杨松，医学博士，副主任医师，北京大学副教授，北京肝病学会青委会副主任委员，主持我国16部肝病指南共识文件撰写。

点击跟医生交流→ https://m.healthjd.com/s/EvaluationManage/DoctorDetail?doctorId=194110237171

 

图片来源于网络，如有侵权请联系删除。

丙酚替诺福韦（TAF）作为强效低耐药的核苷酸类似物药物，在慢性乙型肝炎（CHB）中的治疗价值已得到高度认可，但随着抗病毒治疗效果的改善，CHB治疗中也出现了一些需要应对的新问题，如对慢性非传染性疾病较多的老年患者、肝/肾功能损伤患者等群体，抗病毒方案的选择就需要细化。近年来多项临床研究已显示，TAF用于CHB多种不同患者人群有着良好的有效性和安全性^[1-2]，而各种真实世界研究进一步证实了TAF的治疗价值，本文将对多项相关研究进行解读。

 

低病毒血症患者改用TAF，可改善病毒学应答状况

 

对经治且存在低病毒血症（LLV，美国AASLD指南定义为HBVDNA20～2000IU/mL^[3]）的患者，换用TAF治疗有望提升完全病毒学应答（CVR）比例。如日本多中心、回顾性KULDS研究，共入组313例≥20岁，治疗至少2年的经治CHB患者，其中191例接受恩替卡韦（ETV）治疗，122例接受其他核苷（酸）类似物（NA）联合治疗治疗。

 

研究评估患者换用TAF治疗48周时的疗效及肾脏安全性，其中ETV经治患者基线有34例LLV患者，换用TAF治疗48周后33例达到CVR（HBVDNA≤20IU/mL），比例高达97.1%；基于TDF或ADV的NA联合治疗组基线有9例LLV患者，换用TAF治疗后也有7例达到CVR^[4]。

 

我国学者开展的一项前瞻性、单中心真实世界研究^[5]，共入组211例ETV单药治疗≥48周后为LLV的CHB患者，按患者意愿继续ETV单药治疗（109例）或换用TAF（102例），评价治疗24周时的CVR（HBVDNA<20IU/mL）比例，次要终点包括HBVDNA下降程度及ALT复常率，安全性终点包括治疗不良事件、肾功能变化等，其中150例患者纳入倾向性评分匹配（PSM）队列，继续ETV治疗和换用TAF的患者各有75例，组间基线特征整体相近。

 

不论是在PSM队列还是在原始队列（RAW队列）中，治疗12、24周时换用TAF组患者的CVR比例（见图1）均显著高于ETV单药治疗组；治疗24周时在PSM队列中，换用TAF患者HBVDNA定量平均降幅为1.99log10IU/ml，显著高于ETV组的0.76log10IU/ml（p=0.002），RAW队列中降幅则分别为2.2log10IU/ml和0.74log10IU/ml，TAF组降幅仍显著更高（p<0.001）。

图1两组LLV患者CVR情况比较

按中心实验室标准或2018年AASLD标准评价的ALT复常率，至24周时不论是PSM队列还是RAW队列，TAF组均显著高于ETV组（见图2，12周时PSM队列TAF组的ALT复常率数值上更高，但差异尚未达到统计学显著性），但无论在PSM或RAW队列中，两组患者HBeAg转阴率/血清转换率、qHBsAg变化等HBV生物标志物变化，肝硬度测量等无创性肝纤维化测量结果均无显著差异。

 

图2两组患者ALT复常率比较

安全性终点方面数据显示，换用TAF组与继续ETV单药治疗耐受性均较好，两组不良事件、严重不良事件和实验室指标异常的发生率相似，且绝大部分不良事件均为轻中度，在整个随访期间两组均无患者因不良事件而停药，PSM队列中治疗24周时，两组平均估算肾小球滤过率（eGFR）下降程度无显著差异（1.1%/1.5%，p=0.707）。这项研究数据为ETV治疗后出现LLV的患者，换用TAF治疗提供了疗效和安全性证据。

