冠状动脉供血不足严重吗？

针对疾病原因的治疗是关键，同时需要严格控制危险因素，如戒烟、限酒、控制体重、稳定血压、治疗高血压、糖尿病和心脏病等。评估颅内外血管状况后，部分患者可选择抗血小板聚集药物(如阿司匹林)，达到预防脑梗死的目的。当有明显的大脑缺血、缺氧表现时，可服用适当的改善微循环、活血化瘀等药物，从而缓解不适，严重的需要在医生指导下做手术治疗。

针对脑供血不足，如果不重视积极治疗会造成严重后果，甚至危及到生命，患者在了解怎么治疗脑供血不足的同时，也要在生活中积极预防脑供血不足。如通过防止脑血管病的宣传教育，调整饮食结构、加强适宜的运动，降低血液粘稠度，调整血液的高凝状态，控制和维持血压在正常范围内等一系列的措施，终止和减少短暂性脑缺血发作，预防或推迟脑梗塞的发生。

大家应该养成一个良好的生活习惯，这样可以避免不必要的伤害发生，大家对此一定要做好防治措施。

原创作者：郝一丹 杨士伟  周玉杰  胡大一

1京东健康 心脏中心专家；2首都医科大学附属北京安贞医院；3北京大学人民医院

经典观点认为心外膜冠状动脉冠状动脉粥样硬化性狭窄是心绞痛的发病机制，在粥样硬化斑块破裂基础上合并血栓形成导致心外膜冠状动脉急性闭塞是AMI的发病机制。近年来，冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction, CMD）对于心肌缺血的影响越来越受到各方重视[1-16]。

1967年Likoff等首次报告了冠状动脉造影正常但有典型心绞痛症状的临床现象[17]。1973年Kemp将这一临床现象定义为心脏X综合征（cardiac X-syndrome）[18]。1988年Cannon等提出了微血管性心绞痛（microvascular angina, MVA） 的概念，认为是由于冠状动脉微血管对收缩性刺激极度敏感，导致微血管舒张能力受限，壁间冠状动脉微血管功能障碍可能是MVA的发病原因[19]。新近开展的侵入性和非侵入性冠状动脉生理评估使我们更好的了解到CMD与心肌缺血的关系。1997年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）稳定性心绞痛诊断与治疗指南首次将“心脏X综合征”列入指南。2013年ESC稳定性心绞痛诊断与治疗指南重新定义了稳定型冠状动脉疾病（stable coronaryartery disease，SCAD），认为心外膜冠状动脉阻塞性狭窄、CMD及心外膜冠状动脉痉挛是导致心肌缺血的主要病理生理机制，并且以上机制可以相互叠加、相互影响，导致由运动或应激引起的心绞痛症状。目前国际上多个指南均认为CMD在心肌缺血发生、发展中具有重要作用，备受国内外学者的关注[20-25]。

    一、冠状动脉树解剖

冠状动脉树（coronary vasculature）按照功能分类可以分成三部分：（1）直径500um-5mm的传导动脉，也称为大动脉或容积动脉，正常情况下阻力很小，主要承载血流传输和容积功能；（2）直径100–500μm的阻力动脉，也称为中等动脉或前微动脉，正常情况下是冠状动脉树中阻力最大的一段，主要功能是调节到达下一级血管——微动脉的血流量和压力；（3）直径100μm以下的微动脉，解剖结构上平滑肌细胞发育不良，特征性功能是代谢产物依赖性的血管舒张，以保证血流量与心肌耗氧量相匹配，微动脉前后血压差值最大[26]。近年来，逐渐认识到微动脉对于心肌灌注的重要性。研究表明，怀疑冠心病的患者中，51%的男性和54%的女性存在CMD，CMD与主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events, MACEs）显著相关。

二、冠状动脉微血管功能障碍病理生理机制

CMD的发病机制复杂，任何可能导致冠状动脉微血管结构和/或功能异常的因素都与CMD的发生、发展相关。微血管结构异常包括血管内径缩小和微血管密度减少，二者均可增加微血管阻力[26]。其中血管内径的缩小包括微栓塞所致的微血管管腔堵塞（急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗可导致微栓塞）、管壁厚度的增加/重构（肥厚型心肌病和高血压可使血管壁增厚）、血管外机械性压迫（心肌水肿、心肌纤维化等）。微血管功能的改变主要由血管舒缩调节反应不良所致，例如血管内皮细胞或血管平滑肌细胞的功能不全、血管外调节机制失常等。 总之，这些微血管结构和/或功能异常引起心绞痛症状的病理生理改变是CMD，最终导致冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）下降。由于多种功能异常造成的CMD有的是可逆的，随着相应的危险因素或者疾病的纠正CFR可以恢复正常。无论功能性或者结构改变造成的CMD临床上均可通过微血管功能来检测，但微血管结构改变在临床上很难进行检测。由于对CMD发病机制的认识深入，目前文献上较少沿用冠状动脉微血管疾病这一术语，而称为冠状动脉微血管功能障碍[1-16]。

三、冠状动脉微血管功能障碍临床分型与临床表现

1型又称为原发性CMD，进一步又可分为稳定型与不稳定型。原发性稳定型CMD是指临床表现为劳力相关的稳定型心绞痛，但应排除心外膜下阻塞性冠状动脉疾病或其他心血管疾病，并具有CMD的证据。原发性不稳定型CMD是指临床表现为不稳定性心绞痛或非ST段抬高急性冠状动脉综合征的症状，ECG有ST-T缺血性改变和/或心肌损伤标记物升高，应除外心外膜下阻塞性病变、心外膜冠状动脉痉挛、一过性冠状动脉血栓形成、心肌病或其他心血管疾病，并具有CMD的证据。微血管性“变异型”心绞痛和Takotsubo综合征是急性CMD的特殊临床表现。2-4型为继发性CMD，包括合并心肌病的CMD、合并阻塞性CAD的CMD以及医源性CMD。临床上CMD与阻塞性冠状动脉疾病共同存在的比例很高，心肌梗死后CMD广泛存在，合并CMD患者PCI术后预后不良，CMD显著增加患者心血管病事件和死亡率[27-35]。

