肝外胆管癌,即肝外的胆管细胞上长肿瘤,一般是长在肝外的主要胆管上,这种称为胆管癌。胆管癌对化疗、局部治疗,效果都不敏感,主要还是手术治疗,能有手术机会则手术切除。如果已经丧失手术机会,就缺乏有效的直接治疗,只能采取间接治疗,比如能不能放支架控制肿瘤,
胆道癌是一组罕见的异质性和侵袭性上皮癌,包括 肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。胆道癌约占所有胃肠道恶性肿瘤的3%。由于大多数患者诊断时就已经处于晚期,胆道癌的预后相当差, 其5年生存率只有2%。
系统化疗一直是治疗晚期胆道癌的主要手段。3期随机试验ABC02研究确立了 吉西他滨+顺铂(GEMCIS)作为晚期胆道癌的标准一线治疗方案。GEMCIS与吉西他滨单药治疗相比,显著改善总生存期和无进展生存期,GEMCIS的中位总生存期为11.7个月,吉西他滨单药治疗组为8.1个月;GEMCIS的中位无进展生存期为8.0个月,吉西他滨单药治疗组为5.0个月。
2019年,将GEMCIS+白蛋白结合型紫杉醇作为晚期胆道癌一线治疗的2期试验显示,中位无进展生存期为11.8个月,中位总生存期为19.2个月。后续的3期试验(SWOG 1815),将评估在GEMCIS基础上增加白蛋白结合型紫杉醇是否能显著改善总生存期。
对于二线治疗,ABC06三期研究是首个显示晚期胆道癌使用GEMCIS后进行化疗有生存优势的随机试验。将mFOLFOX(改良的亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂方案)+积极症状控制与单独积极症状控制的疗效进行了比较。结果显示,mFOLFOX+积极症状控制组的中位总生存期为6.2个月,而单独积极症状控制组为5.3个月。因此, mFOLFOX现被推荐用于GEMCIS进展后胆道癌的二线治疗。
随着下一代测序技术的出现,已经发现了许多新的治疗靶点。在过去几年来,一些试验显示了晚期胆道癌的分子靶向治疗的益处。下文总结了晚期胆道癌的分子靶向治疗策略。
FGFR抑制剂
一些FGFR抑制剂已经被开发出来,并进行了临床试验。可逆的ATP竞争性FGFR抑制剂(如 德拉替尼、英菲格拉替尼和培米替尼)和不可逆的非ATP竞争性FGFR抑制剂(如 福巴替尼)显示出有希望的临床活性。德拉替尼是一种泛FGFR抑制剂,在一项2a期试验中,对29名携带FGFR2基因融合的肝内胆管癌患者的客观缓解率(ORR)为21%,中位无进展生存期为5.7个月。在有FGFR2突变或扩增的患者或缺乏FGFR基因突变的患者中没有观察到疗效。
尽管FGFR抑制剂显示出了很好的临床活性,但也会出现 获得性耐药。在Goyal等发表的一项研究中,对4名接受英菲格拉替尼治疗的FGFR2融合阳性肝内胆管癌患者进行了进展前后的肿瘤组织测序和循环肿瘤DNA分析,结果显示,在病情进展时,循环肿瘤DNA分析显示出现了新的FGFR2激酶突变。
IDH抑制剂
这类药物中最值得关注的是 艾伏尼布,这是一种口服的小分子IDH1突变抑制剂,在一项针对73名以前接受过治疗的IDH1突变的胆道癌患者的1期试验中,显示中位无进展生存期为3.8个月,中位总生存期为13.8个月。在后续的3期ClarIDHy试验中,纳入了晚期、不可切除的IDH1突变型胆道癌患者,以前接受过一到两种治疗,被随机分配(2:1)接受每日口服艾伏尼布 500mg或安慰剂,共有187名患者入组。
