高血压和糖尿病是中老年人中常见的慢性病，两者往往并存。糖尿病合并高血压会加速心血管疾病、脑卒中、肾病及视网膜病变的发生和进展，显著增加患者的死亡风险。

哪些因素使糖尿病患者易患高血压？

高胰岛素血症与胰岛素抵抗：胰岛素抵抗是2型糖尿病和高血压患者的共同特点。胰岛素抵抗会降低机体对葡萄糖的摄取和利用，导致糖代谢异常，进而刺激胰岛细胞分泌更多的胰岛素，形成高胰岛素血症。长期的高胰岛素血症会促进肾小管对钠的重吸收，导致钠潴留和动脉硬化，从而引发高血压。

肥胖：肥胖是糖尿病患者高血压的主要风险因素。统计显示，肥胖人群中糖尿病发病率为13.81%，而其中约50%又同时患有高血压。特别是中央型肥胖患者，往往伴有明显的胰岛素抵抗和高胰岛素血症，这些因素会通过交感神经兴奋作用，进一步升高血压。

脂代谢异常：胰岛素抵抗会导致血中游离脂肪酸增多，促使肝脏合成甘油三酯和极低密度脂蛋白，而高密度脂蛋白合成减少。这种代谢变化易引发高脂血症，进而增加高血压的发生风险。

环境因素：随着生活水平的提高，体力活动减少、脑力活动增多，饮食结构向高热量、高脂肪倾斜，这些变化易导致肥胖及胰岛素抵抗，从而增加糖尿病与高血压的发病率。

合并高血压的糖尿病患者应如何进行降压治疗？

1.非药物疗法：

• 控制饮食：通过饮食控制降低体重，能够减轻胰岛素抵抗，提高胰岛素的利用率，不仅有助于血糖控制，还能降低血压或增强降压药物的效果。此外，还应限制钠盐摄入（每日5～6克）。
• 适当运动：运动有助于体重管理，减轻胰岛素抵抗并降低血压。适合的运动方式包括散步、慢跑、广播体操和太极拳等。

2.药物治疗：

当非药物疗法效果不佳时，糖尿病患者即使仅合并轻度高血压，也应进行药物干预，尽可能将血压控制在正常范围内。常用的降压药物包括：

• 钙拮抗剂：这是糖尿病合并高血压患者的首选药物，不仅能降低血压，还能减少尿蛋白，改善肾功能，对糖代谢无不良影响。常用药物包括硝苯地平、尼卡地平和尼群地平等。
• 血管紧张素转换酶抑制剂：此类药物也适用于糖尿病患者，具有降压和降低尿蛋白的双重作用，常用药物包括卡托普利、依那普利等。

“医生说像我这样既有高血压又有糖尿病的病人，必须按时到医院做复查，而且检查的项目也得按要求做好。

高血压合并糖尿病的患者为什么要定期到医院复查？复查时做的检查项目都有哪些？

高血压合并糖尿病患者在做复查的时候，需要做哪些检查？

高血压合并糖尿病患者复查时的检查项目依据患者自身病情而定。

• 对疾病本身的评估：血压控制情况（比如：动态血压）、血糖控制情况（比如：空腹血糖，餐后血糖，糖化血红蛋白）。
• 看看脏器有没有受到影响：比如：胸片，心电图，心超，颈动脉 B 超，视力和眼底检查，足背动脉，周围神经检查，尿常规，尿蛋白/肌酐等等。
• 危险因素控制的怎么样：血脂，同型半胱氨酸等等。
• 长期吃药还要注意肝肾功能检查，血电解质（如：血钾）。

糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识强调“及早联合降压”

•联合用药是提高糖尿病患者降压治疗达标率的有效措施

• 若患者血压水平超过目标值 20/10mmHg，可以直接启动联合治疗
• 为使血压尽早达标，若患者能够耐受，血压轻度升高者也可以直接小剂量联合两种降压药物

ESH 及 ADA 对高血压伴糖尿病患者联合治疗的推荐

2009 ESH 指南：

• 通常需要联合治疗以有效降低血压
• ARB/ACEI 应始终包含在内，因为其在预防肾病的发生和进展中具有卓越的保护作用

2012ADA 指南

• 高血压药物治疗方案必须包括 ARB/ACEI
• 若需进一步控制血压可加用利尿剂或 CCB
• 为降压达标，常需要多个药物(≥2 个) 进行治疗(B )

糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识

利尿剂、β受体阻断剂及а受体阻断剂在高血压伴糖尿病中的治疗地位

从降压疗效、对糖代谢的影响、靶器官保护、选用推荐四个方面分别介绍

1、利尿剂

• 噻嗪类与 ARB/ACEI 联合时可增进降压效果
• 大剂量具有潜在不良影响
• 小剂量影响甚微，与 ARB/ACEI 联合可减少不良反应
• 对糖尿病患者存在争论
• 不推荐用于首选治疗

2、β受体阻断剂

• 有效降压
• 可能具有不良影响
• 对糖尿病患者存在争论
• 对联合使用前述*药物仍不达标时，考虑联合应用

3、а受体阻滞剂

• 有效降压
• 可能具有有益影响
• 弱于其它 5 类降压药
• 对联合使用前述*药物仍不达标时，考虑联合应用

*ARB/ACEI、CCB 及利尿剂

高血压和糖尿病都是日常生活中常见的疾病，很多人常常在患有高血压的同时又伴有糖尿病，饮食与两种疾病的关系密切，高血压糖尿病患者的饮食上应注意哪些呢？下面将为您详细介绍。

 （1）严格控制总热量：高血压糖尿病患者的饮食要严格按热卡计算，一天中所有食物都应计入热卡，包括点心、水果和零食，科学计算，使摄入和消耗的热量达到平衡。

（2）三少一多一适量饮：高血压糖尿病患者的饮食要注意食均衡、营养合理，保持三少一多一适量，其中三少指：①少糖-----减少简单糖类(如葡萄糖)或含糖量高的食物(如蜜饯)；少油----避免含脂肪高的食物和油炸食物；②少盐----减少食盐的用量（普通人每天钠盐的摄入量应控制在 6 克以内，而高血压糖尿病患者则最高不应超过 3 克）；一多是指多食新鲜蔬菜和膳食纤维高的食物。一适量是指适量选用杂粮谷类，不限制单个品种。很多人认为，糖尿病病人绝对不能吃糖类食品和水果，这是错误的观点，应该强调的是限制总热量，而不是某种具体食品，如果喜欢某种含糖的食物，也可以少量食用，但一定要计算到热量中去，并减少主食的量，不过含糖食物还是少吃为好。

（3）选择优质蛋白：高血压糖尿病患者应该不能过多摄入蛋白质，尤其是血尿素氮升高的患者要注意限制蛋白质的摄入，在选择蛋白质是应该选择优质蛋白，比如牛奶、鸡蛋等利于人体吸收的食物。

（4）少食多餐：高血压糖尿病患者可以在总量不变的情况下，增加用餐的次数，减少用餐的量，这样有利于餐后血糖保持稳定，不会升太快，同时晚餐不要吃太晚，避免饭后缺乏运动，食物中的热量转变成脂肪而导致肥胖，晚餐时间最好不要超过 8 点，一般在六点左右解决为宜。

当地时间10月24日，欧盟委员会（EC）批准默克的抗PD-1疗法帕博利珠单抗新增2个妇科肿瘤相关的新适应证^[1]：帕博利珠单抗与卡铂、紫杉醇联用，用于成人原发性晚期或复发性子宫内膜癌的一线治疗，另外一个适应证是III-IVA期局部晚期宫颈癌。

Merck官网截图

据默克官网信息，帕博利珠单抗已获欧盟批准30个适应证，包括5项妇科癌种、3项子宫内膜癌和2项宫颈癌。

治疗癌症，新增适应证疗效如何？

本次获批基于两项Ⅲ期临床试验[2-5]，NRG-GY018（后续简称N18）和KEYNOTE-A18（后续检查K18）试验。N18试验评估其在子宫内膜癌中的疗效，与对照组（不含帕博利珠单抗）相比，三联疗法（帕博利珠单抗与卡铂、紫杉醇）将癌症错配修复缺陷 （dMMR） 患者的疾病进展或死亡风险降低了70%，在癌症错配修复熟练 （pMMR） 患者中降低了 40%。也就是说，三联疗法治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌有效。

K18试验评估帕博利珠单抗在晚期宫颈癌的效果，本次对照组患者仅接受放化疗治疗，而另外一组采用帕博利珠单抗+放化疗。结果表明，与对照组相比，组合疗法将患者的疾病进展或死亡风险降低了41%。

也是基于这两个试验，FDA批准了其子宫内膜癌和宫颈癌适应证。

安全性如何？

帕博利珠单抗是一种单克隆抗体，与配体结合后阻断PD-1/PD-L1通路，从而消除免疫反应的抑制，因此可能会出现免疫相关的不良反应。用药前后医生会评估患者的肝酶、肌酐和甲状腺功能等指标，用药后根据不良反应的严重程度采用停药观察、皮质醇治疗等措施。