2017年冠状动脉血管舒缩障碍国际研究学组定义了MVA的诊断标准：1）心肌缺血症状：a.运动和/或静息心绞痛，b.心绞痛等位征（呼吸困难等）；2）无阻塞性CAD（主要心外膜血管狭窄＜50％或FFR＞0.80）：a.冠状动脉CTA，b.侵入性冠状动脉造影术；3)心肌缺血的客观证据：a.胸痛发作时缺血性心电图改变，b.运动诱发的胸痛和/或缺血性心电图改变的存在或短暂或可逆的异常心肌灌注和/或室壁运动异常；4）CMD的证据：a.CFR下降，b.冠状动脉微血管痉挛，定义为症状反复发作，存在心电图缺血性改变，但乙酰胆碱试验无心外膜痉挛，c.IMR＞25，d.冠状动脉慢血流现象，定义为TIMI帧数＞25[36]。

四、冠状动脉微血管功能评估

1. 超声心动图

（1）经胸多普勒超声心动图（transthoracic doppler echocardiography，TTDE）：通过测量心表大冠状动脉血流速度参数及其储备反映冠状动脉微血管功能。前降支距离胸壁较近，有经验的医生应用TTDE测定其血流速度的成功率可达90％以上，如若联合超声造影剂，成功率甚至有可能高达100％，是目前TTDE评估冠状动脉微血管功能首选窗口。右冠状动脉后降支血流信号可于心尖两腔心切面观左室下壁中部后方的后室间沟内探及，检出成功率约为50％-90％，可作为TTDE评估冠状动脉微血管功能的第二个窗口。因声窗问题，左回旋支血流速度测定较为困难，成功率仅约50％左右，故临床上较少选用左回旋支来评估冠状动脉微血管功能。 TTDE的优点是成本相对较低、操作简单，但客观性比较大，不同观察者所获结果的差异相当大（约10％）。

（2）心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography, MCE）是利用一种大小及变形性与红细胞相当的微气泡作为血流示踪剂，该造影剂经静脉注射后通过肺循环抵达冠状动脉微血管，从而实现心肌血流成像。故MCE可用来在跳动的心脏上评估冠状动脉微血管功能。虽然该临床适应证尚未获得FDA批准，但因为临床左室声学造影过程中可同步观察到心肌灌注情况，故在有条件的医院，仍有望开展MCE研究从而为临床医生提供更多的额外诊断信息。 

2. 正电子发射计算机断层扫描

正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography, PET）测量心肌血流量原理是通过静脉给予同位素标记药物后，通过持续检测循环和心肌标志物释放出的光子而成像。心肌摄取放射性标志物的动力学衍生与左心室和心肌的时间－－放射性曲线，通过这些曲线的运输方程即可准确地计算MBF。PET测量心肌血流灌注区域具有无创、准确、可重复的特点。目前尚不能用PET区分心肌血量下降是由结构还是功能的改变引起。但实际上这两种因素经常混杂一起，仅当在选择性冠脉介入纠正血流量和冠脉血流储备的减少后，可分辨哪种机制在CMD中占主要作用。

3. 心脏磁共振检查

心脏磁共振检查（cardiac magnetic resonance, CMR）凭借着其多平面、多参数成像，心肌功能和组织学特征评价，以及心肌血流灌注评估，成为无创性诊断CMD的重要影像学之一。CMR对于CMD的评价主要基于对心肌血流灌注分析。CMR灌注成像所使用的钆对比剂是一类低分子量、可在毛细血管膜和细胞外间隙之间自由弥散的化合物，在浓度不大于4mmol/L时，钆对比剂的浓度和信号强度呈现线性关系，因此可用于心肌灌注的评价和心肌血流量（myocardial blood flow, MBF）的定量分析。 在药物（腺苷）负荷和静息状态下，分别进行CMR动态首过灌注采集，可通过目测法判断有无心肌血流灌注的减低。同时，通过不同的模型计算重建（单室模型、双室模型和费米模型），可得到定量的MBF数值。这些不同计算模型虽然得到的MBF数值存在差异，但是对于评价心肌血流灌注的准确性大致相仿。此外，CMR首过灌注通过测量心肌和左室心腔血池的时间－信号曲线，计算两者上升斜率的比值，还可得到CFR。除了血流灌注的评价外，CMR通过钆延迟显像（late gadolinium enhancement, LGE）还可检出AMI患者中CMD的存在，后者表现为延迟强化的梗死心肌内无强化的低信号区域。同时，T2序列可检出心肌出血（intramyocardial hemorrhage, IMH）。与传统的核素（PET或SPECT）心肌灌注相比，CMR具有无辐射，高空间分辨率和时间分辨率的优势，可通过定量心肌灌注对各种原因导致的CMD进行准确评价。此外，CMR所提示的急性心肌梗死CMD可为临床提供有价值的预后信息。因此，CMR是目前无创性评价CMD的首选影像学方法。