 

其它NA应答不佳患者，换用TAF可实现良好病毒学应答

 

虽然近年来在CHB抗病毒治疗中，TAF等高耐药屏障药物已经成为主要选择，但我国曾广泛应用LAM等低耐药屏障药物，多项HBV耐药监测研究显示，我国经治CHB患者中约40%存在耐药相关突变，其中LAM耐药相关位点最为常见^[6-7]，且ETV与LAM等药物存在交叉耐药。而目前尚未发现TAF存在与其它NAs的交叉耐药，因此对存在LAM、ETV等药物耐药位点，其它NAs治疗应答不佳的患者，使用TAF可能是较好的治疗选择。

 

2020年AASLD年会上发表的一项日本前瞻性真实世界研究^[8]，共纳入38例其它NAs应答不佳（定义为病毒学突破，即HBVDNA相对最低值上升≥1log10IU/mL和/或NAs经治超过1年HBVDNA仍≥2log10IU/ml，维持不完全病毒学抑制）的CHB患者，评估换用TAF治疗1年后的病毒学应答（HBVDNA<10IU/mL）情况，并根据患者基因型耐药位点，对疗效进行分层分析。

 

7例此前接受过TDF治疗的患者，仅2例（28.6%）接受TAF治疗后达到病毒学应答；31例此前治疗方案不含TDF的患者，换用TAF治疗后25例（80.6%）达到病毒学应答（p=0.014），根据耐药位点进行的分层分析如图[YL27]3所示，基线高HBVDNA[YL28][V29]水平（≥4.3log10IU/ml）且[YL30]HBeAg阳性和对TDF应答不佳，[YL31]与换用TAF治疗病毒学应答比例较低有关。因此对其它NAs应答不佳，尤其是LAM/ETV耐药的难治患者，换用TAF可取得良好的病毒学应答。

图3其它NAs应答不佳患者换用TAF治疗后的病毒学应答情况

经治患者换用TAF，短期和长期数据均提示肾脏安全性改善

上文列举的多项经治CHB患者换用TAF真实世界研究，大多对eGFR等肾功能指标进行过分析，评价TAF治疗的肾脏安全性，还有一些真实世界研究则专门从这一角度出发，评价CHB患者换用TAF后，肾功能指标、近端肾小管标志物的变化情况。

 

例如一项入组72例TDF经治CHB患者的单中心、前瞻性真实世界研究显示，患者换用TAF治疗24周后，近端肾小管标志物水平即显著下降，β2M:Cr比值从基线时的1.5降至1.1（p<0.01）、视黄醇结合蛋白（RBP）:Cr比值从基线时的1.7降至1.4（P<0.01）^[9]，治疗72周时两种标志物仍维持较基线时显著下降的状态（P<0.01），且仅有两例CKD2期患者进展至3期，提示患者整体肾功能维持较好^[10]。

 

一项加拿大真实世界研究^[11]共纳入176例基线eGFR为60-90mL/min/1.73㎡，即已存在轻度肾功能损伤，且使用TAF治疗的CHB患者，其中126例（73%）为TDF换用TAF，43例（25%）为其它NAs换用TAF，其余为初治CHB患者，随访评估TAF治疗期间（最长随访160周）的肾功能指标变化情况。

 

研究数据显示，患者此前在TDF治疗期间，eGFR每月平均下降0.18mL/min/1.73㎡（p=0.008），但换用TAF治疗后，eGFR指标维持稳定（±0.00mL/min/1.73㎡，p=0.02，见图13），血磷也有改善趋势（TAF治疗后上升1.0log10IU/mL，p=0.2），提示从TDF换用TAF后患者肾功能指标有改善趋势。

 

图4患者换用TAF前后的eGFR指标变化情况

2020年AASLD年会上一项意大利前瞻性、真实世界研究^[12]，评价了从TDF±ADV换用TAF治疗后，患者近端肾小管标志物的早期变化，研究共入组146例TDF经治CHB患者，基线特征如表1所示，患者主要因符合2017年EASL指南中年龄或骨肾风险标准而换用TAF治疗。