常见不良反应、发生率和措施总结如下表：

表1 帕博利珠单抗不良反应与发生率

新药还有可以治疗哪些癌症？

1.美国获批情况

黑色素瘤：治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者，以及完全切除后患有 IIB、IIC 或 III 期黑色素瘤的成人和儿童（12 岁及以上）患者的辅助治疗。

非小细胞肺癌：单药治疗，或与培美曲塞和铂类化疗联合用药，与卡铂和紫杉醇联合用于非小细胞肺癌致癌，但具体非小细胞肺癌类型不同。

恶性胸膜间皮瘤：与培美曲塞、铂类化疗联合使用，用于不可切除的晚期/转移性恶性胸膜间皮瘤成人的一线治疗。

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）：单药治疗铂化疗期间或之后疾病进展的复发性/转移性HNSCC患者，单药一线治疗肿瘤表达 PD-L1的转移性/不可切除的复发型HNSCC；也可与铂类和氟尿嘧啶联合，用于转移性/不可切除的复发型HNSCC患者的一线治疗。

霍奇金淋巴瘤（cHL）：用于复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤成人，也用于难治性cHL或二线或多线治疗后复发的cHL儿童患者。

原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）：用于治疗难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤成人和儿童患者，或既往接受过二线等治疗后复发的患者。

尿路上皮癌：单药或联合治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。

微卫星高度不稳定性/错配修复缺陷型癌症：不可切除或转移性的微卫星高度不稳定性/错配修复缺陷型成人和儿童患者。也用于微卫星高度不稳定性/错配修复缺陷型结直肠癌。

胃癌：与曲妥珠单抗、含氟嘧啶和铂类化疗联合使用，用于一线治疗局部晚期不可切除/转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界处 （GEJ） 腺癌。也可联合用于局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃腺癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者的一线治疗。

食管癌：不适合手术切除或根治性放化疗的局部晚期/转移性食管/胃食管交界处 （GEJ）癌患者的治疗。

宫颈癌：III-IVA 期宫颈癌，单药或联合用药。

子宫内膜癌：单药或联合用药，用于不同类型子宫内膜癌。

其他癌症治疗：肝细胞癌、胆道癌、Merkel细胞癌、肾细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌、不可切除/转移性肿瘤突变负荷高实体瘤。

2.中国获批情况

根据国家药品监督管理局药品审评中心最新公示的说明书显示，国内适应证包括经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌的一线单药和联合用药治疗、食管癌、头颈部鳞状细胞癌一线治疗、结直肠 癌的一线治疗、肝细胞癌、胆道癌、三阴性乳腺癌、胃癌和微卫星高度不稳定型或错配修复基因缺陷型肿瘤。

将FDA和NMPA适应证总结如下表：

表2 FDA与NMPA适应证总结

+表示已获批，-表示说明书未显示

参考文献：

1.Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Receives 30th Approval From European Commission With Two New Indications in Gynecologic Cancers,October 24, 2024 6:45 am ET,merck.

2.Testing the Addition of the Immunotherapy Drug Pembrolizumab to the Usual Chemotherapy Treatment (Paclitaxel and Carboplatin) in Stage III-IV or Recurrent Endometrial Cancer

3.Study of Chemoradiotherapy With or Without Pembrolizumab (MK-3475) For The Treatment of Locally Advanced Cervical Cancer (MK-3475-A18/​KEYNOTE-A18/​ENGOT-cx11/​GOG-3047)

4.FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Carboplatin and Paclitaxel as Treatment for Adult Patients With Primary Advanced or Recurrent Endometrial Carcinoma

5.FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Chemoradiotherapy as Treatment for Patients With FIGO 2014 Stage III-IVA Cervical Cancer

6.product information：KEYTRUDA- pembrolizumab injection, powder, lyophilized, for solution，september 17, 2024

7.国家药品监督管理局药品审评中心上市信息

近期，癌症治疗/筛查又有新进展，一起来看今日份的合集！

AI工具提前6年发现乳腺癌

当地时间10月23日，Lunit宣布了研究的关键结果^[1]，评估其人工智能工具Lunit AI在乳腺癌筛查中的作用。

究竟有何作用？根据其发表在JAMA Network Open的Artificial Intelligence Algorithm for Subclinical Breast Cancer Detection论文，这个AI工具在检测乳房时评分，分值为0-100分，分值越高说明存在癌症的可能性越大。