4. 冠状动脉血流储备

正常情况下，冠状动脉血流可以增加3倍以上。在压力和氧需发生改变的情况下冠状动脉可以通过自我调节使基础血流保持稳定状态。在一定的生理性压力范围内，灌注压可以变化，但冠状动脉血流保持不变。当心外膜冠状动脉存在着限制血流的阻塞性病变时，远端的微血管扩张以维持静息状态下的基础血流。当管腔狭窄到一定程度后，可以使冠状动脉储备和自我调节机制丧失，因而导致了静息状态下冠状动脉血流的降低。此外，左室肥厚、心肌缺血和糖尿病等可以影响到微血管阻力，即便冠状动脉心外膜血管没有狭窄，也使冠状动脉储备降低。因此，CFR受心外膜冠状动脉狭窄程度和微血管功能的双重影响。CFR理想情况下应在冠状动脉管径舒张最大化时测量。通过非内皮依赖性的手段，比如血管扩张剂（例如腺苷、双嘧达莫等）可以使血管扩张到接近最大管径和充血状态，这些手段已经在临床应用，而且已经有相应的临床结果报道。尽管大部分血管扩张剂一般通过静脉给药，但是目前已经实现腺苷冠状动脉内给药，这样测量CFR更为科学。采用多普勒导丝测定CFR，多普勒导丝头端具有能发射和接受超声波的晶体。多普勒信号发射频率和到达移动的红细胞的反射频率之间存在差异，即多普勒频移，通过频移可以计算血流速度。连续记录基线平均峰值流速并存贮。通过冠状动脉内注射药物后诱发充血反应，获得最大充血状态下平均峰值流速。其与基线平均峰值流速之比即为CFR。这种无创性检查可重复性好，安全可信，现已经广泛应用于临床。静脉滴注交感神经激动剂多巴酚丁胺增加心脏做功，常常用来诊断冠心病患者的心肌缺血。但是多巴酚丁胺的作用不如血管扩张剂强烈，因此多巴酚丁胺并不是测量CFR的理想药物。增加运动量同样能够增加心脏做功，和多巴酚丁胺一样的局限性，而且身体的运动会影响PET和MRI的成像。血管扩张剂（例如腺苷、双嘧达莫等）的使用相较于运动可以标准化，而且简单的多。一些研究证据表明，最大血管扩张时的测得的心肌血流量（myocardial blood flow, MBF）比一般情况下测得的CFR提供更多的信息。例如原发性心肌病的患者，测得的MBF比一般情况下测得的CFR更有价值。冷压力试验，也可以结合PET，评估作用于内皮的依赖性冠状血管扩张药的性能。患者双臂浸入冷水中90-120s，冷水刺激使血压升高、心率增快，减少微血管的血流。冷压力试验可以鉴别使用血管扩张药物时，血管内皮功能正常与否。

5. 微血管阻力指数

微血管阻力可以用微血管两端的压力差与微血管血流之比表示；当下列条件成立时可以简化为微血管入口处（心外膜冠脉远端）压力和心外膜血流的比：1）静脉端压力很低，可以近似认为零，在没有右心衰等情况时一般成立；2）微血管血流等于心外膜冠脉血流，在没有分流或侧支供血情况下成立。心外膜血流速率与流经固定距离的耗时成反比，即微血管阻力与心外膜冠脉远端压力和上述耗时的乘积成正比。该乘积可作为反映微血管阻力高低的指数，即微血管阻力指数。临床的应用已证实其价值：一项对253个急性冠脉综合征患者进行的研究证明，直接PCI后IMR＞40提示发生心源性死亡和由于心力衰竭需要再入院治疗的几率增加。然而，冠脉循环阻力指数具有相对性，且其有效性局限于同一病人的同一心肌区域。且侧枝循环的存在，IMR数值会被高估。此外，IMR的运用不能忽视标准操作程序(SOP)及规范化的问题。

尽管目前无创和有创评估冠状动脉微血管功能的方法很多，但是目前没有任何方法可以在人体内直接观察冠状动脉微血管结构与功能，导致临床上未能广泛应用（图1）。因为CMD只能通过血管活性药物负荷后测定冠状动脉血流（coronary blood flow, CBF）、冠状动脉血流速度或者冠状动脉阻力进行间接评估，当CMD病变范围小的时候可能未引起上述指标的变化，所以难以检测。其次CMD病因复杂多样，不同的病因在同一患者身上可相互重叠，临床上很难区分其具体的发病机制，临床上CMD可与心外膜大血管病变重叠，由于目前医生过度重视大血管病变而忽略CMD。冠状动脉微血管功能受多种因素的影响，如心率、血压、心肌收缩状态、心肌质量等，这在临床上很难全面进行判断。CMD病因复杂，涉及人群广泛，严重影响患者预后，目前，CMD尚缺乏系统化、规范化和标准化的检测方法，给冠心病的系统防治与综合管理带来极大困难，因此加强CMD检测方法的研究具有非常重要的理论与实践意义[37-41]。

表1 评估CMD的诊断技术的优点和局限

*假设排除阻塞性冠状动脉疾病。CFR，冠状动脉血流储备；CFVR，冠状动脉血流速度储备；CMD，冠状动脉微血管疾病；CMR，心脏磁共振；IMR，微血管阻力指数；MPRI，心肌灌注储备指数；PET，正电子发射断层扫描。

当地时间11月7日，强生宣布FDA批准VARIPULSE平台用于治疗药物难治性阵发性心房颤动。房颤，是一种常见的心脏问题，在美国，每四个成年人中就有一个可能会遇到这个病。全球范围内，受影响的人数更是高达5000万[1]。

很多患者可能并不知道自己有房颤，通常是在出现了一些并发症之后才被发现。房颤是一种心脏的电信号出现了问题，导致心跳不规律。当药物不能解决这个问题时，就需要导管消融手术。手术可以帮助心脏恢复正常的电信号，从而改善心跳不规律的状况。本次新技术获批基于临床试验，研究结果发表于《循环》杂志上[2]。

在美国的30个不同的医院里，有291名患者参加了这个试验。所有患者在手术中顺利，手术做完后，患者的病情得到了改善。通过这个设备，在98%患者手术中，医生都能准确地找到出问题的静脉。手术中，每条静脉被处理了73-96次，有85%患者达到了手术的最佳效果。手术中出现的不良事件很少，只有2.9%。且有25%手术是在没有使用X光透视的情况下完成的。

