二尖瓣就像是位于左心房和左心室之间的一道 “门”。炎症、缺血、钙化、外伤等会损伤二尖瓣结构，影响这个“门”的关闭；由于左心这个“房间”扩大，也会使“门”相对关不严。

任何导致上述情况的因素，都可能引起二尖瓣关闭不全。造成急性和慢性二尖瓣关闭不全的因素有所不同。

哪些人易发生急性二尖瓣关闭不全？

感染性心内膜炎患者。当细菌通过口腔、皮肤等部位的伤口进入人体，可跟随血液进入心脏，引起心脏内膜的炎症，如果炎症波及二尖瓣，可能会迅速破坏瓣膜结构，导致急性二尖瓣关闭不全。特别要提醒的是，口腔疾病引发的细菌感染是主要原因。

心脏外伤的患者。心脏部位受到外伤时，会直接损害二尖瓣结构或左心室的心脏肌肉，使得“门”或“墙壁”结构异常，引发反流等症状。

心肌梗死患者。由于心脏缺血导致了心肌细胞坏死，二尖瓣也是心肌的一部分，可能功能受到严重影响。

更换人工瓣膜的患者。因为疾病替换人工瓣膜，出现老化、受损，可能导致二尖瓣的结构破坏。

哪些人易发生慢性二尖瓣关闭不全？

风湿热患者。超过三分之一的慢性二尖瓣关闭不全，是由乙型溶血性链球菌引发的风湿热造成的，风湿热是一种会波及心脏的感染性疾病，当二尖瓣出现炎症后，瓣膜结构可能出现紊乱，随之而来的就是瓣膜关闭不全。

冠心病患者。冠心病是缺血性心肌病的一种，可能导致二尖瓣缺血、变形，甚至破坏二尖瓣附属结构，造成二尖瓣功能异常，不能完全闭合。

接受胸部放疗的患者。胸部放疗可能会伤及二尖瓣结构，影响瓣膜正常功能。

中老年人。人体各部位的零件常随着年龄增大老化、退化。50 岁以上的中老年人，二尖瓣常会老化，导致关闭不全。

吸烟、饮酒者。吸烟、饮酒者心脏瓣膜病的发生率增加 35%。烟草中的尼古丁通过刺激释放一些生物因子，导致瓣膜纤维化，弹性下降。

高脂血症、糖尿病、高血压患者。这些都是缺血性心肌病的危险因素，长期血糖、血脂、血压升高，可能加重二尖瓣缺血，影响瓣膜结构。

心衰患者。心衰患者的心脏会变大，引发二尖瓣相对关闭不全。

患某些遗传病的人。如患有马凡氏综合征等遗传病，由于先天发育异常，会出现二尖瓣关闭不全。

自身免疫病患者。例如，患有系统性红斑狼疮、强直性脊椎炎等自身免疫病者，身体会产生抗体，攻击、损害二尖瓣，易出现关闭不全。

有瓣膜病家族史的人群。家族中如果有人出现二尖瓣关闭不全、二尖瓣狭窄等瓣膜病，则家人的发病风险高于无家族史者，但是具体原因还不清楚，目前还没有发现与二尖瓣关闭不全有关的基因改变。也就是说，二尖瓣关闭不全还不能认为是一种遗传病。

什么是二尖瓣关闭不全？

二尖瓣位于左心房和左心室之间，起着“阀门”的作用，确保血液由左心房流向左心室。如果因为结构异常导致无法正常关闭，心脏收缩时，左心室的血液就会反向流入左心房，造成左心房扩张、压力升高，影响肺静脉的血液回流入心脏，血液淤积在肺里，引发肺部问题，比如肺水肿。