结果显示,艾伏尼布的ORR为2.4%,疾病控制率为50.8%。艾伏尼布的中位无进展生存期(2.7个月)比安慰剂(1.4个月)长。艾伏尼布的中位总生存期为10.3个月,安慰剂为7.5个月。艾伏尼布最常见的治疗相关不良事件是恶心(38%)、腹泻(32%)和疲劳(28%)。 与安慰剂相比,艾伏尼布作为二线治疗显示了无进展生存期的显著改善和更高的总生存期,并被NCCN指南推荐用于IDH1突变型胆道癌的二线治疗。
RAS-RAF-MEK-ERK通路
RAS-RAF-MEK-ERK通路的上调在胆道癌研究中经常被描述,导致肿瘤细胞增殖和分化。据报道,胆道癌中激活KRAS突变的发生率约为9-40%,KRAS突变在胆囊癌中较少见(7-8%)。关于BRAF突变,大型研究表明,BRAF V600E突变主要见于肝内胆管癌,发生率为3-5%。就预后而言,KRAS和MAPK-ERK通路突变与预后不良相关。尽管KRAS突变的发生率相对较高,但正如在其他实体瘤中所看到的那样,针对这一靶点仍然是一个挑战。 针对BRAF和MEK靶点的药物已显示出一些前景。
在维罗非尼治疗BRAF V600突变的非黑色素瘤患者的2期试验中,有8名胆道癌患者入组,其中有1名获得了持续1年以上的部分缓解。司美替尼是一种MAPK抑制剂,在ABC04 1b期试验中与GEMCIS方案联合治疗晚期胆道癌,在入组的28名患者中,有3名患者被证实有部分缓解。
比美替尼也是一种MEK抑制剂,在一项1b期研究中与卡培他滨联合进行了测试,34名入组的晚期胆道癌患者以前接受过吉西他滨治疗,结果显示,ORR为20.6%,疾病控制率为76.5%。55.9%的患者病情稳定,其中68.4%的患者病情稳定时间超过12周。中位无进展生存期为4.1个月,中位总生存期为7.8个月。
BRAF和MEK抑制剂的双重抑制策略也进行过评估。在2期多中心ROAR试验中,43名BRAF V600E突变的晚期胆道癌患者接受了达拉非尼+曲美替尼的治疗。经过10个月的中位随访,研究者评估的ORR为51%。中位无进展生存期为9.1个月,中位总生存期为13.5个月。因此, 达拉非尼+曲美替尼的BRAF和MEK双重抑制对BRAF V600突变的晚期胆道癌显示出明显的临床活性,可考虑按照NCCN指南的推荐用于后续治疗。
靶向HER2治疗
HER2基因扩增或过表达见于3-19%的胆道癌患者。与肝外胆管癌(11%)和肝内胆管癌(3%)相比,HER2基因扩增或过表达在胆囊癌中更常见。在预后方面,HER2突变与生存率较差相关。一些针对HER2的靶向疗法已经在临床试验中得到了评估, 拉帕替尼+吉西他滨在临床前研究中显示出活性,但在两项单臂2期试验中,对于未经选择的晚期胆道癌患者没有显示出临床活性。
曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗HER2阳性的晚期胆道癌,是在一项2a期研究中进行的。39名有HER2扩增、HER2过表达或两者都有的患者被纳入研究,他们之前接受过治疗。在8.1个月的中位随访期中,显示出ORR为23%,疾病控制率为51%。中位缓解持续时间为10.8个月,中位无进展生存期为4.0个月,中位总生存期为10.9个月。
参考文献:
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(11):956-969.
