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独特的器官芯片模型揭示血管老化之谜
内皮细胞如何感知和响应随着我们年龄增长的生物物理环境的动态变化尚不完全清楚。血管僵硬度显然不仅在几种心血管疾病中是一个促进因素,而且在衰老和血管性痴呆等生理过程中也是一个促进因素。
为了填补这一空白,来自贝克心脏与糖尿病研究所(Baker Heart & Diabetes Institute)的研究人员利用微流控模型探索了剪切应力存在下的基底刚度如何影响内皮形态、衰老、增殖和炎症。
该研究团队还研究了机械敏感性离子通道Piezo1在剪切应力和基底刚度共同作用下对内皮细胞反应的作用。为此,他们在微流体通道内培养内皮细胞,微流体通道由纤维连接蛋白涂层弹性体覆盖,弹性体的弹性模量分别为40和200 kPa,以模拟年轻和老年动脉的血管壁硬度。
将内皮细胞分别暴露于10 dyn/cm2和2 dyn/cm2的动脉粥样硬化保护和致动脉粥样硬化剪切力水平。他们的研究结果表明,基底刚度影响动脉粥样硬化保护性血流条件下的衰老,以及动脉粥样硬化性血流条件下的细胞骨架重塑、衰老和炎症。
此外,他们发现Piezo1的表达在动脉粥样硬化保护和致动脉粥样硬化剪切力水平下的内皮适应和炎症调节中起着至关重要的作用。然而,Piezo1对内皮衰老的作用仅限于软基底和动脉粥样硬化保护剪切应力水平。
该团队的研究描述了内皮细胞对剪切应力和基底刚度联合作用的反应,并揭示了之前未发现的Piezo1在血管硬化内皮反应中的作用,这可能成为缓解老年人内皮功能障碍的潜在治疗靶点。
原文图1:显示具有可调基底刚度水平的微流控容器模型的制作过程的示意图。
原文图8:总结图显示剪切应力和基底刚度对内皮形态变化和炎症和衰老标志物表达以及Piezo1贡献的联合作用。
上面提到澳大利亚墨尔本贝克心脏与糖尿病研究所(Baker Heart & Diabetes Institute)的研究人员利用一种新型的“芯片上的器官”模型,发现了一个潜在的治疗靶点,可以减缓血管衰老,减少心脏病、肾功能障碍和血管性痴呆。
澳大利亚墨尔本贝克心脏与糖尿病研究所的历史
血管系统是由血管(动脉和静脉)组成的,它们在全身运输血液,输送氧气和必需的营养物质。血管老化是指这些血管的结构和功能随着时间的推移而进行性下降,这可能会导致重要器官的损伤,包括心脏、大脑、肾脏和其他器官。
虽然人们普遍关注外表衰老,但我们内部的衰老方式对长期健康至关重要。
Sara Baratchi 副教授和她的团队开发了一种独特的生物工程模型——一种血管的器官芯片,并发现以Piezo 1蛋白为治疗靶点可以减少内皮功能障碍,即冠状动脉疾病。
器官芯片是一种用于模拟人体环境的微型系统,越来越多地被用作动物模型的替代方法。
研究者指出:
内皮功能障碍是一种冠状动脉疾病,不会引起阻塞,而是心脏表面的大血管收缩或狭窄,而不是开放。这是一种冠状动脉疾病,影响女性的人数多于男性,并可能导致严重的胸痛。
利用我们开发的这种新型器官芯片模型,我们的团队成功地描述了内皮细胞,即排列在所有血管上并控制血管壁中组织细胞发育的细胞,是如何对血管表面流动的血液的力(称为剪切力)和血管硬度做出反应的。这两者都是导致心脏病、肾功能障碍和血管性痴呆的主要因素。
研究者在《ACS应用材料与界面》(ACS Applied Materials & Interfaces)杂志上发表的论文中指出:
我们发现,在血管内皮细胞对血管硬化和剪切应力的反应中,Piezo 1蛋白发挥了之前未知的作用。
