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娟娟，34岁，因月经稀发1年于2020年8月就诊。患者2015年因工作压力猛增，经常熬夜，一年体重增加18斤。2016和2018年有两次自然流产，分别发生于孕6周和孕8周且当时B超均未见胚芽。2019年起月经稀发，周期3-10天/45-70天。且未避孕1年未孕。
体格检查：体重指数BMI31.25，痤疮重，结合性激素，胰岛素释放式实验，血脂和B超检查，给她的诊断为PCOS伴高雄血症，糖耐量减退（合并胰岛素抵抗），高脂血症，复发性流产。因有复发性流产病史，给予她全套的免疫和血凝方面的检查，却未发现其他异常。
给予复发口服避孕药降雄和胰岛素增敏剂二甲双胍 治疗3个月，嘱患者同时通过饮食和运动减肥。 三个周期后复查：患者体重减轻5斤。性激素结果显示雄激素水平正常；复查胰岛素释放实验：2小时血糖7.9mmol/ml（正常值上限为7.8mmol/ml），提示仍存在糖耐量减退。告知患者备孕后自然流产风险高，但因患者坚决要求促排，嘱继续服用二甲双胍，同时给予促排。 在第二次促排后，停经29天，患者自测早孕试纸（+），验血 BHCG 1584mIu/ml，孕酮 8 ng/ml，给予地屈孕酮 10mg bid po 保胎。停经49天B超示孕7周左右，见胎心， 患者欣喜若狂。停经59天见红，给予地屈孕酮 10mg tid po 无效,1周复查B超示胎心消失。胚胎染色体检查为16号-三体（引起孕早期自然流产常见的胚胎染色体疾病）。
因前后经历了3次不良妊娠，患者痛下决心减肥，给予患者规范的身体成分管理：控制总热量，进行高强度有氧间歇运动。继续给予复方口服避孕和二甲双胍联合治疗3个月，同时加用奥利司他降血脂。
3个月一晃又过去了，患者体重又减轻15斤，血脂恢复正常，2小时血糖7.5 mmol/ml，但仍有胰岛素抵抗。由于体重控制良好，糖耐量问题已纠正，嘱患者停药后第1个周期自然备孕，第1个月经周期：持续了40天，且基础体温为双相，但受孕未成功。第2个周期进行促排治疗。卵泡发育成熟，但受孕仍未成功。第3个周期促排治疗同前，停经31天自测早孕试纸（+）,验血 BHCG 2715mIu/ml，孕酮 19 ng/ml。嘱继续控制饮食，预防妊娠期糖尿病。停经47天B超见胎心搏动，孕16周无创DNA检查未见胎儿染色体异常。孕24周妊娠糖尿病筛查阴性 。孕38周顺产一健康女婴，体重3500g
肥胖女性的糖和胰岛素代谢异常不仅可能影响卵泡发育，还会降低排卵质量。另外，糖和胰岛素代谢异常会影响血凝系统，改变子宫内膜容受性，从而导致受精卵着床困难和自然流产。因此无论是自然受孕还是辅助生育，肥胖女性妊娠后自然流产的风险均增加。
该患者的复发性流产的主要元凶就是肥胖。那么超重和肥胖的妹子在备孕前需要做好哪些准备呢？
1、无论月经是否规律，均建议孕前减重至少5%。
2、如被诊断为多囊卵巢综合征，先用药控制雄激素至正常范围；如果有糖耐量异常者，尽量纠正后再备孕，否则孕后自然流产和妊娠期糖尿病的风险极高。
3、备孕时继续控制体重，有胰岛素抵抗者可继续服用胰岛素增敏剂。
自主减肥不理想的话，可以在医生的指导下，进行科学的身体成分管理：即科学饮食和运动相结合，达到即降脂又增肌的效果。
今天我跟大家分享一下复发性流产的相关科普知识。
RSA的病因主要包括：染色体或基因异常、解剖结构异常（包括先天性和获得性）、自身免疫性疾病、血栓前状态（PTS；包括遗传性和获得性）、内分泌因素、感染因素、男方因素以及环境心理因素等。还有一些排除了以上原因，又不能明确发病原因和机制的复发性流产称为不明原因的复发性流产。