总的来说，这个试验显示了这种手术方法的有效性和安全性，而且通过使用先进的技术，手术可以更精确，对患者的影响更小。

VARIPULS平台包括三个主要部分：

VARIPULS导管 ：医生会通过它向心脏发送特殊的电信号，这些电信号可以帮助纠正心脏的不规则跳动。

TRUPULS发生器 ：用来产生那些特殊的电信号的设备，这些信号通过VARIPULSE导管传递到心脏。

CARTO 3标测系统和VARIPULSE软件 ：这是一个高级的导航系统，帮助医生准确地找到心脏中需要治疗的区域，并且VARIPULSE软件可以控制整个治疗过程。

这个新技术已经在美国、欧洲、日本和加拿大得到了官方的批准，已经成功地帮助了全球超过1000名患者。

参考文献：

1.Johnson & Johnson MedTech Receives FDA Approval for the VARIPULSE™ Pulsed Field Ablation Platform for the Treatment of Atrial Fibrillation.

2.Reddy VY, Calkins H, Mansour M, Wazni O, Di Biase L, Bahu M, Newton D, Liu CF, Sauer WH, Goyal S, Iyer V, Nair D, Athill C, Hussein A, Whalen P, Melby D, Natale A; AdmIRE Trial Investigators. Pulsed Field Ablation to Treat Paroxysmal Atrial Fibrillation: Safety and Effectiveness in the AdmIRE Pivotal Trial. Circulation. 2024 Oct 8;150(15):1174-1186. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070333. Epub 2024 Sep 11. PMID: 39258362; PMCID: PMC11458102.

近期再生元制药公司和赛诺菲宣布^[1]，欧盟委员会（EC）已批准度普利尤单抗用于治疗1岁及以上儿童的嗜酸性粒细胞性食管炎。

本次获批属于扩大适应证，新增1-11岁、体重≥15公斤儿童可用，以治疗常规药物治疗不好或者不适合常规药物治疗的儿童。

嗜酸性粒细胞性食管炎是什么疾病？

嗜酸性粒细胞性食管炎是一种与炎症相关的慢疾病，会导致患者的食管受损。目前这个病诊断比较困难，很容易误诊，因为这个病的症状和其他消化道疾病类似。

在对宝宝的影响上，这个病会严重影响儿童的进食能力，还可能导致孩子呕吐、腹痛、吞咽困难、食欲下降。因此得病后需要及时就医，降低并发症，防止疾病进一步恶化。

这个新药有什么效果？安全性如何？

新药获批基于EoE KIDS的Ⅲ期试验^[2]。这是一项随机双盲对照试验，主要评估新药在1-11岁食管炎儿童患者中的疗效和安全性。试验分为AB两个部分：

在试验的A部分，共有102名1-11岁的儿童患有嗜酸性粒细胞性食管炎，这些儿童使用质子泵抑制剂治疗没有效果。患者被随机分组，分别采用高剂量（HE）或者低剂量（LE）的皮下度普利尤单抗方案，还有一些儿童被分入安慰剂组，整个过程持续16周。 文献截图在B部分，那些完成了A试验且符合条件的患者，继续使用原来的度普利尤单抗方案，或者原来是安慰剂组的患者转用高剂量或者低剂量的度普利尤单抗，这个过程再持续36周。

这次试验主要关注的重点是在第16周的时候患者的组织学缓解情况（判断标准是每个高倍视野中的嗜酸性粒细胞不超过6个）。

有效性

在A部分，高剂量组的37名患者里，有25名（占68%）出现了组织学缓解情况；低剂量组31名患者中，18名（58%）有组织学缓解；而对照组34名患者中，只有1名（3%）实现组织学缓解。

 文献截图

高剂量方案和对照相比，缓解率差异达到65个百分点；低剂量方案和对照组相比，缓解率差异是55个百分点。

和对照组相比，高剂量的度普利尤单抗方案在组织学、内镜和转录组测量这些方面有显著的改善。所有使用度普利尤单抗治疗的患者，从开始到第52周在组织学、内镜和转录组测量方面的改善情况，和A部分使用度普利尤单抗治疗的患者从开始到第16周的改善情况大致相同。

安全性

安全性方面，度普利尤单抗组和对照组的不良事件发生率相似。大多数事件的严重程度为轻度或中度（详见下图）。 文献截图在A部分， 接受度普利尤单抗治疗的患者（不管是高剂量还是低剂量）中出现恶心、注射部位疼痛和头痛这些情况的比例，比对照组至少高10%。有3名接受度普利尤单抗治疗的患者出现了严重不良事件，在B部分总共6名患者出现了严重不良事件。

除了治疗食管炎，还有哪些应用？

国内主要用于哮喘、结节性瘙痒和特应性皮炎等治疗[3]。FDA批准适应证包括以下[4]：

特应性皮炎

度普利尤单抗适用于治疗6个月及以上的中重度特应性皮炎（AD）成人和儿童患者，这些患者的疾病用外用处方疗法不能充分控制，或者不适合使用这些疗法时。度普利尤单抗可与外用皮质类固醇一起使用，也可单独使用。

哮喘

度普利尤单抗适用于作为6岁及以上中重度哮喘且具有嗜酸性粒细胞表型或口服皮质类固醇依赖型哮喘的成人和儿童患者的附加维持治疗。

使用限制：度普利尤单抗不适用于缓解急性支气管痉挛或哮喘持续状态。

慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉

度普利尤单抗适用于作为12岁及以上未得到充分控制的慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）成人和儿童患者的附加维持治疗。