期刊截图

这一点被11万参与者的数据证明^[2]，这些研究参与者是50-69岁的既往没有检测出乳腺癌的女性，且他们参加了3次以上的AI工具检测，每2两年一次。参与者中一共筛出342名患癌，结果发现这些患者的患者AI评分一直比正常人高，甚至在4-6年前都如此。说明AI工具或够更早地检测到癌症的蛛丝马迹。

脑癌新药获孤儿药认证

当地时间10月23日，美国罗莎琳德富兰克林医科大学也迎来一则好消息，宣布其旗下生物公司的一款药被FDA授予孤儿药认定（Orphan Drug Designation），用于治疗恶性神经胶质瘤。

孤儿药认定是美国审批新药的一种方式，认定药物的适应证必须为罕见病的，罕见这块的定义接受诊断和疫苗的美国人口每年少于200,000人时，该药/设备才有资格参与认定^[3-4]。获取认定后，新药获批可享受以下福利：临床试验的税收抵免、免除用户费用、获批后可享有七年的市场独占权等。

这款药物通过溶瘤病毒疗法来治疗肿瘤，利用病毒的天然溶瘤和免疫调节能力，2024年，约60种孤儿药获批上市，将其中癌症相关整理如下表所示。

表1 24年获批FDA的孤儿药

骨髓瘤四联疗法获批

当地时间10月23日强生公司旗下的 Janssen-Cilag International NV宣布，欧盟委员会 （EC） 批准了daratumumab皮下制剂与硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合用于符合自体干细胞移植 条件的新诊断多发性骨髓瘤 （NDMM） 患者的适应症。

本次获批基于PERSEUS研究，在随访47.5个月时，四联疗法可降低疾病进展/死亡风险58%。四联疗法入组355人，对照仅使用来那度胺和地塞米松，入组354人 。四联疗法患者无进展生存期（PFS）率达到84.43%，而对照仅67.7%，PFS率可以评估治疗效果，越高说明疗效越好，疾病得到了控制。

这个药物为何有这样的效果？得从四联疗法中的daratumumab说起，是唯一获准皮下注射用于治疗多发性骨髓瘤患者的CD38定向抗体。CD38是肿瘤细胞上一种表面蛋白，无论疾病处于哪个阶段，都大量存在于多发性骨髓瘤细胞中，这个单抗药可以和CD38结合并抑制肿瘤细胞生长，从而导致骨髓瘤细胞死亡。

很多患者担心新药的安全性，临床试验一般会检测用药后不良反应情况。发现在使用四联疗法和对照的患者安全性一致，具体数据方面，最常见的血液学不良反应（≥20%）是中性粒细胞减少症（69.2%vs58.8%）、血小板减少症（48.4%vs34.3%）和贫血（22.2%vs20.7%）。

期待更多新疗法能够不断获批，为肿瘤患者带来新希望。

参考文献：

1.Lunit AI Predicts Breast Cancer Risk Up to 6 Years in Advance.Oct 23, 2024, 09:00 ET.

2.Gjesvik J,Moshina N,Lee CI,Miglioretti DL,Hofvind S. Artificial Intelligence Algorithm for Subclinical Breast Cancer Detection.JAMA Netw Open.2024;7(10):e2437402. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.37402.

3.FAQs for Orphan Products Grant Applicants

4.Medical products for rare diseases and conditions

5.SC Daratumumab Plus VRd Earns EU Approval in Newly Diagnosed, Transplant-Eligible Myeloma

人到中年，身体各项机能慢慢降低

你是否在某个瞬间感到自己“老了”？

或许是夜再也熬不了一点

或许是照镜子时突然多了一条浅浅的皱纹

以及气温骤降又感冒，又阳了......

更可怕的是，随着年龄的增长，我们体内与免疫力相关的细胞也在悄悄降低！

人到中年，免疫细胞开始走下拨路

协和医院曾发表一篇文章Aging of immune system: Immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adults^[1]，研究国内健康人的衰老和免疫细胞间的关系。

淋巴细胞是重要的免疫细胞，调整人体免疫应答功能。包括T细胞、B细胞和NK细胞等。从研究结果可以看出，随着年龄增加，体内淋巴细胞一直降低。

图1 淋巴细胞与年龄变化

T细胞是最常见的免疫细胞，在人体免疫系统中有重要作用，研究将参与者分为3个组，19-44岁为年轻组，45-64岁为中年组，65-80岁为老年组。也出现相似结果，随着年龄的增长，T细胞水平一直降低。

图2 T细胞与年龄变化

NK细胞也是常见的淋巴细胞，主要存在于肝脏、骨髓和血液。人到中年NK细胞数量有一定降低，而老年人群反而有一定升高。

图3 NK细胞与年龄变化

老年NK细胞数量虽然升高，但细胞功能方面可能降低！在另外一项经典研究中^[2]，老年人和年轻人的NK细胞与靶细胞结合能力相似，但与年轻人相比，老年人裂解靶细胞的能力明显较低。

图4 NK细胞功能与年龄变化

那么NK细胞在衰老中扮演什么角色？如果将协和试验80岁老人进一步扩大，在百岁老人中，是否能看到一些变化？

百岁老人的活性NK细胞增加

一项研究调查了26名百岁老人^[3]，他们身体健康，没有影响免疫系统的疾病，没有患癌症、心脏病、大脑或肾脏疾病，也没有正在服用可能影响免疫系统的药物。

与协和试验一样，同样可以观察到百岁老人T细胞相对年轻人减少，但NK细胞数量增加，且具有高活性的NK细胞随年龄增长而增加。

图5 百岁老人的NK细胞水平

同样地，中年人的NK细胞比年轻人和百岁老人都低。或许这个时间点是补充NK细胞的时机。而通过长寿老人的数据不难发现，要想成功长寿，免疫力扔需努力。

NK细胞疗法知多少？

发现了NK细胞在长寿中的神奇密码，不妨一起来了解NK细胞。NK细胞翻译成中文是自然杀伤细胞，它们来自骨髓，我们的身体中大概有 2×10¹⁰个NK细胞，约占体内免疫细胞总数的1%和淋巴细胞总数的2%。在健康人群中，NK细胞主要存在于肝脏、骨髓和血液中。

NK细胞的功能受到一系列抑制性和激活性受体的调节，使其能够识别并消除应激细胞，同时不伤害正常细胞。绝大多数成熟的NK细胞具有细胞溶解作用，并且所有NK细胞都可以产生一些细胞因子。

NK细胞治疗癌症是怎么回事？

NK细胞和T细胞都是免疫细胞，但有一些不同，通过一张表格来快速了解：

正是基于NK细胞不同于T细胞的抗肿瘤特性，NK细胞被应用于治疗未被T细胞疗法满足的癌症领域。

1.NK细胞不需要抗原特异性启动，并且能广泛识别处于应激状态的细胞，而不论其胚胎起源或细胞应激触发。

2.控制肿瘤转移，NK细胞可通过产生干扰素 -γ让转移细胞休眠，也能在肿瘤细胞侵入转移微环境之前将其杀死，从而控制转移发展的显著特性。

3.可接受同种异体移植物，输注 NK 细胞已被证明是安全的，因为 NK 细胞不会介导移植物抗宿主病。

4.有效清除肿瘤细胞，当肿瘤细胞下调细胞表面的MHC-I表达时，NK细胞功能会增加。MHC-I表达的丧失是一种常见的T细胞免疫逃避机制。相比之下，由于 NK 细胞表达抑制性 MHC-I 受体，MHC-I 的缺失有助于 NK 细胞识别并有效清除肿瘤细胞。

因此，可以通过两种方法开展NK细胞治疗，一种是基于单克隆抗体，通过注射单克隆抗体来激活NK细胞的抗肿瘤免疫，从而杀死肿瘤细胞。

另外一种是直接注射NK细胞，这些NK细胞可以是体外培养的，也可以是基因改造的，通过注射进的NK细胞杀死肿瘤细胞。

参考文献：

1.Qin L, Jing X, Qiu Z, Cao W, Jiao Y, Routy JP, Li T. Aging of immune system: Immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adults. Aging (Albany NY). 2016 May;8(5):848-59. doi: 10.18632/aging.100894. PMID: 26886066; PMCID: PMC4931839.

2.Facchini A, Mariani E, Mariani AR, Papa S, Vitale M, Manzoli FA. Increased number of circulating Leu 11+ (CD 16) large granular lymphocytes and decreased NK activity during human ageing. Clin Exp Immunol. 1987 May;68(2):340-7. PMID: 3498573; PMCID: PMC1542727.

3.Sansoni P, Cossarizza A, Brianti V, Fagnoni F, Snelli G, Monti D, Marcato A, Passeri G, Ortolani C, Forti E, et al. Lymphocyte subsets and natural killer cell activity in healthy old people and centenarians. Blood. 1993 Nov 1;82(9):2767-73. PMID: 8219229.

4.Naumova E, Pawelec G, Mihaylova A. Natural killer cells, ageing and cancer. Cancer Immunol Immunother. 2016 Apr;65(4):367-70. doi: 10.1007/s00262-016-1817-6. Epub 2016 Mar 11. PMID: 26969613; PMCID: PMC11029170.