表1患者基线特征情况

 

患者换用TAF治疗6个月时，病毒学应答率维持稳定，ALT无明显变化，无患者因治疗不良事件停药。换用TAF治疗2个月后，患者β2M:Cr由基线时的658mg/g降至433mg/g，治疗6个月时进一步降至315mg/g；77例基线β2M:Cr异常患者中，24例在6个月时复常；此外患者尿蛋白/肌酐比（UPCR）整体明显下降，MDRD公式估算的eGFR维持稳定，提示换用TAF后肾功能保持良好，换用TAF能快速改善近端肾小管功能（见表2）。

表2患者病毒学与生化特征指标变化情况

换用TAF治疗对血脂影响小，合并糖尿病的患者用药安全性良好

在TAF的关键临床研究108/110中，患者由TDF转换为TAF治疗时，会出现总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等血脂指标的小幅上升^[13]，但有研究认为其原因是TDF治疗导致的血脂下降，并不能认为TAF有“升高患者血脂”，甚至增加心血管风险的作用^[14]。

 

2021年亚太肝病研究学会（APASL）年会上，两项来自中国的真实世界研究提供了TAF治疗对CHB患者血脂水平影响的最新数据，第一项单中心、回顾性队列研究[15]共纳入499例ETV单药治疗≥12个月，且应答不佳（定义为HBVDNA水平30-2000IU/mL）的CHB患者，其中104例换用TAF治疗，剩余患者继续使用ETV，两组患者除年龄外的基线特征无显著差异，研究评价治疗24周时治疗的病毒学、生化学应答和患者血脂变化情况。

 

由ETV转换为TAF治疗24周后，79.4%患者达到病毒学应答（HBVDNA<30IU/mL），显著优于继续使用ETV组的9.1%（p<0.001）；TAF治疗组24周时ALT正常（<40U/L）比例为92.6%，显著优于ETV组的80.6%（p=0.014），提示换用TAF后治疗生化学应答有所改善。而对换用TAF治疗组中31例患者进行的血脂水平分析显示，治疗24周时患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平较基线时无显著变化（见表3）。

表3ETV治疗应答不佳患者换用TAF后血脂变化

另一项我国单中心真实世界研究^[16]，则评价了TAF用于合并糖尿病CHB患者的血脂水平变化情况，入组的34例患者中有28例为其它NA经治患者。换用TAF治疗24周时的血脂指标显示，患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平及TC/HDL比值较基线时无显著变化（见表4），且初治CHB患者、由TDF换用TAF患者、由ETV换用TAF患者亚组结论与整体人群相似。此研究结果显示TAF用于慢性肾脏病风险相对较高的糖尿病患者，不会显著影响血脂水平。

表4TAF治疗合并糖尿病CHB患者24周时的血脂变化

结语

 

用于LLV患者、其它NAs应答不佳患者等临床情况状况各异的人群时，TAF治疗都体现了良好的抗病毒效果和肾脏安全性，这为TAF成为多种不同患者人群的优选治疗方案提供了重要依据，对临床实践也有很大的参考意义。未来随着TAF治疗的数据和经验不断积累，还会有更多真实世界研究提供更全面、细致的信息，更好地指导TAF的临床应用。

 

参考文献：

1.JanssenHLA,etal.EASL2021,AbstractPO-2395.

2.LimYS,etal.EASL2021,AbstractPO-2338.

3.TerraultNA,LokASF,McMahonBJ,etal.Updateonprevention,diagnosis,andtreatmentofchronichepatitisB:AASLD2018hepatitisBguidance[J].Hepatology,2018,67(4):1560-1599.

4.OgawaE,NomuraH,NakamutaM,etal.Tenofoviralafenamideafterswitchingfromentecavirornucleos(t)idecombinationtherapyforpatientswithchronichepatitisB[J].LiverInternational,2020,40(7):1578-1589.