急性二尖瓣关闭不全是怎么回事，有何危害？

患者的左心房急性扩张、压力急剧升高。这种情况病情紧急，往往需要紧急治疗，否则可能会出现以下并发症，甚至危及生命。

• 急性肺水肿：血液大量聚积在肺部，会造成呼吸困难。
• 急性左心衰竭：左心房接纳肺静脉运送来的血液减少，输送到左心室的血液也就减少，导致左心窒向全身排血量减少，甚至丧失排血功能。一旦出现急性左心衰竭，全身组织器官缺血缺氧，即使及时治疗，恢复也较差。在 100 名急性左心衰竭的患者中，大约有 15 名会在 1 年内死亡，5 年内的死亡率超过 60%[1]。
• 心源性休克:左心衰竭会导致心脏无法持续向全身泵血，血液不足使得血管中不能维持足够的压力，低于正常的血压，这被称为休克。形象地说，水泵坏掉了，无法正常泵水，水管变得干瘪，灌溉的土地也就干枯了（组织缺血）。由于这种休克是心脏原因造成的，就是“心源性休克”，这是急性二尖瓣关闭不全最严重的并发症，病情发展较快，治疗不及时的话死亡率超过 80%。

慢性二尖瓣关闭不全是怎么回事，有何危害？

慢性二尖瓣关闭不全的病情进展比较缓慢，会逐渐出现左心房增大、压力升高，一般有几年、甚至十几年的病史。与急性二尖瓣关闭不全相比，这个类型的病情不那么紧急，短时间内对生命的影响较小。但是患者仍要及时就医，医生会根据检查结果综合判断是否需要治疗。

• 轻度或中度二尖瓣关闭不全患者，没有明显症状，且医生判断没有明显心功能损害时，一般无需特殊治疗，但是要注意预防疾病加重。
• 出现明显症状的中度或重度二尖瓣关闭不全，通常要在有严重心脏功能损害之前及早手术。若不及时治疗，可能会出现以下情况。
• 慢性左心衰竭。左心房缓慢增大，压力升高，超过心脏本身的恢复能力时，会损害左心功能，导致慢性左心衰竭。
• 慢性右心及全心衰竭。病情发展至晚期，右心功能也会受损。病情不断加重，导致整个心脏功能衰竭。目前没有根治全心衰竭的药物，即使治疗 1 年内死亡率也约为 1%。

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肥胖被认为是实体肿瘤和生活方式相关疾病的危险因素，癌症合并肥胖患者的预后通常比体重正常的患者差，但一些观察性研究表明，接受化疗的癌症患者中，较高的体重指数（BMI）与更好的生存相关，这种差异被称为肥胖悖论，在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者中也存在。

临床前研究表明，肥胖会阻碍对抗程序性细胞死亡 1（PD - 1）治疗的反应，但缺乏研究调查 BMI 与接受 ICIs 治疗或传统化疗的癌症肥胖患者总体生存之间的关联，因此对于肥胖且对抗 PD - 1 治疗可能反应不足的患者，传统化疗和免疫治疗的最佳选择仍不确定。

1.研究结果

研究人群总结：共确定了 64175 名（年龄≥18 岁）NSCLC 患者，其中 31257 名患者符合资格标准，12816 名患者（平均 [SD] 年龄 70.2 [9.1] 岁；平均 [SD] BMI 21.9 [3.5]；10287 [80.3％] 男性；2529 [19.7％] 女性）接受了 ICIs 治疗，18441 名患者（平均 [SD] 年龄 70.2 [8.9] 岁；平均 [SD] BMI 21.5 [3.4]；14139 [76.7％] 男性；4302 [23.3％] 女性）接受了传统化疗作为一线治疗。

患者特征：肥胖在年轻患者中更常见，随着 BMI 的增加，潜在糖尿病和血脂异常患者的比例增加，接受不同一线治疗的组间年龄或 BMI 无显著差异。

主要分析结果：接受 ICIs 治疗的患者中，3 年内死亡的比例为 28.0％（3586/12816），接受传统化疗的患者中为 35.9％（6627/18441）。对于接受传统化疗或 ICIs 治疗的患者，治疗类型和 BMI 与死亡风险的对数之间存在关联，BMI 与死亡风险的对数呈非线性关联。在 BMI 小于 28 时，接受 ICIs 治疗的患者与接受传统化疗的患者相比，死亡风险显著降低（例如，BMI 24：风险比 [HR]，0.81；95％CI，0.75 - 0.87），而在 BMI 大于等于 28 时，这种关联不显著（例如，BMI 28：HR，0.90；95％CI，0.81 - 1.00）。

