当地时间9月12日，FDA批准首个皮下注射抗PD1免疫疗法，用于特定类型肺癌、肝癌、黑色素瘤、软组织癌。这个皮下疗法组合包括两部分组成：一部分是阿替利珠单抗；另一个是 Halozyme公司自己研制的重组人透明质酸酶rHuPH20[1]。
皮下疗法应用Halozyme的ENHANZE药物递送技术，可将原本30mim的静注时间缩短为7min。让我们一起来看支撑这项研究背后的临床试验结果。
相似的血药浓度、有效性和安全性
该获批基于一项随机多中心 Ib/III 期的试验，研究的主要目的要看看阿替利珠单抗这个药，打在皮下和打在静脉里在一些特定患者身上效果有什么不一样。这些特定患者为局部晚期或者已经转移的非小细胞肺癌患者，他们之前没做过癌症免疫治疗，而且之前用含铂类的药治疗也没效果。
试验的主要结果显示，皮下注射atezolizumab和静脉注射 atezolizumab 的几何平均比值 （GMR） 为1.05 （90% CI，0.88-1.24），AUC 0-21 天为 0.87 （90% CI，0.83-0.92），这表明皮下注射可以达静脉注射相当的血药浓度。有效性方面，皮下和静脉的总缓解率 （ORR） 、无进展生存期 （PFS） 和总生存期 （OS） 数据相似[2]。
安全性方面，最常见的任何级别不良反应是疲劳、肌肉骨骼疼痛、咳嗽、呼吸困难和食欲下降。
关于阿替利珠单抗
根据FDA获批信息，该药适应证如下，本次的获批主要是制剂类型的不同。
适应证[3]
1. 非小细胞肺癌（NSCLC）：
- 单药用于经手术及含铂化疗后的Ⅱ至ⅢA期NSCLC成人患者辅助治疗（肿瘤细胞PD-L1表达≥1%）。
- 单药一线治疗高表达PD-L1、无EGFR或ALK畸变的转移性NSCLC成人患者。
- 与贝伐珠单抗等联合用于无EGFR或ALK畸变的转移性非鳞状NSCLC成人患者一线治疗。
- 单药治疗含铂化疗期间或后进展的转移性NSCLC成人患者（有EGFR或ALK畸变患者应在对应FDA批准疗法进展后使用）。
2. 小细胞肺癌（SCLC）：与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期SCLC成人患者一线治疗。
3. 肝细胞癌（HCC）：与贝伐珠单抗联合用于未接受全身治疗的不可切除或转移性HCC成人患者。
4. 黑色素瘤：与考比替尼和维莫非尼联合用于BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。
5. 肺泡软组织肉瘤（ASPS）：单药用于2岁及以上不可切除或转移性ASPS成人及儿童患者。
关于Halozyme[4]
Halozyme 是一家生物制药公司，致力于提供颠覆性解决方案，以改善新兴和成熟疗法的患者体验和结果。作为采用专有酶 rHuPH20 的 ENHANZE药物输送技术的创新者，Halozyme 经过商业验证的解决方案用于促进注射药物和液体的皮下输送，目的是通过快速皮下输送和减轻治疗负担来改善患者体验。
Halozyme 已在全球 100 多个市场的 8 种商业化产品中触及超过 800,000名患者的上市后使用，其 ENHANZE技术已授权给领先的制药和生物技术公司，包括罗氏、武田、辉瑞、杨森、艾伯维、礼来等。
参考文献：
1.Halozyme Announces FDA Approval of Roche's Tecentriq Hybreza™ With ENHANZE® for Multiple Types of Cancer
2.FDA Approves Subcutaneous Atezolizumab and Hyaluronidase-tqjs for Use in All Indications of IV Atezolizumab
3.Product information：.TECENTRIQ- atezolizumab injection, solution
4.https://ir.halozyme.com/news/news-details/2024/Halozyme-Announces-FDA-Approval-of-Roches-Tecentriq-Hybreza-With-ENHANZE-for-Multiple-Types-of-Cancer/default.aspx
肺癌是国内第一大癌，这条管线的新药也是百家争鸣，24年8月29日，拜耳又有新布局，其III期SOHO-02研究迎来首位患者。
SOHO-02研究布局于HER2激活突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的跑道，旨在评估其新药的疗效和安全性，拜耳对照对比的竞品是帕博利珠单抗和铂类药物。由于研究结果还没有发布，我们先看看这个研究的设计部分。