5.LiZB,LiL,NiuXX,etal.SwitchingfromentecavirtotenofoviralafenamideforchronichepatitisBpatientswithlow‐levelviraemia[J].LiverInternational,2021,41(6):1254-1264.

6.LiX,LiuY,XinS,etal.Comparisonofdetectionrateandmutationalpatternofdrug-resistantmutationsbetweenalargecohortofgenotypeBandgenotypeChepatitisBvirus-infectedpatientsinNorthChina[J].MicrobialDrugResistance,2017,23(4):516-522.

7.GuoX,WuJ,WeiF,etal.TrendsinhepatitisBvirusresistancetonucleoside/nucleotideanaloguesinNorthChinafrom2009–2016:aretrospectivestudy[J].InternationalJournalofAntimicrobialAgents,2018,52(2):201-209.

8.HosakaT,etal.AASLD2020,Abstract817.

9.FongTL,etal.DDW2018,AbstractSa1499.

10.LeeBT,ChangM,LimC,etal.Boneandrenalsafetyprofileat72weeksafterswitchingtotenofoviralafenamideinchronichepatitisBpatients[J].JGHOpen,2021,5(2):258-263.

11.FaragMS,FungS,TamE,etal.EffectivenessandRenalSafetyofTenofovirAlafenamideFumarateamongChronicHepatitisBPatients:Real‐WorldStudy[J].JournalofViralHepatitis,2021,28(6):942-950.

12.LoglioA,etal.AASLD2020.Abstract791.

13.AgarwalK,BrunettoM,SetoWK,etal.96weekstreatmentoftenofoviralafenamidevs.tenofovirdisoproxilfumarateforhepatitisBvirusinfection[J].JournalofHepatology,2018,68(4):672-681.

14.TaramassoL,DiBiagioA,RiccardiN,etal.Lipidprofilechangingsafterswitchingfromrilpivirine/tenofovirdisoproxilfumarate/emtricitabinetorilpivirine/tenofoviralafenamide/emtricitabine:Differenteffectsinpatientswithorwithoutbaselinehypercholesterolemia[J].PloSOne,2019,14(10):e0223181.

15.Yanetal.APASL2021,PosterH-36.

16.ZhaoJ,etal.APASL2021,PosterH-2.

 

为实现慢性乙型肝炎（CHB）治疗中，“HBV DNA降得越低越好”的治疗目标，近年来国内外权威指南纷纷调整一线治疗推荐，推荐丙酚替诺福韦（TAF）等多种强效低耐药药物^[1-2]。凭借良好的抗病毒效果和骨肾安全性，TAF获得我国越来越多临床医师的青睐。

在2020年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，TAF治疗CHB的两项核心临床III期研究——108 & 110研究5年随访数据公布^[3]，TAF维持了此前持续强效抗病毒、骨肾安全性良好的整体表现，为其在我国CHB治疗中的进一步广泛应用提供了力证。

108 & 110两项临床III期研究，均为国际多中心、双盲、随机对照临床试验，本次分析共纳入1248名CHB患者（纳入标准为：HBV DNA≥20000 IU/mL，男性ALT>60 U/L，女性ALT>38 U/L，eGFRCG≥50 mL/min，近期影像学检查无肝细胞癌（HCC）证据），入组患者按2:1比例分入TAF组（n=866）或TDF组（n=382），其中TDF组患者180例在第96周、202例在第144周后开放标签，换用TAF进行治疗（见图1）。

图1 108 & 110研究整体设计

不同治疗组患者整体基线特征如图2所示，可看出研究入组患者有着同时覆盖初治及经治患者（核苷（酸）类似物经治患者约占25%）、亚裔比例较高（TAF组中比例79%）、病毒载量均值高（平均值为7 log10IU/mL）和ALT水平高（96%患者ALT超过正常参考值上限/ULN一倍以上）的特点。

2019年我国《慢性乙型肝炎防治指南》扩大CHB患者启动治疗的适应证，将HBV DNA阳性、ALT持续异常（ALT>ULN）且排除其它原因导致ALT升高的慢性HBV携带者纳入抗病毒治疗范围，108 & 110研究人群整体特征与这一适应证对应患者群体相似。