亚组、敏感性和额外分析结果：在所有年龄和性别亚组中，BMI 较高的患者死亡风险较低的关联在两种治疗类型中均一致，在所有年龄亚组中，接受 ICIs 治疗的患者与接受传统化疗的患者相比，死亡风险较低的关联在超重或肥胖附近消失，在男性中也观察到了这些关联，但在女性中不太明显。所有敏感性分析的结果与主要分析中图 2B 的结果一致。

2.研究结论

该队列研究表明，与传统化疗相比，免疫治疗与 aNSCLC 且超重或肥胖患者的生存改善无关，这支持了肥胖患者可能对免疫治疗反应不足的可能性，提示 ICIs 治疗可能不是超重或肥胖患者的最佳一线治疗，此类患者也应考虑使用传统化疗。

3.研究方法

数据来源：这项回顾性队列研究的数据来自于 2008 年 4 月 1 日至 2023 年 1 月 31 日期间诊断为肺癌的患者的行政理赔数据库，该数据库合并了来自 400 多家急性护理医院的数据，约占日本所有保险索赔的 23％，涵盖了约 3800 万患者的信息，包括年龄、性别、身高、体重、基于 ICD - 10 代码的诊断、医疗程序、处方药物和生存状态等信息。

研究人群：纳入 2015 年 12 月 1 日至 2023 年 1 月 23 日期间接受新诊断的晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）化疗的 18 岁及以上患者，排除接受驱动突变治疗药物、放化疗或辅助化疗以及 BMI 数据缺失的患者。

BMI 识别：通过参与者的体重（千克）除以身高（米）的平方计算 BMI，使用指数日期前 1 个月内测量并记录在出院总结中的身高和体重数据，根据世界卫生组织的分类标准对 BMI 进行分类。

死亡识别：从出院总结中获取生存状态和死亡日期，对于数据库中确认死亡的患者，数据提取至死亡日期，未确认死亡的患者在最后记录的医疗程序日期进行审查，生存状态收集至指数日期后 3 年。

统计分析：使用多变量 Cox 比例风险回归模型来检验 BMI 是否改变了 ICIs 治疗与传统化疗相比对 aNSCLC 患者总体生存的影响，连续的 BMI 值使用具有 4 个节点的限制性立方样条函数纳入模型，并调整了一系列协变量，还进行了缺失值的多重插补，统计显著性定义为双侧 P < 0.05，所有分析均使用 R 软件进行。

对于顺铂适用的肌层浸润性膀胱癌患者，新辅助化疗后进行根治性膀胱切除术是标准治疗方案。加入围手术期免疫治疗可能会改善治疗结果。

结果

总共 533 名患者被分配到度伐利尤单抗组，530 名患者被分配到对照组。度伐利尤单抗组 24 个月时的估计无事件生存率为 67.8%（95% 置信区间 [CI]，63.6 至 71.7），对照组为 59.8%（95% CI，55.4 至 64.0）（进展、复发、未接受根治性膀胱切除术或任何原因死亡的风险比为 0.68；95% CI，0.56 至 0.82；分层对数秩检验 P < 0.001）。度伐利尤单抗组 24 个月时的估计总生存率为 82.2%（95% CI，78.7 至 85.2），对照组为 75.2%（95% CI，71.3 至 78.8）（死亡风险比为 0.75；95% CI，0.59 至 0.93；分层对数秩检验 P = 0.01）。

度伐利尤单抗组中 40.6% 的患者和对照组中 40.9% 的患者发生了 3 级或 4 级严重程度的治疗相关不良事件；每组中均有 0.6% 的患者发生了导致死亡的治疗相关不良事件。度伐利尤单抗组中 88.0% 的患者和对照组中 83.2% 的患者进行了根治性膀胱切除术，