SOHO-02研究[1]
SOHO-02研究是一项多中心随机对照Ⅲ试验，之所以选择这个赛道，是为了寻找HER2突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的更优治疗方法。晚期 NSCLC大家知道，已扩散到附近组织或身体的其他部位，不太能通过目前可用的治疗方法治愈或控制。而HER2 是一种帮助细胞生长和分裂的蛋白质。癌细胞中异常 HER2 的产生，从而导致异常的细胞生长和分裂。
拜耳所研究的治疗药物BAY 2927088 可能可阻断突变的 HER2 蛋白，从而可能阻止 NSCLC 的扩散。那么这个对照试验考察什么结果？
主要结果
研究还是选择了经典的RECIST 1.1 标准下的无进展生存期（PFS），预计时间为两年。次要结果包括OS、ORR等。
临床试验方法
将入组患者分为两组，一组接受BAY2927088 20 mg，每日两次，口服，直至根据 RECIST v1.1 标准出现疾病进展、不可接受的毒性或其他停药标准。
另外一组采用标准治疗法，静脉注射 帕博利珠单抗+顺铂+培美曲塞，每 21 天一个周期，直至根据 RECIST v1.1 标准出现疾病进展、不可接受的毒性或其他停药标准。
关于BAY 2927088
BAY 2927088目前还处于Ⅱ期试验中，因此没有对应药品名，没有适应证等信息。但这个药来头可不小， 源自拜耳与美国麻省理工学院、哈佛大学博德研究所的长期战略研究联盟。且在24年被FDA认定为“突破性疗法”。FDA 的突破性疗法认定旨在加速有望成为治疗严重或危及生命的疾病药物的开发和审查。
突破性疗法认定也是基于 BAY 2927088的 I 期临床，估了该药在 HER2/EGFR 型晚期非小细胞肺癌成年患者中的安全性、药代动力学和疗效。早期临床证据表明，该药有望HER2型突变非小细胞肺癌患者受益[2]。
关于非小细胞肺癌
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，占病例的85%以上。在 2%-4%的晚期非小细胞肺癌中发现激活型 HER2 突变[2]。
人表皮生长因子受体 2/ERB-B2 受体酪氨酸激酶2（HER2/ERBB2）是 EGFR（表皮生长因子受体）家族中的一种酪氨酸激酶受体，是一个比较火的治疗靶点 。HER2没有已知的可溶性配体，其下游信号传导是通过与其他配体结合的 HER 家族成员二聚化而触发的，这导致下游 PI3K/AKT 和 MEK/ERK 通路的磷酸化和激活。HER2 通路的改变通过增加二聚化和自磷酸化来驱动肿瘤发生，导致细胞生长失控[3]。
关于拜耳
拜耳是一家全球性企业，在医疗保健和农业生命科学领域拥有核心竞争力。其设计产品和服务，旨在帮助应对世界上一些最大的挑战，并满足人类健康和营养的最基本需求。拜耳致力于推动可持续发展，并通过业务产生积极影响。借助科学的力量，拜耳开创了推动生命进步的新可能性。这意味着通过增强日常健康、改进患者护理方法以及寻找更好的方式来滋养世界各地的社区，重新构想如何关爱自己和彼此[4]。
参考文献：
1.A Study to Learn More About How Well BAY 2927088 Works and How Safe it is Compared With Standard Treatment, in Participants Who Have Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) With Mutations in the Genes of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) (SOHO-02)
2.Bayer receives U.S. FDA Breakthrough Therapy designation for BAY 2927088 for non-small cell lung cancer harboring HER2 activating mutations
3.Uy NF, Merkhofer CM, Baik CS. HER2 in Non-Small Cell Lung Cancer: A Review of Emerging Therapies. Cancers (Basel). 2022 Aug 27;14(17):4155. doi: 10.3390/cancers14174155. PMID: 36077691; PMCID: PMC9454740.