 

图2 108 & 110研究患者基线特征

两项研究5年分析时的有效性终点为治疗240周的病毒学抑制率（定义病毒抑制为HBV DNA<29 IU/mL），其它有效性终点则包括研究过程中持续评估的ALT复常率、血清学应答、肝纤维化变化、基因型耐药等指标。研究的安全性终点包括不良事件（AEs），LDL-C、淀粉酶升高等实验室检查结果异常，以及各项骨肾安全性标志物的变化。

在有效性终点方面，TAF治疗组的5年病毒学抑制率为93%，TDF换用TAF治疗2年或3年的患者病毒学抑制率分别为96%和92%，TAF治疗均实现并维持相似的高病毒学抑制率。

图3 108 & 110研究病毒学抑制状况

按照2018年AASLD最新ALT正常标准（男性患者≤35 U/L，女性患者≤25 U/L）评价，TAF治疗组、换用TAF两年/三年的三组患者，ALT复常率分别为76%、76%和74%，提示ALT治疗可维持CHB患者较高的ALT复常率。

AASLD年会同期公布了108 & 110研究一项亚组分析，该分析共纳入1632名CHB患者，评估患者基线HBV DNA载量对治疗过程中ALT复常的影响，分析结果显示TAF组患者的ALT复常率不受基线HBV DNA载量影响，且对基线低、中、高病毒载量患者，TAF治疗的ALT复常率均高于TDF（见图4）^[4]。

图4 108 & 110研究中基线病毒载量不同患者的ALT复常比例

血清学应答方面，TAF或TDF治疗患者5年内的HBsAg消失率均较低（共5例），但HBeAg消失/血清学转换率逐年增加（见图5），FibroTest检查结果显示，大多数患者的肝纤维化维持稳定或有所改善，肝纤维化加重比例约为10%。5年分析报告的随访240周期间，未观察到基因型耐药（表型耐药结果待定），TAF治疗相关耐药的发生率仍然为0.

图5 108 & 110研究的HBeag消失/血清学转换情况

在治疗安全性方面，三个治疗组的不良事件和实验室检查结果异常发生率接近，3-4级不良事件或严重不良事件发生率低，因不良事件停药患者不足1%。肾脏安全性指标显示，TAF治疗5年后患者估算肾小球滤过率（eGFRCG）仅有轻微下降，且TDF经治患者换用TAF治疗后，eGFRCG（见图6）及β2微球蛋白:尿肌酐值（β2M:Cr）等近端肾小管标志物水平，均较换用TAF前有所上升，提示TAF治疗较好的肾脏安全性。

图6 108 & 110研究中患者eGFRCG变化状况

而在骨安全性方面，TAF治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定，TDF经治患者换用TAF后，髋/脊柱骨密度平均百分比增加（见图7），提示换用TAF可能改善TDF治疗导致的骨流失。综合不良事件、实验室检查结果异常发生率和骨肾安全性数据，TAF在强效抑制病毒、耐药仍然为0的基础上，安全性也令人满意。

图7 108 & 110研究中患者髋/脊柱骨密度治疗5年间变化情况

 

总结

108 & 110研究的5年分析数据，实现了有效性和安全性的双优，为TAF长期使用提供了重要循证医学证据。而AASLD年会上公布的多项真实世界研究^[5-6]，也反映出TAF作为目前国内外指南力推荐治疗用药，已经开始全方位深入CHB治疗，用于情况不同的各种实战环境，相信未来还会有更多反映TAF优势的临床应用数据。

 

参考文献：
1.    中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(1):后插9-后插32.
2.    Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.
3.    Chan HL, et al. AASLD 2020. Abstract 803.
4.    Lim Y-S, et al. AASLD 2020. Abstract 796.
5.    Zhang YQ, et al. AASLD 2020. Abstract 779.
6.    Zhang YQ, et al. AASLD 2020. Abstract 780.

