• 如果孩子的父母本身就很容易出现紧张和焦虑，那么孩子患分离性焦虑障碍的可能性更大。为了帮助孩子减轻焦虑症状，你可能需要采取一些措施让你自己更加冷静、专心，通过控制你自己的压力和焦虑来帮助孩子。
• 谈论自己的感受。即使在无法改变周围紧张环境的时候，表达出你内心的所思所想或最近的经历都会是让人感到通透、神清气爽的。
• 规律体育锻炼，体育活动在减轻、避免压力引起的不良后果中扮演着重要角色。
• 正确饮食，一个营养良好的身体能够更好地应对压力，因此多吃水果、蔬菜和健康脂肪，尽量不吃垃圾食品、甜食及精制碳水。
• 学会放松，你可以通过一些放松方法如瑜伽、深呼吸、冥想等来控制你的压力水平。
• 充足睡眠，劳累会增加你的压力，让你感到暴躁和昏昏沉沉。充足的睡眠可以直接改善你的情绪和醒时的生活工作质量。
• 保持幽默，开怀大笑能在多方面帮助你的身体对抗压力。

没有人愿意看着自己的孩子处于痛苦之中，所以回避他们害怕的东西可能是一种更具有吸引力的做法。但是，长期应用这种方式可能只会加剧孩子们的恐惧。相比尽可能避免分离，更好的办法是通过几个步骤，帮助你的孩子战胜分离时的焦虑障碍，让他们感到安全。

提供安全的家庭环境

• 在家里营造一个和谐的环境有助于让孩子们感到更舒服。

了解分离性焦虑障碍的一些知识

• 如果你了解了孩子们是如何经历焦虑障碍的，你会对他们的艰难更加感同身受。

倾听和尊重孩子们的感受

• 对于一个在焦虑障碍中感觉孤单的孩子，被倾听的经历会产生强有力的治疗效应。

谈论问题

• 孩子们谈论自己的感受是有利于健康的行为——他们不会受益于“不要想这些事情了”这种话。试着理解他们的感受，但是也要温柔地提醒他们——他们会成功度过最后一次分离的。

事先预期分离的难度

• 对于可能引起孩子分离焦虑的一些转折点，比如上学、与朋友聚会等，要事先做好准备。如果孩子与双亲中其中一方的分离比另外一方要容易一些时，让更容易分离的一方来处理这些事情。

在分离时保持冷静

• 如果你的孩子看到你可以这样泰然处之，他们也会变得更加冷静。

支持孩子参加活动

• 要鼓励你的孩子参加健康的社交及体育活动。这些活动是减轻焦虑、协助发展友谊的好途径。

赞美孩子们付出的努力

• 将孩子们取得的小小的成就——不哭不闹安静上床睡觉、来自学校的赞扬等，作为给予他们正向强化的力量。

分离性焦虑障碍的发生可能与儿童在某种程度上的不安全感有关。建议你检视一下可能影响到孩子生活、使他们感到有威胁或使他们日常感到心烦的可能因素。如果你能发现引起问题的根源，那么距离帮助孩子度过这个难关又近了一步。

儿童分离性焦虑障碍的常见原因包括：

• 环境的改变。周围环境的改变，包括新家、新学校或新的日常照护环境，都能触发分离性焦虑障碍的发作。
• 压力。充满压力的情境，比如转学、离婚、亲近之人的过世——包括宠物，可以触发分离性焦虑障碍的发作。
• 过度保护的父母。某些情况下，儿童的分离性焦虑障碍可能是你自己压力或焦虑的另一种表现。父母和孩子可以互相加剧彼此的焦虑。
• 不安全的关系。关系纽带是婴儿和他的主要照护者之间的情感连结。安全的纽带可以保证你的孩子在成长过程中感到安全、理解和冷静，不安全的纽带可以加剧儿童在分离时的焦虑问题。

对于有正常分离焦虑情绪的儿童，可尝试以下步骤，使父母和孩子分离的过程变得容易一些。

演练分离过程。把你的孩子交给托管员照顾。首先，从托管一段很短的时间和较近的距离开始，当你的孩子渐渐习惯这种分离时，你可以逐渐离开更长的时间和更远的距离。

将分离安排在小睡或喂食后。孩子们在劳累或饥饿的时候可能更容易受到分离焦虑的影响。所以,你可以尝试在孩子小睡了一觉或者进食以后离开一段时间，也许他的焦虑情绪就不会那么明显。

例行简短迅速的“再见”。这种惯例可以简短到一个隔窗的挥手或一个临别的吻，尽量做到迅速一些。

离开的时候不要大张旗鼓。告诉你的孩子你要离开一下但会回来，然后直接离开——不要拖延，不要把这件事情看做一件大事。

 

遵守诺言。想要你的孩子形成面对分离的自信，遵守承诺按时回来非常重要。

 

尽可能保持周围环境的熟悉程度，并将新环境变得熟悉起来。

 

有一位长期不变的护理人员。如果你雇用了一位护理人员，尝试让他们长期工作，以避免儿童在成长过程中经历频繁的大的变化。

 

尽量少看恐怖的电视节目，让孩子多处于安静祥和的氛围和情绪中。

 

不要屈服。不要因为孩子哭闹就妥协，其实只要让孩子感到安心他们就会很好。每次分离要设定不变的底线，会帮助你的孩子适应分离。

 

 

广泛性焦虑障碍（GAD）的终生患病率约为 5.7%，显著影响日常生理、心理和社会功能。尽管有大量的药物治疗选择，但许多 GAD 患者的症状并没有充分恢复，而众多抗焦虑药物疗效及安全性、耐受性差异并无明确的循证医学证据。

疗效比较

• 度洛西汀、普瑞巴林、文拉法辛和艾司西酞普兰比安慰剂更有效，可接受度更好。
• 米氮平、舍曲林、氟西汀、丁螺环酮和阿戈美拉汀有效且耐受性良好，但结果受到样本量较小的限制。
• 喹硫平对 HAM-A 的影响最大，但与安慰剂相比耐受性较差。
• 帕罗西汀和苯二氮䓬类药物有效，但与安慰剂相比耐受性也较差。

药物选择

苯二氮䓬类药物是第一类广泛应用于临床抗焦虑治疗的有效药物。选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）以及 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）被广泛用作 GAD 的一线药物治疗；米氮平也是需要考虑的治疗选择，但需要更大规模的研究支持其应用。低剂量阿米替林仍经常用于老年人群。

药物可接受度

喹硫平对焦虑症状的减轻程度最大，但与其他选择相比可接受性更差。普瑞巴林对焦虑症状有较好的疗效，在可接受度方面与安慰剂无显著差异。阿戈美拉汀是唯一一种确定对 GAD 有效的新药，且与其他一些活性药物相比可接受度更高。然而在临床实践中，考虑到对肝脏的毒性作用，阿戈美拉汀的应用价值可能不如预期。

本项荟萃分析之前，针对 GAD 最全面的网络荟萃分析[2]包括 9 种活性药物（度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、劳拉西泮、帕罗西汀、普瑞巴林、舍曲林、噻加宾和文拉法辛）、27 项随机试验，并分析了有效率情况，定义为 HAM-A 较基线评分降低 > 50%。结果显示，所有活性药物中噻加宾的疗效最差，与本项研究的结果一致；劳拉西泮的反应次之，但可接受性最差，表现为停药率高，也与本项研究的结果一致。在 Baldwin 及其同事的荟萃分析中，普瑞巴林在耐受性方面被认为是最可接受的，本项网络荟萃分析支持了这一点。两项荟萃分析的主要区别是，今天这项新研究发现文拉法辛的有效性令人信服。

尽管存在一定的局限性，但本项网络荟萃具有重要的意义。GAD 的药物治疗拥有多种可行的选择，这些选择的疗效和可接受度特征存在差异，而不同患者的最佳选择可能不一致。本项荟萃分析的发现有助于更好地制定临床决策。

兴奋症状及回避行为。

在临床上,社交恐惧症可以表现出两种亚型。一种是特定

性社交恐惧症。患者可表现为对孤立的社交情形的恐惧。如患

者害怕在公共场合进食或说话、聚会、开会,怕自己做出一些难

堪的行为而使自己感到尴尬、窘迫等;在公共场合与人接触怕自

己脸红(脸红恐惧)、怕与他人目光对视(对视恐惧),或怕别人审

视自己而发现自己的不安窘相和内心秘密等。另外一种是广泛

性社交恐惧症。患者对广泛性的社交情形恐惧、害怕,如除家庭

情景外害怕所有的社交情形。由于患者在与人交往或社交场合

表现出明显的害怕、紧张,回避行为比较明显,严重者可导致完

全的社会隔离。在两种类型中,广泛性社交恐惧症对患者社会

功能的影响更大,与抑郁症、酒精依赖的共病率较高。

(3 )特定恐惧( specific phobia ):以前称单纯恐怖症( simple

phobia )。

大多发生于儿童早期,女孩多于男孩,部分严重患者

可持续到成年。特定恐惧症是指患者对某些情景、活动或客体

的非理性恐惧,患者极力回避所恐惧的情景或客体。特定恐惧

症包括预期焦虑、恐惧刺激引起的焦虑情绪,以及为了减轻焦虑

而采取的回避行为。特定恐惧的焦虑情绪和回避行为给患者带

来很大的痛苦,并对其社会功能带来明显影响。特定恐惧症也

会有惊恐发作,或伴有心率加快、震颤、虚脱或头晕、呼吸困难、

出汗等反应。

特定恐惧症在临床上常见的类型有:①动物恐惧:最常见

表现为对动物或昆虫的恐惧,如昆虫、鼠、蛇、狗、猪、猫等;

②自然环境恐惧:如恐高处、黑暗、雷电、风、水等;

③血液注射损伤恐惧:对鲜血、外伤、打针、拔牙、手术的恐惧;

④幽闭恐惧:如飞机、电梯等密闭空间的恐惧;

⑤其他类型的恐惧:害怕窒息、呕吐或脏的地方,或尖锐锋利物品等。

其中,害怕血液注射损伤类

型的恐惧表现为血管舒张,心跳减慢,甚至晕厥,与其他类型的

恐惧生理反应不同。

2024年9月4日，罗氏公司（Roche）官宣了fenebrutinib在复发型多发性硬化症患者的效果，最新数据将于第 40届欧洲多发性硬化治疗与研究委员会（ECTRIMS）大会上公布^[1]。

接下来我们结合此次官宣数据和clinicaltrial公布数据，和大家先睹为快。

FENopta研究

FENopta研究是一项随机双盲对照研究，评估fenebrutinib 在复发型多发性硬化症中的疗效，也包含安全性和药代动力学信息。

主要结果

研究的主要结果是用药后第 4、8 、12 周的MRI扫描，观察新发 T1 钆增强（T1-Gd+）病灶率。次要终点包括在第4、8、12周通过脑部MRI扫描的新的或扩大的 T2 加权病变的数量、无任何新 T1 病变和新的或扩大的 T2 加权病变的患者比例（T1）。

12周研究的数据显示，fenebrutinib可穿过血脑屏障。与安慰剂相比，fenebrutinib组显著减少了新的T1病变和新的/扩大的T2病变（TI为活动性炎症的标志，T2体积变化代表慢性疾病负担）。T1病灶率方面，fenebrutinib组为0.077（0.043-0.135），对照组为0.245（0.144-0.418）^[2]。

fenebrutinib的安全性特征与先前和正在进行的 fenebrutinib临床试验一致，并且没有发现新的安全问题。发生率大于 5% 的最常见不良事件（AEs）为尿路感染（8%）、新冠肺炎（7%）和咽炎（5%）。一名患者（1%）发生了严重不良事件。在开放标签扩展期，一名患者（1%）新出现无症状丙氨酸氨基转移酶升高，并在停药后恢复。

罗氏还公布了更长期的数据^[1]：

接受fenebrutinib治疗的患者在一年时无复发的比例达96%，年复发率（ARR）为 0.04，并且通过扩展残疾状态量表（EDSS）测量，48 周内残疾无变化。

MRI显示fenebrutinib 治疗抑制了大脑中的疾病活动。在 48 周时，99%的患者无 T1 钆增强病变。在持续使用 fenebrutinib 治疗的 48 周内，T2 病变体积减少量是双盲期结束时（12周）的3倍。

临床试验方法

在双盲阶段，参与者分为两组，一组接受 200mg fenebrutinib口服，每日2次，持续12周。另外一组接受与 fenebrutinib匹配的安慰剂口服，每日2次，持续12周。

关于fenebrutinib

Fenebrutinib 是一种口服、可逆且非共价的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。 fenebrutinib 具有强效和高选择性的特点，对BTK的选择性是其他激酶的130倍，这种高选择特性有助于提高长期安全性^[1]。

此外，它是目前唯一处于多发性硬化症Ⅲ期试验中的可逆抑制剂。fenebrutinib 是 B 细胞和小胶质细胞激活的双重抑制剂，这种双重抑制可能减少多发性硬化症的疾病活动和残疾进展，从而有可能满足多发性硬化症患者的目前未满足的医疗需求。

关于多发性硬化

多发性硬化（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，病变具有时间多发与空间多发的特征。MS分为临床孤立综合征、复发缓解型MS、继发进展型MS和原发进展型MS（PPMS）。

复发缓解型MS的病程表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后不留或仅留下轻微症状。80%~85%的MS患者疾病初期表现为本类型[3]。

原发进展型MS中，10%~15%的MS患者残疾功能障碍与临床复发无关，呈缓慢进行性加重，病程大于1年。PPMS分型包括原有MS疾病分型中的进展复发型MS（PRMS）。头颅MRI和（或）脊髓MRI具备典型MS病灶特征，脑脊液特异性寡克隆区带（oligoclonal bands，OCB）常为阳性[3]。

MS一经明确诊断，应尽早开始DMT并长期维持治疗，推荐患者共同参与制定治疗决策，设立明确的治疗目标及随访计划，定期评估，在确保安全的前提下尽快达到治疗目标。

关于罗氏制药^[4]

罗氏制药始终致力于将科学成果转化为创新药品。 凝聚了来自罗氏、基因泰克、中外制药和全球250多个合作伙伴的全产业链成果，覆盖临床开发、制造和商业运营等。

罗氏制药拥有丰富的产品组合和产品管线罗氏聚焦于科学研究的成果转化可以追溯到一个多世纪前。罗氏专注于抗肿瘤、免疫、眼科、抗感染、神经科学和罕见病等疾病领域，坚信科学成果能为减轻人类痛苦、延长人类生命，从而拥有更加美好健康的未来，发挥巨大作用。50多年来，罗氏一直走在癌症研究和治疗的最前沿。如今，罗氏研发的药物，已经惠及了很多乳腺癌患者、皮肤癌患者、卵巢癌患者以及肺癌患者等，为他们赢得了宝贵的时间。

在世界卫生组织基本药物目录中，有超过30个罗氏开发的药品。通过聚焦创新、不断研发，以解决大量尚未被满足的患者需求，罗氏以实际行动兑现对社会，对患者的长期承诺。

参考文献：
1.Roche’s fenebrutinib demonstrated near-complete suppression of disease activity and disability progression for up to 48 weeks in patients with relapsing multiple sclerosis.
2.A Study to Investigate the Efficacy of Fenebrutinib in Relapsing Multiple Sclerosis (RMS) (FENopta)
3.中华医学会神经病学分会神经免疫学组 . 多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版)[J]. 中华神经科杂志, 2024, 57(1): 10-23. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20230918-00173.
4.https://www.roche.com.cn/about/business/pharmaceuticals

2024年9月4日，信达生物制药集团宣布其PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白IBI363获得美国食品和药物监督管理局（FDA）授予快速通道资格（fast track designation, FTD），拟定适应症为既往接受过至少一线含PD-1/L1检查点抑制剂系统性治疗后进展的局部晚期或转移性黑色素瘤（脉络膜黑色素瘤除外）。

主要结果

37例既往接受过免疫治疗的黑色素瘤患者接受了1mg/kg IBI363治疗并至少接受了一次基线后肿瘤评估，11例患者获得了客观缓解，包括1例CR和10例PR，ORR和DCR分别为29.7%和73.0%。

8例既往未经过免疫治疗的黏膜型黑色素瘤受试者中，6例受试者达到客观缓解，其中1例受试者最佳疗效为CR，5例受试者最佳疗效为PR，总体ORR达到75.0%，DCR为100%。

关于IBI363（PD-1/IL-2α-bias双特异性融合蛋白）

IBI363是由信达生物自主研发的全球首创PD-1/IL-2双特异性融合蛋白，同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能。

IBI363的IL-2臂经过了设计改造，保留了其对IL-2 Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性；而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。

由于新激活的肿瘤特异性T细胞同时表达PD-1和IL-2α，这一差异性策略可以更精确和有效地实现对该T细胞亚群的靶向和激活。IBI363不仅在多种荷瘤药理学模型中展现出了良好抗肿瘤活性，在PD-1耐药和转移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。

从临床迫切需求出发，信达生物正在中国、美国、澳大利亚开展临床研究探索IBI363在针对各种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。

关于黑色素瘤

黑色素瘤是一种从黑色素细胞发展而来的恶性肿瘤，是美国第五大最常见的癌症病因3。虽然黑色素瘤只占所有类型皮肤癌的3%，但它的死亡率是所有类型中最高的，而且最容易发生转移。

在中国，黑色素瘤的发生率和死亡率也在逐年增加。按发病部位分类，黑色素瘤主要分为皮肤黑色素瘤、肢端黑色素瘤和粘膜黑色素瘤等。中国黑色素瘤与欧美白种人差异较大，两者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大。

对于晚期皮肤和肢端黑色素瘤，如携带 BRAF V600 突变，则首选分子靶向药物BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，无BRAF V600突变的患者一线治疗可考虑化疗与抗血管生成药物联合治疗，免疫治疗尚未在国内获批晚期黑色素瘤一线治疗的适应症。二线主要考虑与已接受一线治疗不同的药物治疗，对于一线未使用过PD-1单抗的受试者，二线治疗可选择PD-1单抗。

对于晚期粘膜黑色素瘤，一线治疗可考虑化疗或PD-1单抗联合抗血管生成药物，如携带BRAF V600突变，可选择BRAF抑制剂±MEK 抑制剂，后线治疗选择十分有限]。

关于信达

信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有10个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液，贝伐珠单抗注射液，阿达木单抗注射液，利妥昔单抗注射液，佩米替尼片，奥雷巴替尼片， 雷莫西尤单抗注射液，塞普替尼胶囊，伊基奥仑赛注射液和托莱西单抗注射液。

目前，同时还有4个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有18个新药品种已进入临床研究。

公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。