24年8月30日，皮尔法伯制药近期官宣：欧盟委员会批准“恩考芬尼与比美替尼联合疗法”扩展适应症，可用于治疗携带 BRAF V600E 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。
欧盟批准基于II期 PHAROS 试验的结果，今天让我们一起聊聊这个新药组合。
PHAROS研究
PHAROS研究是一项多中心非随机的II期研究，由辉瑞赞助，主要想确定恩考芬尼+比美替尼联合疗法治疗 BRAFV600E 突变的转移性非小细胞肺癌的安全性、有效性和耐受性。
主要结果
为了确定药物的有效性，选择“客观缓解（OR）的参与者百分比”这个指标作为主要结果，怎么理解ORR百分比？它指的是患者用药后实现完全缓解 [CR] 或部分缓解 [PR]占总参与人数的百分比。
这个完全缓解和部分缓解也不是凭空捏造的，完全缓解是所有非淋巴结靶病灶消失（所有靶病灶记录长度为 0 毫米，任何病理淋巴结 [记录为靶病灶] 的短轴必须缩小至 < 10 mm），并且所有非靶病灶完全消失（所有非靶病灶标记为 “消失”，所有淋巴结的大小必须为非病理性 [<10 毫米短轴]）。部分缓解是靶病灶直径总和（SOD）减少 30% 或更多，以基线 SOD 为参考[1]。
试验结果不超过36个月，将试验分为两组（详见临床试验方法部分）——初始治疗组和已接受其他治疗组，结果显示，该联合疗法具有显著的临床益处，初治治疗组的ORR为 75%[15% 的完全缓解（CRs）和 59% 的部分缓解（PRs）]，已接受其他治疗组为 46%（10% 的 CRs 和 36% 的 PRs）[2]。
安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs ≥20%）为恶心（50%）、腹泻（43%）、疲劳（32%）和呕吐（29%）。14% 的患者发生了治疗相关的严重不良事件，最常见的是结肠炎（3%）[2]。
临床试验方法
将招募初治患者，或接受过以下治疗的患者：
- 一线标准铂类化疗；
- 一线抗程序性细胞死亡蛋白 1（PD - 1）/ 程序性细胞死亡蛋白配体 1（PD - L1）抑制剂单独治疗或与铂类化疗联合治疗。
接受组合药物治疗的剂量如下：
- 恩考芬尼 450 mg，每日一次（qd）
- 比美替尼 45 mg，每日两次（bid）
28 天（±3 天）为一个治疗周期，持续到患者符合结果部分里介绍的治疗退出标准。
关于恩考芬尼与比美替尼
恩考芬尼是一种强效且高度选择性的 BRAF 抑制剂，比美替尼是一种强效且选择性的 MEK 抑制剂，它们抑制 MAPK 通路中的激酶 在 BRAFV600E 突变的 NSCLC 中该通路被持续激活，从而产生临床相关的抗肿瘤活性。2018 年，欧盟委员会（EC）批准恩考芬尼 + 比美替尼用于治疗携带 BRAFV600 突变的不可切除或转移性黑色素瘤成年患者。2020 年，欧盟委员会批准恩考芬尼与西妥昔单抗联合用于治疗既往接受过系统治疗的携带 BRAFV600E 突变的转移性 CRC 成年患者。
恩考芬尼的用药信息[4]
适应证：
BRAF V600E 或 V600K 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤、BRAF V600E 突变阳性的转移性结直肠癌（CRC）、BRAF V600E 突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
注意事项
- 新发原发性恶性肿瘤：在使用BRAF抑制剂治疗的患者中观察到新发的皮肤和非皮肤原发性恶性肿瘤，BRAFTOVI也可能导致此类情况发生。
- 心肌病：与比美替尼联合用药，在治疗的患者中出现心肌病，表现为与症状性或无症状性射血分数降低相关的左心室功能障碍。在开始治疗前、开始治疗后一个月以及治疗期间每2-3个月通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药。
- 肝毒性 与比美替尼联合用药，可能会发生肝毒性。用药前、治疗期间每月以及根据临床指征监测肝功能实验室检查。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药。
- 出血：根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药。
- 葡萄膜炎 治疗患者有出现葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。每次就诊时评估视觉症状。定期进行眼科评估，对于新出现或恶化的视觉障碍，以及跟踪新出现或持续的眼科发现。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药。
比美替尼的用药信息[5]
适应证
- BRAF V600E 或 V600K 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤、BRAF V600E 突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
注意事项：
- 新发原发性恶性肿瘤：与恩考芬尼联合使用时，可能会发生皮肤和非皮肤的新发原发性恶性肿瘤。在开始治疗前、治疗期间和停药后监测患者是否出现新的恶性肿瘤。
- 心肌病：在开始治疗前、开始治疗后一个月以及治疗期间每2-3个月通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数。治疗期间应密切监测有心血管危险因素的患者。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药。
- 间质性肺病：对于新出现或进展性的无法解释的肺部症状或发现，评估是否可能为间质性肺病（ILD）。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药。
- 肝毒性：可能会发生肝毒性。用药前、治疗期间每月以及根据临床指征监测肝功能实验室检查。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药
- 横纹肌溶解：用药前、治疗期间定期以及根据临床指征监测CPK和肌酐水平。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药。
关于非小细胞肺癌
在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，激活型 BRAF 驱动突变发生在大约3%- 4%的患者。虽然他们在所有 NSCLC患者中只占一小部分，但由于 NSCLC 患病人群较多，如全球每年新增病例超过 200 万例，死亡人数超过 170 万例 ，故BRAF 突变型 NSCLC 患者的数量相对较多[2]。