京东健康互联网医院医学中心
作者:毛息花,肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。
男性突然腰疼是一种常见的健康问题,其可能由多种原因引起,包括腰部肌肉劳损或扭伤、椎间盘突出、腰背肌筋膜炎、肾结石等。
1、腰部肌肉劳损或扭伤
长时间保持坐姿或站姿不正确,如弯腰工作、久坐不动等,会导致腰部肌肉紧张和劳损;在搬运重物或进行剧烈运动时,突然扭转腰部或过度用力,容易造成腰部肌肉扭伤。
建议立即停止活动,卧床休息,并用热毛巾或热水袋热敷疼痛部位,促进血液循环。若疼痛严重,可遵医嘱使用非甾体抗炎药。
2、椎间盘突出
随着年龄的增长,椎间盘逐渐失去水分和弹性,变得脆弱,容易发生突出,或者突然的外力作用,如弯腰搬重物或剧烈运动,可能导致椎间盘破裂或突出。
建议避免剧烈活动,尤其是弯腰和提重物,在医生指导下进行牵引、理疗等,以缓解神经根受压,配合使用非甾体抗炎药、营养神经药物等辅助治疗。
3、腰背肌筋膜炎
长期弯腰工作、久坐或剧烈运动,导致腰背部筋膜被不断牵拉,引发无菌性炎症,高温或潮湿环境也可能诱发腰背肌筋膜炎。
建议通过热敷和按摩促进血液循环,缓解疼痛,在医生指导下使用消炎止痛药。
4、肾结石
饮水不足可导致尿液浓缩,尿液中的矿物质和盐类易形成结石。某些代谢性疾病,如高尿酸血症、甲状旁腺功能亢进等,也可能导致肾结石的形成。
建议保持充足的饮水量,稀释尿液,减少结石形成的风险,在医生指导下使用排石药物,促进结石排出。对于较大的结石或引起严重梗阻的结石,需进行手术治疗。
除了上述常见原因外,男性突然腰疼还可能由脊柱关节炎、骨质疏松症、胆囊炎、膀胱感染等疾病导致。针对男性突然腰疼的问题,建议平时保持正确姿势,避免长时间弯腰或久坐不动。适当锻炼,加强腰部肌肉的锻炼,如游泳、瑜伽等,增强腰部稳定性。定期进行体检,及时发现并治疗潜在的腰部疾病。
距腓前韧带“最受伤”
苦瓜可以做为一道菜品,但是因为过于苦口,很多人难以接受,不妨试试切片晒干后泡水喝。苦瓜干泡水喝具有以下功效:
一、清热降火
1. 原理
- 苦瓜性苦、寒,归心、脾、肺经。苦瓜干保留了苦瓜的寒性特质,用其泡水喝能够清除体内的热邪。中医认为,人体在受到外感热邪或内生火热(如饮食辛辣、情志过激等因素导致)时,会出现发热、烦躁、口干、口苦等症状,苦瓜干泡水可通过其寒性来中和体内的热邪。
2. 适用情况
- 在炎热的夏季,人们容易出现暑热症状,如中暑引起的头晕、恶心、口渴、心烦等,饮用苦瓜干泡水能起到清热解暑的作用。另外,对于平时容易上火,表现为咽喉肿痛、目赤肿痛、牙龈肿痛等症状的人群,苦瓜干泡水也是一种辅助降火的饮品。
二、解毒排毒
1. 原理
- 苦瓜具有一定的解毒作用。现代研究发现,苦瓜中含有丰富的维生素C、苦瓜苷等成分。维生素C是一种抗氧化剂,能够促进机体的新陈代谢,帮助清除体内的自由基等有害物质;苦瓜苷则具有抗炎、抗氧化等多种生物活性,有助于减轻体内毒素对细胞的损伤,从而发挥解毒排毒的功效。
2. 适用情况
- 当身体摄入了一些轻微的毒素,如因食用了不新鲜或轻度污染的食物后,出现轻度的胃肠道不适、恶心等症状时,饮用苦瓜干泡水可能有助于缓解不适,促进身体的排毒。不过,如果是严重的食物中毒情况,则需要及时就医。
三、降血糖
1. 原理
- 苦瓜干中的苦瓜皂苷被认为是其降血糖的关键成分。苦瓜皂苷能够模拟胰岛素的作用,促进细胞对葡萄糖的摄取和利用,从而降低血糖水平。此外,苦瓜干泡水还可能通过调节体内的糖代谢相关酶的活性,如增强胰岛素敏感性,来达到控制血糖的目的。
2. 适用情况
- 对于糖尿病患者或者处于糖尿病前期(血糖高于正常范围但尚未达到糖尿病诊断标准)的人群,苦瓜干泡水可以作为一种辅助降糖的饮品。但不能替代正规的糖尿病治疗药物,患者在饮用苦瓜干泡水期间仍需密切关注血糖变化,并遵循医生的治疗方案。