在就诊时，我们会详细采集孕妇的病史，结合既往检查结果，综合考虑应该首先采取哪些必要的检查，比如再次流产后妊娠组织的染色体检查、对于有无痛性宫口扩张病史孕妇的宫颈功能评估、甲状腺功能等内分泌检查、自身免疫性疾病的筛查和感染因素检查等等，而不是对所有复发性流产的孕妇采取全覆盖的筛查。通过病因筛查明确复发性流产的原因后就可以指定对因治疗的诊疗方案，比如说宫颈机能不全导致的复发性流产，可以考虑做预防性宫颈环扎手术或者紧急宫颈环扎手术；明确的自身免疫性疾病导致的复发性流产，可以在孕前或孕早期开始药物应用，提高妊娠成功率。
另外值得注意的是，复发性流产会对女性的心理造成很大的影响，需要我们给予适当的心理调适，帮助他们缓解压力，重建希望。一般我们会引领患者正确认知复发性流产，让他们认识到，流产是很多不可控因素导致的，也是一种自然的选择过程，不要把流产原因归结到自己身上 ，引导孕妇接受自己的情绪并用正确的放方式排遣负面情绪，同时保持希望，建立信心，相信通过规范的指导和治疗，自己一定可以拥有一个健康的宝宝。
以前老说复发性流产、习惯性流产，随着现在检测技术的提高，随着试管婴儿技术的出现，生化妊娠、反复移植失败等也相继被纳入复发性流产范畴，最后索性就叫“反复妊娠丢失“。
追究其原因层出不穷，遗传因素、免疫因素、血栓前状态、内分泌因素、解剖因素、环境心理等因素搞的病人一头雾水，甚至医生都云里雾里。
治疗妊娠丢失的方法更是五花八门，各种类型的孕酮类制剂，比如黄体酮、达芙通、雪诺酮、安琪坦等等；抗凝类药物如低分子肝素、阿司匹林、磺达肝癸钠等等；免疫抑制剂如环孢素、免疫球蛋白、脂肪乳等等；中成药滋肾育胎丸、固肾安胎丸、保胎灵等等；免疫调节剂如胸腺肽、集落细胞刺激因子等等。还有针灸、理疗、灌肠等中国特色治疗。可以说目前对于反复妊娠丢失的治疗就是一团乱麻，过度用药，滥用药，大包围，小包围，虽然很多共识出台，依然无法统一。
曾经欧洲生殖年会上有个外国专家提出：复发性流产不应该是一个诊断而只是一种状态。本人比较赞同这个观点，因为该专家用了 2000 多个反复妊娠丢失的病例做了染色体基因检测，其中有 90%以上的妊娠丢失是胚胎异常，加上人类本身存在的 15%左右的自然流产率，是不是不用再考虑免疫、血栓、内分泌等因素呢？值得深思……但中国专家也拿出了数据，中国一年能做到三代试管婴儿去检测胚胎的不到总试管婴儿人数的 5%，在那么多不能判断胚胎问题的流产病人中我们能做什么，目前只能是考虑免疫、血栓、内分泌等因素了。
按照进化学的观点，优胜劣汰，好的留下来，坏的被淘汰，现在还有很多医生是这样的观点，目前看来也不完全正确，很多流产确实原因明确，比如染色体异常，平衡易位、罗氏易位，我们完全有能力去避免流产而生育健康的下一代。
总的来说，目前反复妊娠丢失还是个世界性难题，希望有这方面经历的人客观对待，不要置之不理也不要盲目保胎。
中医药防治复发性自然流产的作用及机理，近年此方面的文献报道颇多。
在临床研究方面，补肾健脾的中药复方具有抑制 #$%& 分泌，提高 #$%’( 水 平，使 #$%& ) #$%’( 比值在治疗后则显著降低，达到正常妊娠组相应孕周的水平。从而纠正 *+’ ) *+&细胞因子平衡的病理偏移，提高母胎之间的免疫耐受，使妊娠得到持续。