关于皮尔法伯 [5]
皮尔法伯集团（Pierre Fabre）拥有世界第二大护肤品及化妆品实验室，也是全法第二大私营制药集团。集团业务涵盖处方药、医学护肤品及公共健康三个领域，产品销往130多个国家和地区，于全球45个国家设有子公司。
集团旗下皮尔法伯制药公司致力于植物研究，是植物药研发领域的行业翘楚。大自然就是我们的灵感源泉，为我们提供朝健康和美丽迈进的方向，也是我们业务模式一直以来的核心。我们致力于研究天然物质，为达成皮尔法伯的绿色使命打下坚实的基础。
参考文献：
- An Open-label Study of Encorafenib + Binimetinib in Patients With BRAFV600-mutant Non-small Cell Lung Cancer
- Riely GJ, Ahn MJ, Felip E, Ramalingam SS, Smit EF, Tsao AS, Alcasid A, Usari T, Wissel PS, Wilner KD, Johnson BE. Encorafenib plus binimetinib in patients withBRAFV600-mutant non-small cell lung cancer: phase II PHAROS study design. Future Oncol. 2022 Mar;18(7):781-791. doi: 10.2217/fon-2021-1250. Epub 2021 Dec 17. PMID: 34918546.
- Product information：BRAFTOVI- encorafenib capsule
- Product information：MEKTOVI- binimetinib tablet, film coated
- https://www.pierre-fabre.com/zh-cn/jituanpinpai
- https://mma.prnewswire.com/media/2493339/Pierre_Fabre_Approval.pdf
以下内容来源于PubMed。
High-dose hyperfractionated simultaneous integrated boost radiotherapy versus standard-dose radiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer in China: a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial
Abstract
Background: For the past 20 years, twice-daily thoracic radiotherapy with concurrent chemotherapy has been the treatment of choice for limited-stage small-cell lung cancer (LS-SCLC), which has a poor prognosis. We aimed to assess the efficacy and safety of high-dose, accelerated, hyperfractionated, twice-daily thoracic radiotherapy (54 Gy in 30 fractions) versus standard-dose radiotherapy (45 Gy in 30 fractions) as a first-line treatment for LS-SCLC.
Methods: This open-label, randomised, phase 3 trial was performed at 16 public hospitals in China. The key inclusion criteria were patients aged 18-70 years, with histologically or cytologically confirmed LS-SCLC, who had an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-1, and who were previously untreated or had received one course of cisplatin or carboplatin and etoposide. Eligible patients were randomly assigned (1:1) to receive volumetric-modulated arc radiotherapy (VMAT) of 45 Gy in 30 fractions to the gross tumour volume or VMAT with a simultaneous integrated boost of 54 Gy in 30 fractions to the gross tumour volume starting 0-42 days after the first chemotherapy course. Both groups received 10 fractions of twice-daily thoracic radiotherapy per week. The planning target volume was 45 Gy in 30 fractions in both groups. Patients with responsive disease received prophylactic cranial radiotherapy (25 Gy in 10 fractions). Randomisation was performed using a centralised interactive web response system, stratified by ECOG performance status, disease stage, previous chemotherapy course, and chemotherapy choice. The primary outcome was overall survival in the intention-to-treat population. Safety was analysed in the as-treated population. This study was registered at ClinicalTrials.gov, NCT03214003.