大多数慢性乙型肝炎（CHB）患者需要长期甚至终生抗病毒治疗，随着抗病毒治疗方案的不断升级，CHB患者生存期明显延长，患者开始呈现老龄化趋势，合并高血压、糖尿病等基础疾病的比例增加[1]，且抗病毒药物也存在一定的肾脏毒性等副作用，以上因素及HBV感染本身的影响，都可能增加CHB患者治疗过程中的骨肾安全性风险^[2-3]。

 

近期我国学者对全国47家医院门诊、2703位经治CHB患者（使用核苷类似物治疗>6个月）开展了一项横断面研究，以评估经治CHB患者的肾脏功能损害相关因素及肾小管损伤高危因素。

 

研究数据显示，所有患者中57.1%有至少一个肾功能指标异常，14.6%患者合并慢性肾脏病（CKD），提示CHB经治患者的慢性肾损害比例高，尿视黄醇结合蛋白（RBP）、尿β2-微球蛋白、α1-微球蛋白三种肾小管损伤标志物的异常率分别为10.4%、27.1%和18.4%，且患者使用恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）等药物抗病毒治疗时长，与肾小管损伤标志物异常有关^[4]。

图1 肾小管损伤标志物与抗病毒治疗时长的相关性

一项韩国临床研究数据显示，在102例阿德福韦酯（ADV）耐药、90例ETV耐药患者（无ADV耐药）中，使用TDF进行治疗的，在TDF治疗的五年期间，患者的肾小球滤过率（eGFR）出现进行性下降，股骨密度较基线时也显著下降（-2.48%, p<0.001）^[5]，提示TDF治疗对患者肾脏功能和骨密度的影响不容忽视。

 

国内外多个权威CHB指南均将存在或伴有肾功能损伤/骨病高危风险的患者列为“特殊人群”，对抗病毒治疗专门提出推荐意见，例如欧洲肝脏研究协会（EASL）2017版指南就建议，存在骨肾安全性风险的NA初治CHB患者优选丙酚替诺福韦（TAF）或ETV，TDF经治患者应换用TAF或ETV，且先前暴露于NA的患者应优选TAF^[4]。

 

EASL指南的推荐与此后2018版美国肝病研究学会（AASLD）指南推荐相似^[5]，我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》对慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者推荐ETV或TAF作为一线抗HBV治疗药物，且TAF治疗肾功能不全的患者时，并不需要调整剂量（肌酐清除率<15ml/min且未透析的患者，目前尚无推荐剂量）^[6]。

 

虽然TAF与TDF的前体药物均为替诺福韦，但二者的结构不同，TAF的预磷酸化和磷酰胺酯前药结构，使其能够直达肝脏快速发挥抗病毒作用，同时TAF在血浆中更加稳定，降低了非靶器官的替诺福韦暴露，从而在保障疗效的同时改善了骨肾安全性。

图2 TAF精准靶向肝脏，降低骨肾风险

2020年AASLD年会公布了TAF两项核心临床III期研究108 & 110研究的5年随访数据，TAF治疗5年后患者eGFR仅有轻微下降（见图3），且TDF经治患者换用TAF治疗后，eGFR及β2微球蛋白:尿肌酐值（β2M:Cr）等近端肾小管标志物水平均较换用TAF前有所上升；TAF治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定，而TDF经治患者换用TAF后，髋/脊柱骨密度平均百分比增加（见图4），都支持了TAF治疗良好的骨肾安全性^[7]。

图3 108 & 110研究治疗240周时eGFR变化情况

图4 108 & 110研究中治疗240周时骨密度变化情况

2020年EASL年会则公布了TAF临床II期4035研究数据，在治疗伴有肾功能损伤，且TDF或其它NAs经治已获得病毒学应答CHB患者的研究队列A中，患者换用TAF后仍能维持病毒学抑制和ALT正常的状态，且肌酐清除率、血肌酐、血磷水平，RBP：Cr、β2M:Cr等近端肾小管功能标志物水平均维持稳定，髋/脊柱骨密度小幅上升，提示TAF治疗的骨肾安全性良好^[8]。