嗜酸性食管炎

度普利尤单抗适用于治疗1岁及以上、体重至少15kg的嗜酸性食管炎（EoE）成人和儿童患者。

结节性痒疹

度普利尤单抗适用于治疗结节性痒疹（PN）成人患者。

慢性阻塞性肺疾病

度普利尤单抗适用于作为未得到充分控制且具有嗜酸性粒细胞表型的慢性阻塞性肺疾病（COPD）成人患者的附加维持治疗。参考文献：

1.Dupixent® (dupilumab) Approved in the European Union as the First and Only Medicine for Young Children with Eosinophilic Esophagitis

2.Chehade M, Dellon ES, Spergel JM, Collins MH, Rothenberg ME, Pesek RD, Hirano I, Liu R, Laws E, Mortensen E, Martincova R, Shabbir A, McCann E, Kamal MA, Kosloski MP, Hamilton JD, Samuely C, Lim WK, Wipperman MF, Farrell A, Patel N, Yancopoulos GD, Glotfelty L, Maloney J. Dupilumab for Eosinophilic Esophagitis in Patients 1 to 11 Years of Age. N Engl J Med. 2024 Jun 27;390(24):2239-2251. doi: 10.1056/NEJMoa2312282. PMID: 38924731.

3.国家药品监督管理局药品审评中心

4.DUPIXENT- dupilumab injection, solution.Updated September 27, 2024

当地时间11月8日，FDA批准了新一代CAR-T疗法（obecabtagene autoleucel），用于治疗复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病。主要效果是看输注后3个月内达到的“完全缓解率”和持续时间，这里的“完全缓解”是临床试验的一个指标，指患者体内可检测到的疾病相关的症状、体征及实验室检查异常等均完全消失或恢复正常，但并不意味着疾病已经被彻底治愈。

研究结果表明，在65例患者中，27例患者在3个月内达到“完全缓解”，占比42%。3个月内达到的“完全缓解”持续时间为14.1个月^[1-2]。最常见的非实验室不良反应（发生率≥20%）包括细胞因子释放综合征、肌肉骨骼疼痛、病毒感染、发热、恶心、细菌感染性疾病、腹泻、发热性中性粒细胞减少症、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、低血压、疼痛、疲劳、头痛、脑病和出血。FDA也提及，新药说明书中有“细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征和T细胞恶性肿瘤”的黑框警告。

白血病生存率有多低？

白血病是一种血液恶性肿瘤，可分为急性和慢性两种，如果不治疗，急性白血病的病程比慢性白血病更快^[3]。慢性髓性白血病全球的年发病率为（1-2）/10万，占成人白血病总数的15%-20%，各个年龄段都可能会发生，且年龄越大发病率增加，自然病程为3-5年，对于绝大多数患者来说，CML已经成为一种慢性可控制的肿瘤^[4]。

急性白血病又分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）。急性淋巴细胞白血病是成人最常见的急性白血病之一，占成人急性白血病的20％-30％，目前国，完全缓解率可达70％-90％，但3-5年无病生存率达 30％-60％ ^[5]。从1996年-2002年，美国与AML相关的总体生存率为21.7% 。≤55岁的5年生存率为23%，而>55岁的相应生存率为11%^[6]。

白血病相关检查有哪些？

1.维生素B12和叶酸 ：这两种物质与维生素C共同帮助身体制造新蛋白质，对正常红细胞和白细胞形成至关重要，其水平会被监测，必要时患者可能需补充维生素。 

2.血液凝固测试 ：检测凝血过程，白血病患者常出现凝血功能受损（凝血障碍），可能导致出血和瘀伤。 

3.血尿素氮（BUN） ：BUN是肾脏过滤出的血液废物，高水平可能提示肾脏功能不佳。

4.全血细胞计数（CBC）和分类计数 ：CBC检测红细胞、白细胞和血小板水平，ALL常导致健康血细胞计数低。 

5.肌酐 ：肌酐是肌肉产生的废物，其在血液中的水平可反映肾脏功能，水平升高意味着肾脏功能下降。

6.电解质 ：帮助营养物质进入细胞和废物排出细胞，对神经、肌肉、心脏和大脑正常运作至关重要，磷酸盐是其中重要的一种，血液中磷酸盐水平过高可能提示肾脏问题。 

7.乳酸脱氢酶（LDH） ：LDH是一种在大多数细胞中发现的蛋白质，死亡或快速生长的细胞会释放LDH，高水平可能提示。 

8.肝功能测试（LFTs） ：通过测量肝脏制造或处理的化学物质来评估肝脏健康，异常水平提示肝脏功能不佳。 

9.尿酸 ：ALL患者因白细胞快速更新、化疗或放疗等原因可能出现高尿酸血症，过高水平会损害肾脏。 

10.人类白细胞抗原（HLA）分型 ：HLA是细胞表面的蛋白质，在免疫反应中起重要作用，每个人的HLA类型独特。该测试在异基因造血干细胞移植前进行，通过比较患者与供体白细胞的蛋白质，寻找合适的移植供体匹配，以避免移植排斥反应。 

11.骨髓穿刺和活检 ：白血病起源于骨髓，诊断ALL需抽取骨髓样本进行检测。骨髓穿刺抽取骨髓液，活检获取骨髓组织块，通常从髋骨后部（骨盆）取样。操作时患者可能感到疼痛，取样后髋部可能疼痛数日，皮肤可能出现瘀伤。

参考来源

1.FDA approves obecabtagene autoleucel for adults with relapsed or refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia.

2.Autolus Therapeutics Announces FDA Approval of AUCATZYL® (obecabtagene autoleucel – obe-cel) for adults with relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia (r/r B-ALL).

3.Preisler HD. The leukemias. Dis Mon. 1994 Oct;40(10):525-79. PMID: 7924833.

