脑脓肿应与其他颅内感染和其他颅内占位性病变相鉴别。
1.化脓性脑膜炎
多起病急剧，急性感染的全身症状和脑膜刺激症状较重，神经系统局灶体征不明显，脑脊液可呈脓性，白细胞增多明显，可发现脓细胞。主要与脑脓肿脑炎期相鉴别，有些病人早期几乎无法区别，颅脑 CT 扫描有助于鉴别。
2.硬脑膜下和硬脑膜外脓肿
两者可与脑脓肿合并存在，病程也与脑脓肿相似，硬脑膜外脓肿 X 线平片可发现颅骨骨髓炎，通过 CT 扫描或 MRI 扫描可明确诊断。
3.耳源性脑积水
由于慢性中耳炎、乳突炎引起的横窦栓塞导致脑积水，临床表现为头痛、呕吐等颅内压增高征象，但一般病程较长，全身症状较轻，无明显神经系统局灶性体征，CT 扫描或 MRI 扫描只显示脑室有些扩大。
4.颅内静脉窦栓塞
多见于慢性中耳炎、乳突炎等引起的静脉窦炎性栓塞，可出现全身感染症状及颅内压增高症，但无神经系统局灶体征。此病腰椎穿刺测压时，行单侧压颈试验时病侧无反应，有助于诊断，但颅内压较高时应慎重进行。可通过 CT 扫描和 MRI 扫描加以鉴别。
5.化脓性迷路炎
临床征象似小脑脓肿，如眩晕、呕吐、眼震、共济失调和强迫头位。但与小脑脓肿不同的是头痛轻或无。颅内压增高和脑膜刺激症皆不明显。CT 扫描和 MRI 扫描均为阴性。
6.结核性脑膜炎
不典型结核性脑膜炎可无明显结核病史、结核灶和结核体质，需与病程较长、临床症状较轻的脑脓肿相鉴别，脑脊液检查与脑脓肿相似，但淋巴细胞和蛋白增高明显，而且糖和氯化物都可有明显降低，抗结核治疗有效。CT 和 MRI 扫描均有助于鉴别。
7.脑肿瘤
某些隐源性脑脓肿或慢性脑脓肿由于在临床上全身感染症状和脑膜刺激症象不明显，故与脑肿瘤不易鉴别，甚至 CT 扫描所显示的环征也非脑脓肿所特有，它也可见于脑转移瘤、神经胶质母细胞瘤，也偶见于慢性扩张性脑内血肿等，甚至直到手术时才能得到证实，故应仔细分析病史，结合各种化验检查，再借助各种造影、CT 及 MRI 扫描进一步鉴别。
颅内静脉窦及脑静脉血栓形成(cerebral venous thrombosis, CVT )的病因绝大部分归结于血凝异常，极少数与硬膜穿刺和外伤有关。约 20％的患者原因不明。其中血凝异常主要包括以下几个方面：
- 血液高凝状态：妊娠和产褥期
- 遗传性凝血机制异常：蛋白 S 缺乏，抗凝血酶Ⅲ缺乏，因子Ⅱ、因子Ⅳ基因变异
- 继发于血流动力学异常：脱水、休克、恶液质、血小板病、原发性红细胞增多症、缺铁性贫血、弥散性血管内凝血、骨髓移植术后等
- 继发于全身疾病：白塞病、肿瘤、系统性红斑狼疮、肾病综合征、血管炎、溃疡性结肠炎、克隆氏病、抗磷脂抗体等
- 药物引起：口服避孕药、皮质醇激素、双氢麦角胺、雄激素等
- 继发于全身感染或肿瘤浸润 结节病、慢性脑膜炎、硬膜下积脓、癌性脑膜炎等
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