 

以上临床证据均显示，CHB患者的骨肾安全性风险应得到高度重视，而存在风险或已有肾功能损伤/骨病的患者，无论是初治还是经治，均应按照指南推荐将TAF作为治疗优选方案，从而实现疗效和安全性两方面的获益。

 

参考文献：
1. Wong G L, Wong V W, Yuen B W, et al. An Aging Population of Chronic Hepatitis B With Increasing Comorbidities: A Territory-Wide Study From 2000 to 2017.[J]. Hepatology, 2020, 71(2): 444-455.
2. Shin J, Kwon H J, Jang H R, et al. Risk factors for renal functional decline in chronic hepatitis B patients receiving oral antiviral agents[J]. Medicine, 2016, 95(1).
3. Biver E, Calmy A, Rizzoli R. Bone health in HIV and hepatitis B or C infections[J]. Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, 2017, 9(1): 22-34.
4.刘静, 肖光明, 吕芳芳, 等. 一项中国慢性乙型肝炎门诊经治患者肾脏功能损害的横断面研究
5. Lim Y S, Gwak G Y, Choi J, et al. Monotherapy with tenofovir disoproxil fumarate for adefovir-resistant vs. entecavir-resistant chronic hepatitis B: a 5-year clinical trial[J]. Journal of Hepatology, 2019, 71(1): 35-44.
6. European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of Hepatology, 2017, 67(2): 370-398.
7. Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.
8. 中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(1):后插9-后插32.
9. Chan HL, et al. Poster 803 Maintenance of High Levels of Viral Suppression and Improved Safety Profile of Tenofovir Alafenamide (TAF) Relative to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Chronic Hepatitis B Patients Treated for 5 Years in 2 Ongoing Phase 3 Studies[J]. Hepatology, 2020, 72(S1): 131A-1159A.
10. Lim Y-S, Lin C-Y, Heo J, et al. SAT442 - Safety and efficacy of switching to tenofovir alafenamide (TAF) in virally suppressed chronic hepatitis B (CHB) patients with hepatic impairment: week 48 results from a phase 2 open label study[J]. Journal of Hepatology, 2020, 73(S1): S872.

丙酚替诺福韦（TAF）作为强效低耐药的核苷酸类似物药物 ，在慢性乙型肝炎（CHB）中的治疗价值已得到高度认可，但随着抗病毒治疗效果的改善，CHB治疗中也出现了一些需要应对的新问题，如对慢性非传染性疾病较多的老年患者、肝/肾功能损伤患者等群体，抗病毒方案的选择就需要细化。近年来多项临床研究已显示，TAF用于CHB多种不同患者人群有着良好的有效性和安全性^[1-2]，而各种真实世界研究进一步证实了TAF的治疗价值，本文将对多项相关研究进行解读。

低病毒血症患者改用TAF，可改善病毒学应答状况

对经治且存在低病毒血症（LLV，美国AASLD指南定义为HBV DNA20～2000 IU/mL^[3]）的患者，换用TAF治疗有望提升完全病毒学应答（CVR）比例。如日本多中心、回顾性KULDS研究，共入组313例≥20岁，治疗至少2年的经治CHB患者，其中191例接受恩替卡韦（ETV）治疗，122例接受其他核苷（酸）类似物（NA）联合治疗治疗。

 

研究评估患者换用TAF治疗48周时的疗效及肾脏安全性，其中ETV经治患者基线有34例LLV患者，换用TAF治疗48周后33例达到CVR（HBV DNA≤20 IU/mL），比例高达97.1%；基于TDF或ADV的NA联合治疗组基线有9例LLV患者，换用TAF治疗后也有7例达到CVR^[4]。