4..慢性髓性白血病诊疗指南（2022年版）

5.中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2024年版）.

6.Deschler B, Lübbert M. Acute myeloid leukemia: epidemiology and etiology. Cancer. 2006 Nov 1;107(9):2099-107. doi: 10.1002/cncr.22233. PMID: 17019734.7.Acute Lymphoblastic Leukemia of NCCN（2023）.

近期，全球首例用干细胞恢复视力的报道发表在《柳叶刀》上^[1]，通过诱导多能干细胞修复了患者角膜，帮助改善了患者的视力。

官网截图

1.什么是诱导多能干细胞？

2006年，研究人员在小鼠细胞中导入了4个基因，发现了与胚胎干细胞相似特性的干细胞，命名为诱导多能干细胞，后来类似的方法发现了人类诱导多能干细胞^[2-3]。

与胚胎干细胞一样，诱导多能干细胞具有多能性，也就是说它可以分化为身体内的任何细胞类型。

一般而言，干细胞治疗会采用患者自体干细胞，比如来自于脂肪、牙髓的干细胞，不具有免疫排斥反应。但并不是每个患者有那么多时间或者在生病前就冻存了干细胞，因此可以选择储存在医院细胞库中的细胞。利用化学的方法诱导其分化成我们想要的细胞，这就是诱导干细胞。

研究截图

研究应用的就是诱导多能干细胞，能从干细胞中培育出眼部的细胞，比如之前研究人员培养出了结膜、泪眼等。再利用这些干细胞制造iPSC的角膜上皮细胞片（iCEPSs），将单个iCEPS移植到每个患者的患病眼睛上。术后还会应用一些药物来防止感染和炎症，如局部抗生素（头孢类药物）和倍他米松滴眼液，每天4次；倍他米松和新霉素软膏，每天一次，来防止术后炎症。

2.干细胞恢复患者视力，效果如何？

试验在大阪大学医院眼科进行，获得了日本厚生劳动省健康科学委员会再生医学小组委员会的批准。日本对干细胞疗法的研发一直鼓励和支持，2014年实施了《再生医学安全法》，以确保再生医疗等技术的安全性，促进再生医疗等的迅速、安全提供和普及^[4]。  

研究结果

研究一共有4人，大概39-72岁，分别包括2名男性和2名女性患者。结果表明，患者的临床表现均有所改善，比如眼部疾病分期由重转轻，视力有所改善，角膜混浊严重程度减轻，角膜血管化的严重程度在所有患者中均有所减轻，睑球粘连有所改善。 

研究结果

如前面提到的，这些干细胞并非来自于患者自身，而是来自于干细胞库的脐带血。

整个过程中，没有发生免疫排斥或肿瘤形成。如果来源于患者自身干细胞，是否会有更好效果？

我们的眼睛角膜有一层分层上皮，这对于视力很重要，在角膜上皮中含有一个干细胞库，这些细胞增殖为中央角膜持续提供上皮细胞，维持其健康状态。研究者分享了一种猜想，可能干细胞转化成了角膜细胞，从而改善了相关指标。总之，研究结果显示，这项细胞疗法是安全的，并且帮助患者改善了视力。

研究者继续试验，招募更多人参与，以更好地诠释治疗效果。

3.国内与干细胞相关政策有哪些？

在改善视力方面，干细胞为眼部疾病患者带来曙光。但每一项科学成果从实验室走向广泛的临床应用，都离不开政策的保驾护航。一起来看近期一系列干细胞相关政策^[5-8]。

国家卫健委：重视细胞临床前沿技术的研发和转化

2024年10月15日，药监局在“对十四届全国人大二次会议第8718号建议的答复”中，提及“国家卫生健康委高度重视细胞与基因领域临床前沿医疗器技术的研发与转化 。

国家卫生健康委承接国家重点研发计划“前沿生物技术”“干细胞研究与器官修复”等重点专项，在细胞与基因领域医疗技术研发方向进行布局，系统加强前沿核心科技攻关，重点突破一批引领性技术，开展临床应用研究，加快细胞与基因领域前沿技术相关医疗产业发展 ，培育新质生产力。

 药监局官网截图

2015年，国家卫生健康委制定发布《干细胞临床研究管理办法（试行）》（以下简称《办法》）和《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则（试行）》，建立了以医疗机构为责任主体开展干细胞临床研究的管理路径。按照《办法》有关规定，干细胞制剂可以在已备案的干细胞临床研究机构完成临床研究后，将已获得的临床研究结果作为技术申报资料提交，用于申请药品注册临床试验。

中检院：干细胞外泌体不作为医疗器械管理 2024年10月31日，中国食品药品检定研究院发布“2024年第二次医疗器械产品分类界定结果汇总”，其中“建议不作为医疗器械管理”的产品中，包含干细胞外泌体。

 官网截图

对已批准设立的医疗服务，鼓励医疗机构备案应用

官网截图

2024年10月10日，北京市发布的关于对《北京市高质量建设细胞与基因治疗产业集群实施方案（2024-2026年）（征求意见稿）》公开征集意见的公告，提及“对已批准设立的新增细胞与基因治疗医疗服务价格项目，鼓励医疗机构随时备案并开展应用。鼓励商业保险公司与医疗机构、医药企业合作，开发细胞与基因治疗相关的商业健康保险产品，探索细胞与基因治疗创新技术按治疗效果收费等商业保险新模式。”12类需造血干细胞移植疾病纳入北京医保 2024年11月6日，北京市发布“北京市医疗保障局关于调整完善本市基本医疗保险造血干细胞移植医疗费用报销政策的通知”。