四、降脂减肥
1. 原理
- 苦瓜干泡水有助于降低血脂主要是因为苦瓜中的成分能够影响脂肪代谢。一方面,苦瓜中的纤维素可以吸附肠道内的脂肪,减少脂肪的吸收;另一方面,苦瓜中的一些活性成分可能会调节肝脏内脂肪代谢相关酶的活性,促进脂肪的分解和代谢,从而降低血液中的血脂水平。在减肥方面,由于苦瓜干泡水可以降低血脂、减少脂肪吸收,同时其低热量的特性,有助于控制热量摄入,促进体重的减轻。
2. 适用情况
- 对于肥胖人群,尤其是伴有高血脂症的患者,苦瓜干泡水可以作为一种健康的辅助减肥降脂饮品。但减肥是一个综合的过程,还需要结合合理的饮食控制和适当的运动锻炼。
1. ️有早产史的孕妇
如果孕妈妈在之前的妊娠中曾有过早产的经历,宫颈长度检查尤其重要。早产史是宫颈功能不全的一个主要风险因素,因此医生可能会在孕中期(大约16-24周)建议定期进行宫颈长度检查。
2. ️曾经进行过宫颈锥切术的孕妇
过去接受过宫颈锥切术(如治疗宫颈上皮内瘤变)的女性,可能容易出现宫颈机能不全,这增加了早产的风险。
3. ️多胎妊娠的孕妇
双胞胎或多胞胎的孕妇,子宫承受的压力更大,宫颈可能更早地开始缩短。因此,多胎妊娠的孕妈妈通常需要更加密切地监测宫颈长度。
4. ️出现宫缩的孕妇
如果孕妈妈在怀孕中期出现了规律的宫缩,医生可能会建议进行宫颈长度检查,以排除早产的可能性。
5. ️有异常分泌物或宫颈变化的孕妇
如果在产检中发现宫颈有变化,或孕妈妈出现异常分泌物,医生可能会通过宫颈长度检查来评估是否存在早产风险。
6. ️首次孕期发现宫颈短的孕妇
即使是没有任何风险因素的孕妈妈,如果在常规超声检查中发现宫颈短于正常范围,我们也会建议进一步监测宫颈长度。
在我的医学职业生涯中,遇到一位特殊的孕妇:在她怀孕30周时,宫口就开3公分,靠一根宫颈环扎线保胎至37+周才分娩。
10年前她才孕35周时,一次小小的腹泻后她开始见红,很快早产。
今年她再次怀孕,在我的全程门诊建卡。因她有早产史,我从16周开始为她定期检查宫颈长度。起初,情况还算稳定。22周时,宫颈长度为25毫米,形态正常,安琪坦保胎。到24周,宫颈长度略微增加到26毫米,于是我们暂时停药。
然而,到了26周时,她的宫颈长度突然缩短到13毫米,并出现了Y漏斗形,我们立即安排她入院行宫颈环扎术,并继续保胎治疗。
到了29+1周,超声检查给我们带来了一个不好的消息——她的宫颈长度已为0,内外口都已开,环扎线已位于宫颈外口的边缘。
我立刻收她入院,地塞米松帮助宝宝的肺部发育,硫酸镁保护胎儿的脑神经,阿托西班抑制宫缩。我们全力以赴,希望能多争取一点时间,让宝宝在妈妈的子宫内多待一会儿。
她和家人非常焦虑,她的家人依然记得那段照顾早产宝宝的艰难时光。而这次,她才怀孕30周。
作为她的医生,我深知这种焦虑。我尽可能多地与她和家人沟通,解释每一步治疗的意义,尽力缓解他们的担忧。
日子在一次次的保胎治疗中悄然流逝。每到夜晚,她就会经历宫缩,白天的情况相对较好。她的这根宫颈环扎线就像是守护宝宝的生命线,我们小心翼翼地保留着它。虽然环扎线不拆除,宫缩来临时有引发宫颈撕裂的风险,但我一再向她和家属解释这些风险,他们不仅理解,还给予了我无比的信任。
随着时间的推移,奇迹发生了。尽管宫颈一直处于扩张状态,外口的宽度却逐渐从35毫米缩小到了19毫米。更令人欣慰的是,孕妇感觉到宫缩的频率明显减少了。这一切的变化让她渐渐放下了心中的焦虑,心情也变得轻松了许多。
经过一个月的住院治疗,这位妈妈终于感受到了一丝松弛的幸福。她希望能够回家看看,我评估后觉得目前病情平稳,同意她出院。
她出院后,我每天都与她沟通。尽管远离医院,但我的心始终牵挂着她,希望随时为她提供最好的支持。在37周时入院拆除宫颈环扎线。
终于,在37+5周,她感受到与平时不同的宫缩痛。我立即提醒她去急诊,因为她的宫颈7周前就开了3公分。她立刻出发来到医院。一小时后,她顺利分娩,宝宝体重6斤多很健康。