结论

与单独的新辅助化疗相比，围手术期度伐利尤单抗联合新辅助化疗显著改善了无事件生存期和总生存期。

方法

在这项 3 期、开放标签、随机试验中，我们以 1:1 的比例将顺铂适用的肌层浸润性膀胱癌患者分配到度伐利尤单抗组（接受新辅助度伐利尤单抗联合吉西他滨 - 顺铂治疗，每 3 周一次，共四个周期，随后进行根治性膀胱切除术，并每 4 周接受一次辅助度伐利尤单抗治疗，共八个周期）或对照组（接受新辅助吉西他滨 - 顺铂治疗，随后仅进行根治性膀胱切除术）。无事件生存期是两个主要终点之一，总生存期是关键的次要终点。

参考来源：Powles T, Catto JWF, Galsky MD, Al-Ahmadie H, Meeks JJ, Nishiyama H, Vu TQ, Antonuzzo L, Wiechno P, Atduev V, Kann AG, Kim TH, Suárez C, Chang CH, Roghmann F, Özgüroğlu M, Eigl BJ, Oliveira N, Buchler T, Gadot M, Zakharia Y, Armstrong J, Gupta A, Hois S, van der Heijden MS; NIAGARA Investigators. Perioperative Durvalumab with Neoadjuvant Chemotherapy in Operable Bladder Cancer. N Engl J Med. 2024 Sep 15. doi: 10.1056/NEJMoa2408154. Epub ahead of print. PMID: 39282910.

卒中是导致人类残疾和死亡的重要因素，高血压是卒中的主要危险因素，对于高血压患者，识别卒中危险因素以预防卒中至关重要。

白天小睡是中国居民的常见生活方式，其与心血管和脑血管疾病的关系引起了学者的兴趣，此前关于白天小睡与卒中风险的研究结果存在争议，且关于白天小睡与卒中不同亚型风险关系的研究较少。

研究结果

研究参与者和特征：11252 名高血压患者（4259 名男性，平均年龄 = 63.7 ± 7.4 岁）中，8702 人（77.3％）有白天小睡习惯，其中 1217 人（10.8％）小睡 1 - 30 分钟，4329 人（38.5％）小睡 31 - 60 分钟，3156 人（28.0％）小睡 > 60 分钟。在中位随访 9.4 年中，诊断出 1698 例首次卒中，其中 1494 例为缺血性卒中，204 例为出血性卒中。与小睡 1 - 30 分钟的人相比，从不小睡、小睡 31 - 60 分钟或 > 60 分钟的高血压患者卒中（尤其是缺血性卒中）风险更高。

白天小睡时长与高血压患者首次卒中的关系：多变量调整的 RCS 分析显示白天小睡时长与总卒中和缺血性卒中风险呈非线性相关，阈值效应分析表明白天小睡时长（<75 分钟）与首次卒中风险呈正相关，≥75 分钟时，首次卒中风险不再进一步增加。Kaplan - Meier 生存曲线表明，适当的白天小睡（1 - 30 分钟）可能卒中发生率最低，尤其是缺血性卒中。

多变量调整后，与小睡 1 - 30 分钟相比，小睡 31 - 60 分钟（风险比 [HR] = 1.27，95％置信区间 [CI] = 1.06 - 1.53）和 > 60 分钟（HR = 1.37，95％CI = 1.14 - 1.65）与首次卒中风险分别增加 27％和 37％相关，对于缺血性卒中也有类似结果，但与出血性卒中无关。敏感性分析结果相似。

研究结论

白天小睡时间较长（> 30 分钟）可能是高血压患者首次卒中（尤其是首次缺血性卒中）的独立危险因素，对于高血压患者，白天小睡的最佳时长可能为 30 分钟或更短。

参考文献：Wu J, Liu L, Huang Z, Wang L, Cai F, Li A, Sun Y, Wang B, Li J, Huo Y, Lu Y. Long daytime napping: A silent danger for hypertensive individuals. Eur J Neurol. 2024 Sep;31(9):e16382. doi: 10.1111/ene.16382. Epub 2024 Jun 15. PMID: 38877755; PMCID: PMC11295159.