 官网截图

提及若患以下疾病需要进行干细胞移植，可使用医保：

1.急性白血病；

2.慢性白血病；

3.淋巴瘤；

4.多发性骨髓瘤；

5.骨髓增生异常综合征；

6.再生障碍性贫血；

7.嗜血细胞综合征/噬血细胞综合征；

8.阵发性睡眠性血红蛋白病/阵发性睡眠性血红蛋白尿症；

9.重型地中海贫血；

10.重度骨髓型放射病；

11.其他某些恶性肿瘤，具体为：骨髓增殖性肿瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤；12.部分遗传病、先天性疾病及代谢性疾病，具体为：先天性骨髓衰竭综合征、原发性免疫缺陷病、先天性造血异常、先天性遗传代谢病、慢性活动性EB病毒感染、EB病毒相关淋巴增殖性疾病、异常血红蛋白病。

参考来源

1.Induced pluripotent stem-cell-derived corneal epithelium for transplant surgery: a single-arm, open-label, first-in-human interventional study in Japan,Soma, Takeshi et al.The Lancet, Volume 0, Issue 0.

2.Yamanaka S. Induced pluripotent stem cells: past, present, and future. Cell Stem Cell. 2012 Jun 14;10(6):678-684. doi: 10.1016/j.stem.2012.05.005. PMID: 22704507.

3.Jamal A. Induced pluripotent stem cells (iPSCs): Where are we and where are we heading? Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2023 Nov 15;69(11):76-80. doi: 10.14715/cmb/2023.69.11.13. PMID: 38015537.

4.再生医疗等安全性确保等相关法律.

5.药监局官网.

6.中国食品药品检定研究院.

7.北京市人民政府.

8.北京市医疗保障局.

近期，JAMA子刊发布了《中国癌症发病率趋势和潜在相关因素》一文，共分析了中国约367.70万例新发病例，其中男性约201.83万例（54.9%），女性约 165.87万例（45.1%）。一起来看最新癌症数据。 

研究截图

在患癌方面，相比于过去，近些年来癌症发病率增加。癌症发病率通常用每10万人中发病人数来评估。将1983-1987年与2013年-2017年相比，男性癌症发病率由256.24例增加到了367.57例/10万人年，而女性由176.17增加到了314.39例。

1.哪些癌症患者会越来越多？

根据研究结果，从1983-1987年到2013-2017年，32种癌症中有17种癌症每年患病人数明显增加：

• 甲状腺癌、肾癌、结直肠癌、小肠癌、多发性骨髓瘤、皮肤黑色素瘤。
• 男性：白血病、前列腺癌、食管癌和阴茎癌。
• 女性：宫颈癌、子宫体癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、非霍奇金淋巴瘤。

这些癌症中，甲状腺癌的新增人数比例增加得最多，男性平均每年增加7.82%，女性平均每年增加8.59%。预计到2028-2032年，男性患甲状腺癌会增加5.28倍，肾癌增加1.87倍，前列腺癌增加1.82倍。

女性患甲状腺癌增加4.77倍，宫颈癌增加4.05倍，肺癌增加2.00倍。胃癌、肝癌、喉癌、骨癌、鼻癌患病人数显著降低。预计到2028-2032年期间，喉癌、肝癌、胃癌、鼻癌患病人数持续下降。

2.女性该注意预防哪些癌症？

对于女性来说，肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌和肝癌是1983-1987年排名前五位的癌症。在2013-2017年，胃癌下降至第5位，肝癌下降至第7位，而乳腺癌则取代肺癌成为女性最常见的癌症。

甲状腺癌从第16位上升到第3位。宫颈癌也呈上升趋势，成为第6大常见癌症。预计到2028-2032年，甲状腺癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌和结直肠癌将成为女性排名前五位的癌症。

3.男性该注意预防哪些癌症？

对于男性而言，肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌和食管癌是1983-2017年间最常见的5大癌症。前列腺癌、甲状腺癌和肾癌的排名均有所上升。预计到2028年-2032年，肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、胃癌和前列腺癌预计将成为男性排名前五位的癌症。

4.预防癌症该做哪些筛查？

卵巢对女性来说是非常重要的生殖器官，它能产生卵母细胞和性激素。卵巢的功能在很大程度上取决于卵巢储备，卵巢储备说的就是卵巢里原始卵泡的数量。

卵泡是卵巢发挥功能的基本单位，它是由卵母细胞以及包裹在外面的颗粒细胞和卵泡膜细胞组成的。女性出生时，卵巢里就有一定数量的原始卵泡。进入青春期，这些原始卵泡会逐渐成熟，变成可以排卵的卵泡。

但是，随着年龄的增长，卵泡会越来越少，直到最后耗尽，女性就会进入更年期。对于我国女性来说，生育能力在大约37岁时会明显下降，然后在46岁左右进入围绝经期，通常在48岁左右正式绝经^[1]。

近期，一篇发表于Cell Discovery的一篇文章研究了间充质干细胞与自然衰老卵巢间的关系，证实了移植干细胞对衰老卵巢有益。具体有什么效果？来走进今天的科普小课堂。

1.什么是间充质干细胞？

间充质干细胞（MSCs）是具有自我更新能力并且能分化的干细胞。MSCs可以从多种组织中分离出来，如脐带、月经血、骨髓、脂肪组织、牙髓等。易于收集和来源广泛使其适用于临床试验和临床应用中。MSCs于2012年在加拿大和新西兰获得有条件批准用于治疗患有移植物抗宿主病（GvHD）的儿童，后来在日本也获得了批准^[2-3]。

2.用干细胞治疗卵巢早衰有什么效果？

在了解干细胞效果前，我们先来看看研究“前传”。研究人员从26位35-52岁之间的中国女性身上收集了28个卵巢样本。

研究截图

研究发现，随着年龄的增长，卵巢里的原始卵泡数量在减少。如35-39岁的女性平均有大约11000个原始卵泡，而到了40-44岁，这个数字减少到大约6700个。再到45-49岁，数量急剧下降到大约1000个。