从最初的保胎挑战,到最后的顺利分娩,在我们通过共同努力下迎来温暖的结局。
HUA是一种不伴有其他获得性疾病的尿酸代谢障碍所致的血尿酸水平增高或尿酸盐沉积为主的临床综合征,有1%发展为痛风,没有发作痛风的成为无症状HUA。
正常体内尿酸池为1200mg;每日产生750mg,排出800-1000mg,基本处于平衡状态。任何导致血尿酸生成过多及(或)排泄减少的因素可导致血尿酸水平升高。随着年龄的增长,男性、一级亲属中有高尿酸血症史、静坐、熬夜的生活方式、社会地位高的人群、存在心血管危险因素及肾功能不全、高血压患者易发HUA;
HUA除了药物治疗外,改善生活方式是重要的组成部分,是治疗的核心,包括健康饮食、戒烟、坚持运动和控制体重等;动物高嘌呤食物如肝肾等内脏、浓的肉汤、海鲜和肉类等要少吃;尿酸含量高的新鲜水果蔬菜,比如莴笋、菠菜、蘑菇、菜花等嘌呤,虽然嘌呤高,但与高尿酸血症与痛风没有明显相关性;而且含有丰富的维生素,能促进血液循环,还有利于尿酸排泄,可以放心食用;豆类中的嘌呤较难转化成尿酸,而且,豆制品中含有的大豆异黄酮等,有利于尿酸的排泄。限制酒精摄入,禁饮啤酒、黄酒和烈酒;建议每周进行中等强度的有氧运动,避免剧烈运动以免诱发痛风发作。积极治疗与血尿酸升高相关的危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟,避免应用使血尿酸升高的药物:如利尿剂(尤其噻嗪类)、糖皮质激素等。对于需服用利尿剂且合并HUA的患者,避免应用噻嗪类利尿剂,同时碱化尿液、多饮水,保持每日尿量在2000ml以上。
️宫颈机能不全(Cervical Insufficiency)是指宫颈在没有明显宫缩的情况下逐渐缩短和扩张,导致妊娠中期或晚期的无痛性宫颈扩张和流产或早产。评估宫颈机能不全的准确性对预防早产和保障孕期健康至关重要。以下是评估宫颈机能不全的主要方法:
️1. 病史评估
(1)早产或中期流产史
有反复中期流产(14-24周)或早产(<37周)史的女性,特别是无明显宫缩或疼痛的情况下发生的流产或早产,是宫颈机能不全的高危人群。
(2)手术史
曾接受宫颈锥切术、子宫颈扩张术或多次宫腔镜手术等,可能增加宫颈机能不全的风险。
️2. 阴道宫颈长度测量
阴道超声是评估宫颈机能不全最常用的方法。正常情况下,妊娠中期(16-24周)宫颈长度应大于25毫米。如果宫颈长度短于25毫米,尤其是短于20毫米,则可能提示宫颈机能不全。
️3. 宫颈形态
除了长度,超声还可以评估宫颈的形态,如是否出现宫颈内口扩张、漏斗状形态。这些变化可能提示宫颈机能不全。
️4. 宫缩应激试验
在超声下通过轻度宫缩或按压宫底观察宫颈反应,如宫颈长度明显缩短或出现漏斗状改变,提示宫颈机能不全。
️5. 临床检查
在怀孕中期,如果没有明显宫缩的情况下,内诊发现宫颈扩张超过2厘米或宫颈内口扩张明显,可能提示宫颈机能不全。
️6. 盆腔检查
医生可能会通过盆腔检查,评估宫颈的弹性、柔软度及宫口的开合情况,辅助判断宫颈机能不全。
️7. 其他辅助检查
宫颈黏液检查
在一些情况下,医生可能会检查宫颈黏液的质地或量,以辅助评估宫颈是否正在发生提前变化。
️8. MRI或其他影像学检查
在某些复杂病例中,医生可能会建议使用磁共振成像(MRI)或其他更详细的影像学检查,评估宫颈及其周围结构的情况。
️9. 动态观察
宫颈长度和形态的变化可以在孕期多次检查中进行动态观察,尤其是有早产风险的孕妇。定期监测可以帮助及时发现潜在的宫颈机能不全,并采取必要的干预措施。
总结
宫颈机能不全的评估是一个综合性的过程,结合病史、影像学检查和临床体检结果。对于有早产或流产史的孕妇,早期评估和及时干预至关重要。
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