有了这一新的认识,我们相信在老年人中识别靶向Piezo 1的药物可能会减少血管炎症和动脉僵硬度,从而减轻老年人的内皮功能障碍。
这种独特的生物工程模型是一个令人兴奋的进步,将有助于个性化医学的发展和治疗血管衰老的药物发现。
附:上述研究更多详细信息
上述研究团队报告了Piezo1在基底刚度和剪切应力联合作用下的内皮反应中的贡献。他们发现,内皮细胞的形态变化、衰老和炎症反应对基底刚度和剪切应力有不同的调节。在动脉粥样硬化保护性剪切应力条件下,增加基底刚度可增加细胞增殖和衰老,但不影响细胞骨架重塑和炎症。相反,在致动脉粥样硬化剪切应力条件下,基底刚度的增加增加了内皮细胞的细胞骨架重塑、增殖和炎症。内皮细胞对切应力的敏感性在发育过程中塑造血管、维持成人血管生理以及触发发病机制中起着重要作用。细胞外基质(ECM)的生物物理环境在许多细胞事件以及生理和病理生理过程中发挥着重要作用。在血管系统中,内皮细胞在剪切应力存在下暴露于ECM的生物物理环境中。在上述研究中,研究团队表明这两个因素对内皮形态变化的调节是必不可少的。
在动脉粥样硬化保护和致动脉粥样硬化剪切力作用下,内皮细胞向血流方向的肌动蛋白重塑不同。在动脉粥样硬化保护性切应力条件下,内皮细胞与血流方向平行,而在致动脉粥样硬化性切应力条件下,内皮细胞与血流方向垂直。在这时,当暴露于10 dyn/cm2的剪切应力水平时,内皮细胞的细胞骨架重塑不受基底刚度的影响。在2 dyn/cm2条件下,坚硬的基底改善了内皮细胞与血流方向的垂直排列。
细胞和细胞核的形态变化调节组织形态发生。例如,血管生成是通过内皮细胞的延伸和迁移来调节的,或者内皮细胞大小的增加是细胞衰老的标志。此外,内皮细胞形态的改变与核重塑相关。在评估基底刚度和切应力对内皮细胞和细胞核面积的影响时,研究团队发现在低切应力条件下增加基底刚度会减少内皮细胞和细胞核的面积,而在高切应力条件下增加基底刚度会产生相反的效果。这些结果表明硬度可以改变内皮细胞的形态。
此外,他们发现在所有实验条件下,Piezo1的表达有助于肌动蛋白细胞骨架的重塑,而不受基底刚度水平的影响。他们的研究结果与之前的研究一致,在人脐静脉内皮细胞中,siRNA敲低Piezo1可以使暴露于12 dyn/cm2剪切应力下的内皮细胞的应力纤维发生方向性改变。在细胞形态方面,在刚性基底上培养的内皮细胞中,敲低Piezo1可以减少高剪切力下的细胞和细胞核面积,但对低剪切力没有影响。在软基底上,敲低Piezo1可增加高、低剪切力条件下的细胞面积和细胞核面积。因此,这些结果表明,Piezo1以刚度依赖的方式调节肌动蛋白细胞骨架重组到不同的剪切应力水平和内皮细胞形态的变化。
在老化和僵硬的血管中,内皮衰老往往是血管功能障碍和心血管疾病的潜在原因。内皮细胞衰老是一个动态的、多步骤的影响细胞增殖的过程,而衰老的主要触发因素之一是DNA损伤应答的激活,即在无帽端粒或持续的DNA链断裂处形成含有活化的γ-H2AX的DNA损伤焦点。
在上述研究中,研究团队评估了基底刚度和剪切应力对内皮细胞增殖和衰老的联合影响,发现尽管细胞增殖在刚性基底上增加,而不考虑剪切应力,但衰老标志物的激活只有在高剪切应力条件下才会触发。这一数据表明,在高剪切应力下培养的内皮细胞更容易随着基底刚度的增加而衰老。此外,他们发现Piezo1对内皮细胞增殖和衰老的作用仅限于高剪切应力和软基底,这表明至少有另一种机械传感器控制着内皮细胞对其他实验条件的反应。
血管僵硬引起的内皮炎症是血管僵硬导致的内皮功能障碍、血管纤维化和平滑肌增殖的另一个促发因素。NFκB是内皮细胞炎症的核心介质,可调节黏附受体的表达,促进白细胞的黏附和迁移,并介导血栓形成过程。在这里,研究团队发现在致动脉粥样硬化剪切应力下,增加基底刚度可以增加内皮细胞的细胞质NFκB表达。在低剪切应力条件下,增加基底刚度可以促进ICAM-1的表达和单核细胞与内皮细胞的黏附。此外,他们发现在高剪切应力下,无论基底是硬的还是软的,Piezo1的表达都可以负调控NFκB的表达。
同样,敲低Piezo1降低了在刚性基底上培养的内皮细胞的单核细胞黏附和ICAM-1的表达。研究表明,在体外和体内,低剪切力和ICAM-1聚集可调节内皮细胞Piezo1活性,从而促进白细胞跨内皮迁移,从而促进白细胞血球渗出。此外,颗粒密度对巨噬细胞吞噬能力和迁移能力的影响已有报道。他们的研究结果表明,Piezo1通过降低NFκB和ICAM-1的表达,从而减少白细胞的黏附,在炎症反应中发挥动脉粥样硬化保护作用。
上述研究团队的研究结果表明,在高剪切应力条件下,增加基底刚度可以增加内皮细胞面积、细胞衰老标志物(如B-gal H2aX活性)和内皮细胞增殖,而机械敏感性离子通道Piezo1控制着这些反应,敲低该离子通道可以逆转这些效应。基底刚度的增加也降低了炎症标志物的表达,这表明炎症是由于内皮细胞缺乏机械力引起的,这与之前的研究结果一致,即10 dyn/cm2的剪切力具有动脉粥样硬化保护作用。他们的数据表明,在高剪切应力条件下,基底刚度的增加会驱动细胞衰老,而Piezo1作为一个调节机械传感器。
相比之下,在具有致动脉粥样硬化性质的2 dyn/cm2低剪切应力下,增加基底刚度会增加细胞衰老,这与从高剪切应力中观察到的数据一致,而Piezo1敲低并不影响衰老标志物的表达。在炎症标志物的表达方面,基底刚度的增加导致ICAM1的表达增加和THP-1的黏附,而敲低Piezo1没有任何明显的影响。这些数据表明,基底刚度的增加通过Piezo1的表达和活性介导细胞衰老,而在低剪切应力下,不同的机械传感器可能参与其中。
总体而言,与年龄相关的血管僵硬是由于血管壁的结构和功能改变。一些细胞自主和非细胞自主的因素,包括ECM重组、细胞衰老、炎症和表观遗传改变,参与了血管衰老的过程。在这项研究中,研究团队利用微流控模型来研究基底刚度和剪切应力对内皮细胞的联合影响。未来,该模型可用于识别在刚度和剪切应力下激活的精确信号通路,以及ECM重组的变化,从而制定去硬化策略。此外,该微流控模型可用于评估基底刚度和剪切应力对使用不同策略的靶向纳米粒子递送的贡献。
考虑到糖尿病是血管僵硬的危险因素之一,并且糖尿病和血管问题的结合增加了心血管疾病和全因死亡率的机会,该模型未来的一个潜在应用是探索从2型糖尿病患者中分离出的内皮细胞与从健康个体中分离出的内皮细胞的反应差异。此外,所提出的模型可用于其他应用,如细胞介导的催化过程,例如,通过调节细胞的力学生物学来测试肠上皮细胞。
总之,利用该研究团队的微流控模型,研究团队证明了在动脉粥样硬化保护剪切应力水平下,基底刚度的增加导致内皮细胞衰老的增加,但不影响炎症反应。相比之下,在致动脉粥样硬化的剪切应力水平,基底刚度影响炎症和衰老反应。
此外,他们发现Piezo1正向调节内皮细胞的形态变化和剪切应力下的炎症反应,而不受基底刚度的影响。此外,还发现Piezo1在软基底和动脉粥样硬化保护剪切应力条件下负调控内皮衰老。这些数据表明,内皮炎症主要由剪切应力条件调节,而刚度在指导细胞衰老中起着至关重要的作用。Piezo1对衰老的贡献由剪切应力和刚度共同决定,而其调节炎症的作用受剪切应力的影响。
更重要的是,该研究中引入的微流控模型提供了一种独特的能力,用于研究基底刚度和剪切应力的变化对细胞反应的协同影响。该模型超过了商业微流体系统,后者通常局限于在刚性塑料基底上培养细胞,并且缺乏模拟基底力学和流体剪切力之间动态相互作用的通用性。