最后，50-52岁，卵巢里只剩下大约150个原始卵泡。

研究截图

接下来我们再来看干细胞的效果，干细胞实验是在常见实验动物食蟹猴上做的，它们正处于绝经期前后。将干细胞注射到猴子的双侧卵巢中，时间间隔一个月。研究结果表明，治疗组的生长卵泡数量高于对照组，干细胞移植提高了生育能力，促进了卵泡发育和细胞增殖，并抑制了纤维化和DNA损伤。

这里的氧化应激（OS）、DNA损伤、炎症和纤维化就是卵巢衰老的特征。卵巢衰老与活性氧高度相关。过量的活性氧还会诱导我们体内氧化应激，而这种状态可能就是女性年龄相关性不孕症的罪魁祸首。虽然卵巢功能得到了改善，但这些绝经期的猴子能否受孕？在治疗两个月之后，把对照组和治疗组的所有猴子都放到了繁殖笼里。

然后让它们和有生育能力的成年雄性猴子在一起待两个月，让它们自然交配。结果发现，接受细胞移植的猴子中有一只老年猴子怀孕了，而没有接受移植的猴子都没有怀孕。这只怀孕的猴子生下了一个健康的足月宝宝。这个宝宝现在已经3岁了，一直都很健康。综上，干细胞可能通过抗氧化、抗凋亡和抗炎作用来改善卵巢功能。

3.干细胞治疗卵巢早衰还会远吗？

在实验动物上注射干细胞，让我们进一步理解了干细胞改善卵巢功能的疗效。对于人身上，能否改善卵巢早衰，实现“好孕”？

 邵逸夫医院官微截图

其实，国内邵逸夫医院就有这样的例子^[4]，患者年纪轻轻确诊为卵巢早衰，卵巢功能更是接近更年期水平。

但患者在2022年3月接受了干细胞卵巢治疗。仅仅在干细胞治疗后的第三周，FSH水平直接降到了13.70U/L，当天就按照医生制定的促排卵方案进入治疗周期。2022年10月，患者在休息了2个月后，发现自己体内的人类绒毛促性腺激素（HCG）达到了37040IU/L。经过超声检查，显示她子宫内的胚胎发育良好。

此后诞下健康的女宝。医生解释“干细胞治疗后的疗效在3个月左右的时候是最佳的，不过其作用时间能够持续大概6个月，当然，不同的人可能会有所不同。”

参考文献：

1.Yan L, Tu W, Zhao X, Wan H, Wu J, Zhao Y, Wu J, Sun Y, Zhu L, Qin Y, Hu L, Yang H, Ke Q, Zhang W, Luo W, Xiao Z, Chen X, Wu Q, He B, Teng M, Dai S, Zhai J, Wu H, Yang X, Guo F, Wang H. Stem cell transplantation extends the reproductive life span of naturally aging cynomolgus monkeys. Cell Discov. 2024 Nov 5;10(1):111. doi: 10.1038/s41421-024-00726-4. PMID: 39496598; PMCID: PMC11535534.

2.Ding DC, Shyu WC, Lin SZ. Mesenchymal stem cells. Cell Transplant. 2011;20(1):5-14. doi: 10.3727/096368910X. PMID: 21396235.

3.Galipeau J, Sensébé L. Mesenchymal Stromal Cells: Clinical Challenges and Therapeutic Opportunities. Cell Stem Cell. 2018 Jun 1;22(6):824-833. doi: 10.1016/j.stem.2018.05.004. PMID: 29859173; PMCID: PMC6434696.

4.继浙江首例“干细胞宝宝”出生后，又一位接受干细胞治疗的准妈妈诞生了！

当地时间11月12日，即时神经诊断平台Delphi-MD获得美国食品药品管理局（FDA）批准，用于检测各种情况下的大脑异常。可以为发现大脑疾病提供客观、个性化的治疗方案，或能成为大脑健康的新标准。

 Delphi-MD曾两次被授予“FDA突破性设备认定”，第一次用于检测中风和痴呆风险患者，第二次用于检测正常压力脑积水（NPH）和预测对脑室手术的治疗反应。Delphi-MD平台能准确地更早检测各类大脑异常，包括中风、痴呆（阿尔茨海默病、血管性痴呆）、帕金森病、正常压力脑积水、创伤性脑损伤等 。

最重要的是，Delphi-MD做检查的时候属于无辐射、无痛检查 ，不会对我们的大脑进行一些穿刺检查。说

到这种神经领域相关的“小手术检查”，你可能会想到脑脊液检查和脑血管造影。脑脊液检查可用于检查阿尔茨海默病、癫痫等。关于阿尔茨海默病的脑脊液检查会筛查Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42以及准确的血液生物标志物。局灶性癫痫患者的检查主要包括血液、尿液、脑脊液检查，可以提供诊断及鉴别诊断信息。

此外，神经科常见的帕金森病，发病可能与我们体内免疫炎症有关，临床发现帕金森病患者血液和脑脊液中淋巴细胞数目增多。脑血管造影可用于中风检查，但在起病早期，应注意避免因此类检查而延误溶栓或血管内机械取栓治疗时机。

参考来源

1.QuantalX Secures FDA Clearance for its breakthrough Delphi stimulator, advancing direct brain health diagnosis at the point of care.

2.中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组. 阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识 2024[J]. 中华神经科杂志, 2024, 57(7): 715-737. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20240320-00172.

3.中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性卒中诊治指南 2023[J]. 中华神经科杂志，2024，57(6):523-559. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20240410-00221.

4.中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组. 中国成人局灶性癫痫规范化诊治指南[J]. 中华神经科杂志，2022，55(12):1341-1352. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20220411-00289.

5.帕金森病基层诊疗指南（2019年）.