另一方面，补肾健脾的中药复方能提高患者在早孕期间的 !%,-. 和孕激素水平， -. 能增加甾体激素的分泌和抑制淋巴细胞的免疫活性，在母胎界面对胚胎产生保护作用，有利于正常妊娠的建立和维持。孕酮对维持早期妊娠有重要作用，并可增强母胎免疫耐受。在中药药效学机理研究方面，通过建立病证结合动物流产模型，证实补肾健脾的中药复方能上调子宫蜕膜孕激素受体
- (/0 )102! 表达，拮抗 03456 所致的黄体抑制，对羟基脲肾虚模型的肾虚证候有显著的改善，具有改善妊娠期黄体功能的作用，从而降低模型动物的流产率。
通过对离体动物子宫肌条和麻醉下在体动物子宫机械运动的观察，研究补肾健脾的中药复方对子宫收缩的影响，亦证实其水提液和含药血清均能降低离体子宫肌条收缩的强度，体外中药组的子宫收缩频率也显著降低。对子宫的舒缓作用呈量效相关性。灌服中药水提液后，大鼠在体子宫收缩强度减弱，提示补肾健脾的中药复方具有直接抑制子宫收缩的作用。
中医药防治自然流产是一个宽广的研究领域，中医药的研究主要从症候着手，辨证论治，并结合西医的病理，进行整体的调节，以达到固摄冲任，培本安胎之目的。应注重症候和治法的研究，建立规范化的诊疗标准，深入研究中药治疗的药效学机理，开发安全、高效的中药新药，切实提高临床疗效，造福人类。
复发性流产的中医药诊治
复发性自然流产在临床上较为常见。其原因复杂，包括内分泌失调、妊娠免疫调节失常、子宫形态异常等。从中医辨证而言，则有肾虚、脾肾两虚、血热和血瘀等虚实、寒热之不同。中医药治疗对于功能失调所致患者具有良好的疗效。
复发性自然流产的中医症候以肾虚和脾肾两虚较为常见。其主要临床表现是腰膝酸软，小腹隐痛下坠，头晕耳鸣，孕后阴道少量出血，色淡黯，质稀，面部或眼眶黯斑，舌黯淡，苔白，脉沉细而滑，尺脉弱。平素体质虚弱，有自然流产史。常见于黄体功能不健、妊娠期/2$D/23 细胞因子平衡失调、或封闭效应低下的患者。治疗方法是补肾健脾，养血安胎。方药选用滋肾育胎丸或寿胎丸(菟丝子、续断、桑寄生、阿胶)加党参、黄芪、白术。若体质偏寒，四肢不温者，加艾叶暖宫安胎;体质偏热，口干咽燥，睡眠不宁者，加黄芩清热安胎;若反复下血，色鲜红，则偏于热，可酌加旱莲草、生地炭、地骨皮、仙鹤草、黄芩炭、贯仲炭等;下血色淡或黯，则偏于寒，可酌加艾叶炭、莲房炭、乌贼骨等;兼小便频数者，加益智仁以温肾固摄;兼大便秘结者，加生首乌、肉苁蓉以润肠通便。
在岭南地区，气候温热，体质偏于阴虚或阳盛者颇为普遍，均可表现为血热症。其主要临床表现是面赤心烦，口干咽燥，或五心烦热，孕后阴道少量出血，色鲜红或深红，质稠，小腹痛，腰酸胀，便秘，尿黄，舌红或边尖红，苔黄或少苔，脉弦滑数。常因平素体阴虚、气阴两虚，亦多见于自身免疫损伤，如抗磷脂抗体阳性;或母胎血型不合，抗!或抗"抗体阳性者。治法是清热养血，滋肾安胎。方药选用保阴煎(生地、熟地、黄芩、黄柏、白芍、续断、甘草)。
有子宫肌瘤病史的复发性流产患者，其中医症候多属血瘀。临床表现可有小腹拘急疼痛，腰酸下坠，烦躁，口干，妊娠期阴道少量出血，色暗红，舌暗红，苔白，脉弦滑。治疗方法是益气和血，活血安胎。方药可选桂枝茯苓胶囊，或用当归芍药散(当归、川芎、白芍、白术、茯苓、泽泻)。
成功妊娠是一非常复杂的过程，不仅需母体免疫系统不排斥作为半同种移植物的胎儿，还需早孕期细胞滋养细胞具有尤为独特的生物学功能，如高增殖能力及类似恶性肿瘤细胞的侵袭能力。滋养细胞增殖及侵袭能力降低、凋亡细胞增多与自然流产、胎儿宫内发育迟缓、妊高征及子痫等妊娠疾患的发病有关。