 

2024年9月25日，美国食品药品监督管理局批准奥希替尼（阿斯利康制药生产）新适应证[1]，用于患有局部晚期、无法切除的（III 期）非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。这些患者需要满足在同步进行或者先后进行铂类放化疗期间以及之后，病情没有进一步进展，且检测出肿瘤具有EGFR外显子19缺失或者外显子 21 L858R 突变。

奥希替尼是一个肺癌常用药，除了这个新适应证，它还可以用于EGFR突变阳性NSCLC的辅助治疗、EGFR 突变阳性转移性 NSCLC的一线治疗、EGFR突变阳性局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗、既往接受过治疗的 EGFR T790M 突变阳性转移性 NSCLC[2]。

奥希替尼这次获批是基于LAURA试验[3]，这是一项Ⅲ期双盲随机对照研究，旨在评估放化疗后奥希替尼对于Ⅲ期不可切除的 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性，其中包括最常见的EGFR突变（Ex19Del 和 L858R）。在该研究中，放化疗可以同步进行，也可以序贯进行。

对于放化疗后疾病未进展的患者，将在放化疗完成后6周内以 2:1 的比例随机分配接受奥希替尼或安慰剂进行治疗，且治疗会持续到满足疾病进展、出现不可接受的毒性或者其他停药标准为止。主要结果包括常见的无进展生存期 （PFS）、总生存期 （OS）。

根据FDA公布的有效性数据，与安慰剂相比，奥希替尼的PFS改善具有统计学意义，风险比为 0.16（95% CI：0.10， 0.24，p值 <0.001）。奥希替尼组的中位PFS为39.1个月 （95% CI：31.5），安慰剂组为 5.6个月 （95% CI： 3.7）[1]。

奥希替尼的客观缓解率为 57% （95% CI， 49%-66%），而安慰剂组为33% （95%CI， 22%-45%）。疾病控制率分别为89% （95% CI， 83%-94%） 和79% （95%CI， 68%-88%）。奥希替尼的中位缓解持续时间为36.9个月 （95%CI，30.1-NC），安慰剂为6.5个月 （95%CI，3.6-8.3）。

安全性方面，最常见的不良反应包括淋巴细胞减少、白细胞减少、间质性肺病/肺炎、血小板减少、中性粒细胞减少、皮疹、腹泻、指甲毒性、肌肉骨骼疼痛、咳嗽等。

根据既往用药经验和说明书，用药期间应注意以下事项[2]：

1.注意可能发生的不良反应。如间质性肺炎、心肌病、角膜炎、皮肤血管炎和再生障碍性贫血等。

2.QT间期延长：接受奥希替尼治疗的患者可能出现心率校正QT间期延长。

3.根据动物研究的数据及其作用机制，孕妇服用奥希替尼可对胎儿造成伤害。建议具有生殖潜力的女性在奥希替尼治疗期间和最后一次给药后6周内使用有效的避孕措施。建议有生殖潜力女性伴侣的男性在最后一次给药后4个月内使用有效的避孕措施。

参考文献：
1.FDA approves osimertinib for locally advanced, unresectable (stage III) non-small cell lung cancer following chemoradiation therapy.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-osimertinib-locally-advanced-unresectable-stage-iii-non-small-cell-lung-cancer
2.Product information：TAGRISSO- osimertinib tablet, film coated.
3.A Global Study to Assess the Effects of Osimertinib Following Chemoradiation in Patients With Stage III Unresectable Non-small Cell Lung Cancer (LAURA) (LAURA).