Findings: From June 30, 2017, to April 6, 2021, 224 patients (102 [46%] females and 122 [54%] males; median age 64 years [IQR 58-68]) were enrolled and randomly assigned to the 54 Gy group (n=108) or 45 Gy (n=116) group. The median follow-up was 46 months (IQR 33-56). The median overall survival was significantly longer in the 54 Gy group (60·7 months [95% CI 49·2-62·0]) than in the 45 Gy group (39·5 months [27·5-51·4]; hazard ratio 0·55 [95% CI 0·37-0·72]; p=0·003). Treatment was tolerable, and the chemotherapy-related and radiotherapy-related toxicities were similar between the groups. The grade 3-4 radiotherapy toxicities were oesophagitis (14 [13%] of 108 patients in the 54 Gy group vs 14 [12%] of 116 patients in the 45 Gy group; p=0·84) and pneumonitis (five [5%] of 108 patients vs seven [6%] of 116 patients; p=0·663). Only one treatment-related death occurred in the 54 Gy group (myocardial infarction). The study was prematurely terminated by an independent data safety monitoring board on April 30, 2021, based on evidence of sufficient clinical benefit.
Interpretation: Compared with standard-dose thoracic radiotherapy (45 Gy), high-dose radiotherapy (54 Gy) improved overall survival without increasing toxicity in a cohort of patients aged 18-70 years with LS-SCLC. Our results support the use of twice-daily accelerated thoracic radiotherapy (54 Gy) with concurrent chemotherapy as an alternative first-line LS-SCLC treatment option.
Funding: Chinese Society of Clinical Oncology-Linghang Cancer Research, the Wu Jieping Medical Foundation, and Clinical Research Fund For Distinguished Young Scholars of Peking University Cancer Hospital and Beijing Municipal Administration of Hospitals Incubating Program.
老赵脑预防放疗出院回家一周了，几乎每天我都打电话给他，给妈妈。今天阿姨去我家了，我给妈妈打视频电话时，阿姨说：“看看你爸爸，走路像个小伙子”镜头转向爸爸，我看到他的背影，笑起来，转头又想哭😭谁能想到看着如此健康的人患恶性程度这么高的病呢？晚上睡觉前又给妈妈打视频，由于放疗，化疗后长出来的头发又掉光了，还是一片片掉的，很滑稽，我笑他，像哪吒。妈妈在旁边接话，你爸说从合肥回来家都瘦了，说我没有女儿照顾的好，等去住院给称称，你再给补回来，我笑说，好。要挂电话前爸爸说他头疼，我一下子心提到嗓子眼，怕脑转移，问清楚之后放下心了，原来是头皮一点点位置疼，摁压疼，不碰没感觉，我说没事放心吧！估计放疗灼伤了，25号入院开始第九次免疫啦！顺便复查，希望爸爸复查顺利，控制长长久久。
小细胞肺癌复发后，再化疗有效吗？
我跟我妈的日常视频，她不知道我拍摄，能看出她日常聊天风格，希望给大家带来欢乐[笑哭R][笑哭R][笑哭R][笑哭R]
小细胞肺癌脑转移，中西结合不能少
昨晚一个姐姐和我聊天，她说她爸爸也是小细胞肺癌，80岁，坚持了11个月走了。我说我爸爸刚刚过完58岁生日，59岁还没开始过就匆匆离开了。我说爸爸生病以后我全职陪护照顾，治疗上也是用尽了方案，我对爸爸没有遗憾了。可是，怎么可能会没有遗憾呢？我时常在想如果爸爸不抽烟不喝酒是不是就不会患肺癌？我如果每年都强硬坚持带他体检，而不是打电话让他去体检，结局会不会改变？2021年初做髋关节置换术入院常规查ct肺部有炎症，我警惕起来，即使医生说没事我也带去专科医院复诊，现在情况会不会不一样？再或者治疗期间化疗免疫的同时我如果坚持加放疗会不会不那么快复发？有太多后悔，太多遗憾！今天游泳的时候我又想你了，在水底眼泪汪汪模糊了泳镜，鼻子抽搐换气不受控制导致呛水爸爸，你生前担心我的颈椎，你要我好好照顾身体这样才能照顾好妈妈，我坚持游泳锻炼颈椎，缓解颈椎疼痛，如果还是不好我就去手术了。我坚持维持体重，保持健康身材，只有我好好的我才能照顾好妈妈——你最牵挂的人。你不要担心妈妈，我每天都给妈妈打电话，视频，她找到新的基督教会了，每周都和大婶子一起去祷告，妹妹也经常去看她，只是我每次和她联系都不
这种肺癌，很小就会发生转移
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