在该研究范围之外,针对血管硬化激活的机械转导通路可以作为治疗靶点来减少内皮细胞的炎症和衰老。
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中医认为,肾藏精,主生长发育生殖;肾主水,司二便;主纳气;肾主骨,生髓,其华在发,在窍为耳及二阴,在液为唾。因此,中医学的“肾”涉及西医学中的生殖系统、泌尿系统、呼吸系统、运动骨骼系统、内分泌系统等多个系统。人体的生长衰老过程与肾中精气的盛衰密切相关。肾精与人体的生长发育衰老有直接关系,填补肾精除了能提高生殖功能外,还可以强筋壮骨、增强记忆力、延缓衰老,对人体各器官机能均有抗衰老作用。
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随着年龄的增加,细胞萎缩、运动神经元丢失、激素分泌减少,肌肉便开始衰退。肌肉衰退一般发生在40岁后,55~60岁时会出现较明显的肌肉流失和肌力下降,特别是更年期的女性。
日本研究发现,衰退最快的是下肢肌肉。人过了20岁,上肢和躯干的肌肉量还可能有一定的提升,但下肢的肌肉量大多呈减少趋势。下肢衰退最快的肌肉是位于大腿前侧的股四头肌,它一般在25岁左右迎来巅峰,之后随着年龄增长逐渐减少,到60岁时,肌肉量只剩下60%左右。
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肺活量从20岁开始缓慢下降,到40岁时,一些人可能感到气喘。部分原因是控制呼吸的肌肉和胸腔变得僵硬,使肺的运转更加困难。同时,呼气后部分空气会滞留在肺中,导致气喘。大量临床数据发现,肺是人体最“娇嫩”的器官,它容易受内外因素损害,是人体最易失守的一道防线。
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越来越多的研究证实,饮食与肠道健康息息相关。以下几种食物会伤害肠道,平时应少吃。
一是富含饱和脂肪的食物。过量摄入脂肪(比如肥牛、五花肉、油条等)可降低肠道菌群的数量和多样性,诱导有害菌过度生长,损害肠道的屏障功能。
二是高精制碳水化合物。过量摄入精制淀粉、游离糖(比如米饭、馒头、甜食、甜饮料等),可能会降低肠道菌群的多样性,使有益菌的数量减少。
三是太刺激的食物酒、过浓咖啡及茶水等刺激性饮料、过于辛辣的食物等都会刺激肠道,引起胃肠黏膜损伤,导致胃肠功能紊乱。要想保护肠道,应该多摄入膳食纤维、抗性淀粉,如全谷物、杂豆类、新鲜蔬果等。
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1.总揉眼。频繁揉眼睛会增加眼部炎症风险,导致眼睛周围皮肤变暗,长出细纹。
2.睡眠不足。睡眠对维持皮肤健康状态至关重要。皮肤在夜间进入更新状态,随着时间的推移,睡眠不足的后果会显现在脸上。
3.压力大。长期压力大,身体会不停地释放应激激素,这种激素会造成胶原蛋白分解,引起炎症,加速衰老进程,导致皮肤松弛和长皱纹。
4.不注意防晒。紫外线不但会伤害眼睑、角膜、晶状体和视网膜,还会加速皮肤衰老。
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皮肤在25岁就开始衰老,40~50岁之后,老化逐渐明显。皮肤锁水能力变差,伤疤愈合变慢,眼角、嘴角、额头等部位开始有细纹,皮肤黯淡无光,毛孔粗大,出现色斑,皮肤粗糙,护肤品吸收变慢,脸部皮肤下垂等,都是皮肤衰老的表现。
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