2024年9月25日，北京大学邓宏魁研究组、天津市第一中心医院在《细胞》（Cell）杂志上发表一篇干细胞治疗的论文，论文在国际上首次报道了通过诱导多能干细胞制备的胰岛细胞移植来治疗1型糖尿病的案例。

期刊截图

这篇文章的参与者是一位25岁的女性，但她却已经有11年的1型糖尿病病史，患者体重75公斤，BMI27.3 kg/m²。患者2014年和2016年因隐源性肝硬化分别接受了两次肝移植。又在2017年由于血糖控制不稳定接受了全胰腺移植，但一年后因严重血栓并发症，移植的胰腺被移除。这样一位患者，干细胞是如何改善她的病情的？一起来看。

1.干细胞是怎么打进患者体内？

先从患者的腹部皮下脂肪中提取了约30ml的脂肪组织，在通过系列方法得到脂肪来源的间充质干细胞（ADSCs），然后再用化学诱导得到多能干细胞（CiPSCs），细胞培养和分化成胰岛样细胞（CiPSC-islets），冷冻保存后等待干细胞注射。

干细胞培养到注射

在患者全身麻醉下，在超声引导下，通过注射将CiPSC-胰岛细胞注射到患者腹直肌前鞘下，剂量为每公斤19,843个胰岛当量（IEQ），总计1,488,283 IEQ。这里的IEQ常用于描述胰岛细胞移植中所植入的细胞量，一个IEQ通常指的是一个具有正常分泌功能的胰岛β细胞的数量。

2.注射后改善了哪些指标？降糖效果和效率都给力

在移植后的两周内，患者每日所需的外源性胰岛素剂量开始从基线54±0.9单位/天减少。从患者在注射第75天达到了完全不需要胰岛素的状态。在此后的1年随访期间，患者一直保持着不需要胰岛素的状态。

患者注射干细胞后胰岛素用药剂量

再看患者血糖水平，在移植前3个月，患者空腹血糖（FBG）平均值为210 ± 59 mg/dL。移植后，空腹血糖逐渐降低，后续患维持在糖尿病诊断阈值以下（126 mg/dL）。

患者血糖控制情况

降糖效果较好，那么干细胞疗法降糖效率如何？血糖范围内的时间（TIR）代表在目标血糖范围内所花费的时间（通常为70-180mg/dL），美国糖尿病协会（ADA）推荐的1型糖尿病患者的TIR目标是70%。患者在移植后第2个月达到了87.18%的TIR，到第4个月增加到96.21%。

在停用胰岛素期间（第3个月），观察到低于目标范围（TBR）的时间有所增加，但这种情况在两周后逐渐缓解。在一年时，患者的TIR已经连续8个月超过98%，与基线TIR的43.18%相比有了显著提高。

患者TIR指标

3.干细胞注射安全吗？

研究者考虑到安全性，通过T2W-FS和T1W-FS图像观察，结果发现在1年的随访期间移植部位并没有畸胎瘤形成。且检测了一系列肿瘤标志物，如β人绒毛膜促性腺激素（b-HCG）、甲胎蛋白（AFP）和癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、癌抗原15-3（CA15-3）和糖类抗原199（CA19-9）。结果发现指标都正常。

随访期间患者肿瘤标志物情况

在整个1年的随访期间，记录并列出所有不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）。治疗引发的AEs仅限于移植周围期间，如穿刺部位的疼痛、全身麻醉引起的恶心和呕吐。未观察到治疗引发的SAEs。在整个随访期间，患者因上呼吸道感染住院一次，5天后出院。在整个随访期间，未观察到严重低血糖事件的发生。

随访期间不良反应情况

另外，研究团队也提到了移植细胞的安全可控性，为了保证安全可控，研究团队创新性将胰岛移植到腹直肌前鞘下部位，相对于传统的胰岛移植策略，该移植方案创伤小、操作简便、移植物易于长期追踪观察，并且必要时可进行移除。本研究首次在临床上实现了通过超声和核磁手段对移植物的有效监测，极大地提高了干细胞临床治疗研究过程的安全性和可控性。

胰岛细胞腹直肌前鞘下移植的示意图

参考来源：

Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islets under abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient.