近日，一项观察性硏究正在通过比较ⅠVIG、IVIG加糖皮质激素、单独使用糖皮质激素三种方法来评估儿童多系统炎症综合征(MIS-C)的免疫调节治疗。
自2020年5月中旬以来，CDC一直在跟踪MIS-C的病例报告。这是一种与COVID-19相关的可严重疾病。截至今年6月，美国MIS-C病例超过4000人，死亡案例为36人。目前，MIS-C患者的中位年龄为9岁，一半患有MIS-C的儿童年龄在5至13岁之间，99%的患者对SARS CoV-2（导致COVID-19的病毒）的检测结果呈阳性。其余1%的患者与COVID-19确诊者有过接触。
图1：美国每日MIS-C病例和COVID-19病例（7天移动平均线），来源CDC
该图显示了发病日期在2020年2月19日至2021年5月18日之间COVID-19患者和MIS-C患者的7天移动平均数。图右侧的灰色区域代表最近6周的数据，其中 MIS-C 患者的报告仍不完整。在此期间 MIS-C 患者的实际数量可能会更多，随着更多病例报告的加入，这些数字预计会增加。图左右两侧的Y轴比例不同。左侧Y轴以5为单位标记每天7天平均MIS-C患者的数量，范围为0到35；右侧的Y轴以50,000为单位标记了每天7天平均COVID-19患者的数量，范围从0到250,000。
2020年4月，医疗行业首次注意到严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染与MIS-C之间存在关联。作为一种严重的并发症，据报道，MIS-C多发生在SARS-CoV-2感染后的2至6周，其特征是持续发热和非特异性症状，包括腹痛、呕吐、头痛和疲劳等。结膜充血和类似于川崎病的皮疹发生在患有这种疾病的儿童中的比例同样很高。重症儿童将出现多器官衰竭和休克等情况，需要正性肌力支持。实验室研究显示，严重的炎症将伴随C反应蛋白、铁蛋白、肌钙蛋白和N端前B型利钠肽水平升高以及血红蛋白、血小板和淋巴细胞水平降低。
MIS-C的标准目前并不完善，并且尚未出现已证实的治疗方法。因为抗体检测并不是一直可用的，而且常见的无症状感染案例导致SARS-CoV-2暴露史缺乏特异性。由于MIS-C包括广泛的疾病，在开发出诊断测试之前，当临床医生遇到比WHO标准确定的疾病更广泛的SARS-CoV-2感染后发生的炎症性疾病时，他们将面临非常艰难的治疗决定。鉴于2019年冠状病毒病 (Covid-19)大流行期间MIS-C的迅速出现，并且医生担心它可能导致患者死亡、多器官衰竭或长期心脏损伤，因此更多的从业者目前选择采用一系列未经证实的免疫调节剂来作为治疗方案。
基于MIS-C与川崎病、巨噬细胞活化综合征和葡萄球菌中毒性休克综合征的相似性，儿科医生通常使用“可能有益”的免疫调节剂来治疗患者。比如，由于冠状动脉瘤是MIS-C和川崎病的一个主要重叠特征，静脉注射免疫球蛋白(IVIG)作为川崎病的成熟治疗方法，已经成为被普遍接受的MIS-C初始治疗方案。然而一些MIS-C患儿仅通过支持治疗即可康复，说明抑制炎症反应的积极尝试并不一定能够转化为临床效益。
目前，MIS-C已经成为中低收入国家儿童感染SARS-CoV-2的重要并发症，但IVIG和生物制剂价格昂贵，且在许多国家供应十分有限，因此医疗行业迫切需要证据支持这些药剂比起更便宜的抗炎药（如糖皮质激素）有充分的临床优势。
为此，来自伦敦帝国理工学院的研究团队设计了最佳可用治疗研究 (BATS)，通过收集和分析负责患者护理的个别儿科医生选择的治疗结果为有关MIS-C治疗提供证据与建议，研究对象包括符合WHO对MIS-C定义的患者以及缺乏一项或多项该诊断标准的患者。研究人员对医生上传到基于Web的数据库中疑似MIS-C的临床和结果数据进行了观察性队列研究，使用逆概率加权和广义线性模型来评估静脉免疫球蛋白(IVIG)作为参考，在将其与IVIG加糖皮质激素和单独使用糖皮质激素进行比较后，该研究主要关注以下两个主要结果：
1. 第2天及以上正性肌力支持、机械通气、死亡的综合情况；
2. 第2天疾病严重程度的降低。次要结果包括治疗升级以及直到器官衰竭和炎症减少的时间。
由于当前MIS-C定义的准确性具有一定未知性，并且新出现的经验表明SARS-CoV-2病毒在感染后会出现广泛的炎症性疾病，研究人员所招募的儿科医生不仅符合已发布的MIS-C患儿，同时也有那些在感染SARS-CoV-2后出现其他疑似炎症性疾病的人。研究人员通过收集关于呈现特征、人口统计学特征、实验室检查结果、免疫调节治疗（IVIG、糖皮质激素或生物制剂）和支持疗法的未识别纵向数据得出了主要结果。
数据显示，553名患者中共有50名(9%)在转移到报告医院之前接受了免疫调节剂的治疗方式，并被排除在加权分析之外。接受IVIG加糖皮质激素初始治疗的56名患者在第2天及更晚的时间内接受了正性肌力支持或机械通气，或出现死亡（第一个主要结果）。54 名接受IVIG加糖皮质激素治疗的患者和20名仅接受糖皮质激素治疗的患者在第2天出现疾病严重程度评分下降（第二个主要结果）。
图表2：入院患者的人口统计学和临床特征。
当在亚组分析中考虑WHO的MIS-C标准时，52名接受IVIG加糖皮质激素治疗的患者和16名仅接受糖皮质激素治疗的患者出现了次要结果。与单独接受IVIG的患者相比，接受IVIG加糖皮质激素的患者升级免疫调节治疗的情况较少。仅接受糖皮质激素治疗的患者与仅接受 IVIG 治疗的患者之间的比较尚无定论。在第2天升级到其他治疗的患者与继续接受初始治疗的患者之间，血液标志物、正性肌力支持或机械通气等数据方面并没有发现明显的组间差异。
由于川崎病通常在6岁前的儿童中被确诊，而MIS-C通常由年龄较大的儿童中患有，为了调查在研究中纳入川崎病儿童是否可能影响治疗反应，研究人员比较了符合川崎病AHA标准的患者、所有6岁以下其疾病可能被描述为川崎病样的患者与其余的MIS-C患者。在单独接受IVIG的儿童中，平滑曲线显示，符合川崎病AHA标准的6岁以下儿童的C反应蛋白水平下降率与其余儿童的下降率相似。然而，在接受或不接受IVIG的糖皮质激素治疗的儿童中，不符合川崎病AHA标准或年龄超过6岁的儿童组的C反应蛋白水平下降更快。
图表3：C反应蛋白、肌钙蛋白和铁蛋白水平根据治疗类型和时间所产生的变化。
炎症的三个关键标志物（C 反应蛋白、肌钙蛋白和铁蛋白）中的每一项都被绘制为一条线，并由协变量平衡倾向评分加权。水平显示为每个患者峰值的百分比。使用广义加性模型来拟合曲线。图A显示了接受任何免疫调节剂的患者与未接受免疫调节剂的患者相比的三种测量的拟合曲线。图B显示了接受单独 IVIG、IVIG 加糖皮质激素和单独糖皮质激素作为主要治疗的患者的拟合曲线。图C显示了在入院日(0)和第3天之间主要治疗没有变化的患者中组合的三种治疗的拟合曲线。
研究结果显示，目前没有证据能够表明接受MIS-C三种最常见治疗方式（单独 IVIG、IVIG 加糖皮质激素和单独糖皮质激素）的儿童在两项主要结果方面存在显著差异。而当分析被限制在符合WHO制定的MIS-C标准时，单独使用糖皮质激素一定程度优于单独使用IVIG。同时，受IVIG加糖皮质激素治疗的患者免疫调节治疗（即添加辅助药物）的升级频率低于单独接受 IVIG 或单独接受糖皮质激素治疗的患者。因此，没有明确证据表明初始治疗与三种治疗中的任何一种与器官衰竭、炎症或出院的变化之间存在关联。三组中冠状动脉瘤的发生率与之相似，但掌握冠状动脉瘤数据的患者比例过低，无法得出确切的结论。
该研究为MIS-C这一新型炎症的初始治疗和临床用药选择打开了宝贵的思路，但仍然存在着一定限制。由于数据并非来自随机研究，其中一个主要问题是治疗选择是否会因疾病的严重程度而产生偏差。研究团队使用倾向得分加权减少了偏差，然而，一些患者在初次治疗后接受了额外的治疗，同样可能导致偏差。单药组中较高的治疗升级率可能掩盖了疗效差异，此外，35%的研究患者在第2天及以后的动脉瘤状态数据没有被取得，研究人员也没有专门收集冠状动脉瘤的随访数据。
因此，目前的研究没有为所评估的三种治疗方法提供等效性或优越性方面的确凿证据，科学家仍然需要持续招募和分析更多患者，以提供更加明确的证据。
参考文献：
1. McArdle AJ, Vito O, Patel H, Seaby EG, et al. Treatment of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. N Engl J Med 2021; 385:11-22
2. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C, Wilkinson N, Theocharis P. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet 2020;395:1607-1608.
3. Viner RM, Whittaker E. Kawasaki-like disease: emerging complication during the COVID-19 pandemic. Lancet 2020;395:1741-1743.
4. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, et al. Clinical characteristics of 58 children with a pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2. JAMA 2020;324:259-269.
京东健康互联网医院医学中心
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刘雨洁，本科毕业于南开大学，纽约大学研究生在读，关注神经科学、生物制药、基因技术、细胞技术等领域的前沿技术成果。
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2024年11月16日
当地时间11月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了基因疗法KEBILIDI用于治疗AADC缺陷。这是美国有史以来第一个批准直接作用于大脑的基因疗法。AADC缺乏症是一种罕见的遗传疾病，这个病挺严重，还会缩短患者寿命。近年来，大家关注到我们大脑中含有多巴胺，多巴胺是一种对运动功能极其重要的物质，这种病会导致我们脑中无法合成多巴胺。
这种疗法是一种基因替代疗法，是通过外科手术的方式直接把药物注射到大脑。临床试验结果显示，在进行基因治疗后的12个月内，患者运动和认知功能就有了快速改善，并且这种改善效果的持续时间可以达到5年。
正电子发射断层扫描和神经递质分析也证实了患者体内多巴胺的产生增加。改善源头后，患者的各种症状（比如情绪、出汗、体温和眼动危象等方面）得到改善，患者的生活质量也提高了。回到这个神奇的基因疗法，KEBILIDI是一种基于重组腺相关病毒血清型2（rAAV2）的基因疗法，里面包含了人的功能基因。
注入大脑后，这种功能基因可以增加AADC酶的含量，从而恢复多巴胺的产生，以此来纠正潜在的遗传缺陷。但还需要注意的是，KEBILIDI禁用于通过神经影像学评估还没有达到颅骨成熟度的患者。
参考来源：
1.PTC Therapeutics Announces FDA Approval of AADC Deficiency Gene Therapy.
2.Tai CH, Lee NC, Chien YH, Byrne BJ, Muramatsu SI, Tseng SH, Hwu WL. Long-term efficacy and safety of eladocagene exuparvovec in patients with AADC deficiency. Mol Ther. 2022 Feb 2;30(2):509-518. doi: 10.1016/j.ymthe.2021.11.005. Epub 2021 Nov 8. PMID: 34763085; PMCID: PMC8822132.
当地时间11月13日，两款心电图相关的设备被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，一款是可佩戴的贴片，可连续14天来监测我们的心电图，当发生心律失常的时便于直接通知医生。
另一款是心电图监护仪，也能直接佩戴在胸部，能及时识别心律失常的具体类型[1-2]。这两款设备有助于心血管疾病的早期筛查。
未来心电图监护仪还将引入人工智能算法，分析心电图以更早诊断不同类型的心脏病。这台心电图监护仪还可以生成24小时连续心电图，可以在锻炼的时候使用，还能检测心率等数据。而可佩戴的贴片由有7个心电图导联，在检测心律失常方面准确性高。
1.什么是心律失常？
心律失常是常见的心血管疾病，其中室性心律失常最为常见，包括室性早搏（室早）、室性心动过速（室速）、心室扑动（室扑）和心室颤动。有时室性心律失常的发生毫无征兆，这两个设备的获批有助于更早发现；有时会出现心悸或黑矇，甚至发生心脏性猝死。
据相关数据显示，我国大陆的年猝死人数可达54.4万[3]。且在全球范围内，心血管疾病盯上了年轻人，是导致过早死亡的主要原因之一。因此我们每个人都需要关注心律失常等疾病，保护好你的“小心脏”。
2.心律失常检查包括哪些？
近期，徐汇区市场监管局联合10家医疗机构在细胞和基因治疗药品创新与临床发展会上联合发布《医疗机构使用细胞治疗药品质量管理指南》，为CAR-T创新药品的使用提供了规范化的指导。
该《指南》首次提出“将CAR-T药品使用质量管理纳入统一的医疗机构药品管理体系，指导医疗机构组建多学科诊疗团队，由临床使用细胞治疗药品的科室负责人作为细胞治疗团队负责人 对细胞治疗项目的各环节进行监督，院内其他部门明确职责，协同配合参与，从而保障患者使用药品的质量安全和可追溯 。”
关于细胞治疗，你也许有很多问题，我们整理了5个常见问题，一起了解。
1.什么是CAR-T药品？
CAR-T药品也称细胞疗法，是一种用自身免疫系统细胞的癌症治疗方法。可以从我们自身或者其他人的外周血中收集T细胞，然后在体外进行改造以表达嵌合抗原受体（CAR）。改造后，经过体外扩增，再回输回体内，这些这些CAR-T细胞特异性识别靶抗原并迅速增殖以在体内发挥抗肿瘤作用。
CAR-T疗法会影响我们的免疫系统，可能出出现不良反应。如细胞因子释放综合征（CRS）。当CAR-T细胞开始攻击癌细胞并触发体内的免疫反应时，就会发生这种情况。对于某些患者来说，CRS可能感觉像是流感症状，也可能会像低血压，也可能出现高烧和呼吸困难等。
2.FDA批准了哪些CAR-T药？
目前FDA批准的CAR-T药包括以下7种，大多应用于骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。
3.得了癌症再取免疫细胞来得及吗？
很多癌症一发现就是晚期，癌细胞会干扰我们身体自然产生的免疫细胞。因此，许多癌症患者无法获得足够的健康T细胞进行治疗。且随着年龄增长，我们体内免疫细胞的数量和活性都会降低。
为了应对未来这种情况，可以更早地储存健康的免疫细胞，储存免疫细胞的过程类似于抽血，先会抽150-200ml的血，然后送到细胞库去处理从而分离出包含免疫细胞的外周血单核细胞。分离完成后，再将细胞放在液氮瓶中长期储存，可以保存较长时间直到需要使用，且免疫细胞活力不会发生变化。
4.冻存免疫细胞可以冻存多久？
理论上，可以一直冻存。细胞达到冻存温度（如-196°C），细胞的新陈代谢就会失去活性，当细胞解冻时，再次恢复活性。
5.冻存后的免疫细胞有什么用？我的家人能用我冻存的免疫细胞？
可以恢复免疫力，以及用于前文提到的CAR-T细胞疗法。
但家人并不能使用你冻存的免疫细胞，这是因为不同个体之间会出现移植物排斥反应，因此每个人冻存的免疫细胞最好只用于自己。
参考来源：
1.上海徐汇发布《医疗机构使用细胞治疗药品质量管理指南》.
2.Zhang X, Zhu L, Zhang H, Chen S, Xiao Y. CAR-T Cell Therapy in Hematological Malignancies: Current Opportunities and Challenges. Front Immunol. 2022 Jun 10;13:927153. doi: 10.3389/fimmu.2022.927153. PMID: 35757715; PMCID: PMC9226391.
3.What Is CAR T-Cell Therapy?
4.FDA approves CAR-T cell therapy to treat adults with certain types of large B-cell lymphoma.
5.FDA approves obecabtagene autoleucel for adults with relapsed or refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia.
6.FDA approves tisagenlecleucel for relapsed or refractory follicular lymphoma.
7.FDA approves ciltacabtagene autoleucel for relapsed or refractory multiple myeloma.
8.FDA approves lisocabtagene maraleucel for relapsed or refractory large B-cell lymphoma.
9.FDA approves idecabtagene vicleucel for multiple myeloma.
10.FDA approves brexucabtagene autoleucel for relapsed or refractory mantle cell lymphoma.
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