我们的研究证实，糖尿病适合做有氧运动 Aerobic exercise 可刺激作为自然移植物的细胞滋养细胞增殖，抑制其凋亡。经 糖尿病适合做有氧运动 Aerobic exercise 作用的滋养细胞伪足增多、变长，侵袭能力增强。因此 糖尿病适合做有氧运动 Aerobic exercise 对母胎界面具有双向调节作用，即对免疫细胞具有抑制作用，而对滋养细胞生物学功能则具有升调节作用。这为 糖尿病适合做有氧运动 Aerobic exercise 可能作为新型保胎药提供了重要的理论依据。
然而，糖尿病适合做有氧运动 Aerobic exercise 作为一种免疫抑制剂曾使得移植免疫发生了革命性变化，但作为保胎药物还未见研究报道。2000 年糖尿病适合做有氧运动 Aerobic exercise 首次应用于预防器官移植排斥反应，同年器官移植后使用糖尿病适合做有氧运动 Aerobic exercise 的妇女成功妊娠并经阴道分娩了健康男婴。此后，相继报道肾脏、胰腺、肝脏、心脏、心肺及骨髓移植后应用糖尿病适合做有氧运动 Aerobic exercise 成功妊娠的病例。尽管动物实验发现妊娠期间使用大剂量的糖尿病适合做有氧运动 Aerobic exercise 可能具有胚胎肾毒性，但大量临床观察显示，对人类肝脏、肾脏、心脏及胰腺等器官移植后妊娠使用治疗剂量的糖尿病适合做有氧运动 Aerobic exercise，除了增加胎儿宫内发育迟缓及早产的发生率，对胎儿无致畸作用，新生儿出生后随访亦未发现生长、发育及器官功能异常。
2011 年，美国国家移植后妊娠注册机构(ANZDATA )对 2000 年以来的 781 例器官移植后妊娠结局进行了一项统计分析，786 以上的移植后妊娠有了健康的后代，故治疗剂量的糖尿病适合做有氧运动 Aerobic exercise 可安全地应用于妊娠期。我们的前期研究表明，低剂量的糖尿病适合做有氧运动 Aerobic exercise 可降低流产模型小鼠的胚胎吸收率，对妊娠小鼠的胚胎及胎盘重量有增加趋势，提示低剂量的糖尿病适合做有氧运动 Aerobic exercise 对正常妊娠模型及妊娠失败模型的存活胎鼠及胎盘生长无抑制作用，相反对妊娠失败模型存活胎鼠及胎盘生长有刺激作用。国外已有研究报导，妊娠期合并系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及再生障碍性贫血等疾病可使用糖尿病适合做有氧运动 Aerobic exercise 治疗，疗效肯定，且对胎儿生长及发育无明显影响。
;另一 方面亦表现出母体自身免疫及同种免疫损伤作用异 常增高。上述两方面的变化实际上体现了母体对胚 胎免疫保护作用的削弱，及母体对胚胎免疫损伤作 用的增强，可能是临床上最难处理的一种类型。我 们在研究中发现，白细胞免疫疗法能使部分阳性磷 脂抗体阴转，提示这两方面变化存在相互联系。此复杂性免疫紊乱与流产 类型在临床治疗上十分棘手，有待探索以诱导母体 对胚胎免疫耐受为主导的治疗方案。此型不多见， 但病因复杂，患者体内呈现自身免疫倾向，影响正常 母!胎免疫调节网络的正常建立。其本质为母体自 身的免疫调节紊乱，造成母!胎免疫调节紊乱。
我们的研究结果表明，白细胞免疫疗法不但不 增加磷脂抗体产生，相反可使部分磷脂抗体阳性的 "#$ 患者转为阴性，并获得妊娠。从该意义上说， 白细胞免疫疗法仍然适应此类型 "#$ 患者，若加用 小剂量阿司匹林，可能获得更好临床疗效。推荐的 中医治则为清热利湿，益肾活血。对此型 "#$ 患 者，尚未见中药复方治疗成功的报道。
%& ’( 环孢霉素在防治反复自然流产中的应用价值
李大金教授
自 )* 世纪 +* 年代初，环孢素 $( ,-./0120345 $， ,1$)问世并应用于临床以来，作为选择性免疫抑制 剂使得器官移植取得划时代进展，并在治疗某些自 身免疫性疾病中取得一定的疗效。,1$ 主要通过与 细胞浆内的环孢亲和素( ,-./0264/45 )结合蛋白竞争 性结合，从而有效抑制 7 细胞介导的细胞免疫应 答。对 7 细胞的作用主要是抑制某些基因，特别是 89!) 基因的转录，从而阻断 89!) 的合成和分泌，使 7 细胞的扩增和发育受阻。除了作用于 7 细胞外， ,1$ 还可以抑制抗原提呈细胞，如 : 细胞、;!、 76 ) 型细胞因子的平衡。同时 ,1$ 损伤 76 ) 型细胞因子免疫调节的生 理平衡，形成维持正常妊娠所需的 76 ) 型免疫偏倚; 并诱导外周免疫细胞对父系抗原的免疫耐受，使流 产模型的妊娠预后达到正常妊娠水平。
01 细胞在正常未孕子宫内膜存在，妊娠后是 子宫内膜中增加最明显的免疫职能细胞。或间接暴露于抗体覆盖的胎儿源细胞时，能分泌各种细胞因子以促使胎盘生长，在正常妊娠中起免疫抑制作用。而可触发 01 细胞抗体依赖性细胞毒性，具有免疫杀伤作用。因此，蜕膜中 01 细胞比例增加可导致胚胎的死亡。研究表明，复发性流产患者蜕膜中 01 明显增加而 @ 01 细胞则减少。同时，正常妊娠早期，外周血 01 细胞数量和毒性较非孕期明显下降，而外周血 01 细胞的数量和毒性异常与复发性自然流产的发病有关。
外周血中存在很多表型的 01 细胞，但跟生殖有关的主要为 和 两类，它们的数量增加或 C 和活性增高均可引起流产。 01 细胞 的正常值为 A )B ? * ? 01 细胞正常值为 A< D )+< ，E )+< 为异常。这些细胞对妊娠有支持作用的激素产生抗体，如抗雌激素、孕激素和 I=J 抗体，使这些激素的水平低下，导致黄体功能不全、妊娠时 I=J 水平低、内膜发育不良( 表现为 着床窗口期达不到足够的厚度或层次)。
静脉注射免疫球蛋白( KLKJ )或淋巴细胞注射治疗可使 !"# 患者 01 细胞水平和毒性下降，并取得较好的妊娠结局。M766927 等最近研究结果显示: KLKJ 可使 !"# 患者 01 细胞水平下降至正常水平，妊娠成功率达 BA. &< ，并且 KLKJ 输注后 &+,92 即可显示出 01 细胞水平显著下降，结果提示 01 细胞水平和毒性升高的 !"# 患者能受益于 KLKJ，1N4: 32 等对免疫指标( 包括 01 细胞毒性)异常的 !"# 患者应用 KLKJ 治疗，治疗成功率可达 B$< 。
治疗上，我们对透明带抗体阳性的患者治疗为滋补肾阴、清泻虚火。治疗采用中成药知柏地黄丸，每次 $%，每天 &次。对磷脂抗体或 #’( 血型抗体阳性的患者治疗为清热利湿，养血活血，标本兼治。服法:于孕前服用，每天 ) 剂，直到孕晚期。对于磷脂抗体阳性患者需加用小剂量阿司匹林 *+,%，每晚 ) 次。
在中西医结合治疗过程中，通过分析异常增高的自身或同种抗体的变化规律，我们发现，透明带抗体阳性患者经知柏地黄丸治疗后，其抗体水平呈现下降趋势，受孕后亦维持在低水平。对于磷脂抗体及血型抗体阳性的 !"# 患者采用清热利湿养血活血治疗后，各自的抗体水平呈现明显的下降，但受孕后再次反跳性升高，此时需适当增加中西药药物剂量，受孕中相应的抗体再次转为阴性。
对于磷脂抗体阳性的 !"# 患者，我们应用中药复方，旨在抑制患者体内磷脂抗体的产生，并抑制磷脂抗体对胚胎的损伤作用，以西药阿司匹林，旨在拮抗磷脂抗体介导的血栓形成，从而达到改善胎盘血流量，及胎儿血循环的作用。对于 #’( 血型不合患者应用中药复方治疗，主要在于抑制母体产生 #’( 血型抗体，以及血型抗体对胎儿的损伤作用。应用知柏地黄丸治疗由透明带抗体异常升高引起的 !"#，一方面是降低抗体水平，另一方面在于改善患者的生殖能力，最终有利于胚胎在母体内存活。 -.&/ 自然杀伤细胞(01 细胞)功能紊乱
自然杀伤细胞(234567 89:: 76 ;7::，01 细胞)是固有免疫系统中一类十分重要的淋巴细胞，显示非主要组织相容性复合体限制性细胞毒作用而不需要事先致敏，约占淋巴细胞总数的 )*< ，通过发挥细胞毒作用和分泌细胞因子，在机体抗感染、抗肿瘤、免疫调节和造血调控等方面发挥着重要的免疫功能。
抗磷脂抗体(&2(&)是一组自身免疫性抗体， 包括狼疮抗凝因子、抗心磷脂抗体、抗磷脂酰丝氨酸
$88 现代妇产科进展 "443 年 : 月第 !% 卷第 : 期; 2HIE J?>,K, ALMKNIO，PQOL9 "443，RIOS !%，1IS : 抗体、抗磷脂酸抗体等。磷脂成份与 ? 合，暴露了其与磷脂抗体作用的抗原位点。磷脂抗 体与之结合后，损伤血管内皮细胞，阻止血管内皮细 胞释放花生四烯酸，从而减少 2AB" 合成;同时抗磷 脂 抗 体 激 活 血 小 板 ，促 使 血 小 板 粘 附 、聚 集 、与 血 管 内皮细胞粘着，释放 CD&" ，使凝血活性升高，血管收 缩，促使血管内血栓形成。随着胎盘血管血栓形成 的 加 重 ，子 宫 胎 盘 血 流 异 常 ，引 起 胎 盘 梗 死 、胎 盘 形 成缺陷、胎盘慢性炎症等病理改变，最终损伤胎盘功 能，导致流产。此型患者常伴有血小板减少和血管 内血栓形成，称为抗磷脂抗体综合征。
抗磷脂抗体形成导致的抗磷脂抗体综合征是复 发性流产的重要原因之一，约占免疫性流产的 "47 。临床上，除了胎儿丢失和蜕膜血管栓塞外，血 小板减少并不常见。抗磷脂抗体形成是导致获得性 血栓前状态的主要原因，不管凝血、纤溶等检测指标 是否有异常，在复发性流产的妇女都应该在孕前进 行治疗，尽可能在抗磷脂抗体转阴以后再受孕，受孕 后继续治疗至孕 !" 周，以后根据抗磷脂抗体的水 平、凝血.纤溶指标决定维持用药的时间。抗凝治疗 以低分子肝素、阿司匹林或两种药联合使用为主，方 法同血栓前状态的治疗。中药治疗也有一定的效 果。
抗核抗体阳性的患者受孕以后可用小剂量强的 松治疗，一般 % 6 !4*E F G，直至抗体转阴，或 !" 周以 后停药。但是，如果合并有风湿免疫疾病，则应根据 病情用药。
其它自身抗体形成也与复发性流产相关。母儿 血型不合时，穿越胎盘屏障的胎儿红细胞可使母体 致敏，产生相应抗体。异常增高的血型抗体作用于 滋养层细胞，或通过胎盘进入胎儿体内，导致胎儿. 胎盘单位多器官组织细胞的损伤，从而导致自然流 产;透明带抗体是不孕症的重要原因之一，也可导致!"#。由于抗透明带抗体可损伤含透明带的孕卵， 着床后的孕卵因前期损伤不能正常发育，从而导致 自然流产;正常情况下精浆及精子内都存在有强有 力的免疫抑制因子。当免疫抑制作用不足或缺陷 时，母体产生抗精子抗体，后者可活化巨噬细胞等免 疫活性细胞，破坏受精后的早期胚胎发育，导致早期 自然流产。
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