我国学者开展的一项前瞻性、单中心真实世界研究^[5]，共入组211例ETV单药治疗≥48周后为LLV的CHB患者，按患者意愿继续ETV单药治疗（109例）或换用TAF（102例），评价治疗24周时的CVR（HBV DNA <20 IU/mL）比例，次要终点包括HBV DNA下降程度及ALT 复常率，安全性终点包括治疗不良事件、肾功能变化等，其中150例患者纳入倾向性评分匹配（PSM）队列，继续ETV治疗和换用TAF的患者各有75例，组间基线特征整体相近。

不论是在PSM队列还是在原始队列（RAW队列）中，治疗12、24周时换用TAF组患者的CVR比例（见图1）均显著高于ETV单药治疗组；治疗24周时在PSM队列中，换用TAF患者HBV DNA定量平均降幅为1.99 log10 IU/ml，显著高于ETV组的0.76 log10 IU/ml（p=0.002），RAW队列中降幅则分别为2.2 log10 IU/ml和0.74 log10 IU/ml，TAF组降幅仍显著更高（p<0.001）。

图1 两组LLV患者CVR情况比较

按中心实验室标准或2018年AASLD标准评价的ALT复常率，至24周时不论是PSM队列还是RAW队列，TAF组均显著高于ETV组（见图2，12周时PSM队列TAF组的ALT复常率数值上更高，但差异尚未达到统计学显著性），但无论在PSM或RAW队列中，两组患者HBeAg转阴率/血清转换率、qHBsAg变化等HBV生物标志物变化，肝硬度测量等无创性肝纤维化测量结果均无显著差异。

图2 两组患者ALT复常率比较

安全性终点方面数据显示，换用TAF组与继续ETV单药治疗耐受性均较好，两组不良事件、严重不良事件和实验室指标异常的发生率相似，且绝大部分不良事件均为轻中度，在整个随访期间两组均无患者因不良事件而停药，PSM队列中治疗24周时，两组平均估算肾小球滤过率（eGFR）下降程度无显著差异（1.1%/1.5%，p=0.707）。这项研究数据为ETV治疗后出现LLV的患者，换用TAF治疗提供了疗效和安全性证据。

其它NA应答不佳患者 ，换用TAF可实现良好病毒学应答

虽然近年来在CHB抗病毒治疗中，TAF等高耐药屏障药物已经成为主要选择，但我国曾广泛应用LAM等低耐药屏障药物，多项HBV耐药监测研究显示，我国经治CHB患者中约40%存在耐药相关突变，其中LAM耐药相关位点最为常见^[6-7]，且ETV与LAM等药物存在交叉耐药。而目前尚未发现TAF存在与其它NAs的交叉耐药，因此对存在LAM、ETV等药物耐药位点，其它NAs治疗应答不佳的患者，使用TAF可能是较好的治疗选择。

 

2020年AASLD年会上发表的一项日本前瞻性真实世界研究^[8]，共纳入38例其它NAs应答不佳（定义为病毒学突破，即HBV DNA相对最低值上升≥1 log10 IU/mL和/或NAs经治超过1年HBV DNA仍≥2 log10 IU/ml，维持不完全病毒学抑制）的CHB患者，评估换用TAF治疗1年后的病毒学应答（HBV DNA <10 IU/mL）情况，并根据患者基因型耐药位点，对疗效进行分层分析。

7例此前接受过TDF治疗的患者，仅2例（28.6%）接受TAF治疗后达到病毒学应答；31例此前治疗方案不含TDF的患者，换用TAF治疗后25例（80.6%）达到病毒学应答（p=0.014），根据耐药位点进行的分层分析如图[YL27] 3所示，基线高HBV DNA[YL28] [V29] 水平（≥4.3 log10 IU/ml）且[YL30] HBeAg阳性和对TDF应答不佳，[YL31] 与换用TAF治疗病毒学应答比例较低有关。因此对其它NAs应答不佳，尤其是LAM/ETV耐药的难治患者，换用TAF可取得良好的病毒学应答。

图3 其它NAs应答不佳患者换用TAF治疗后的病毒学应答情况

经治患者换用TAF，短期和长期数据均提示肾脏安全性改善

上文列举的多项经治CHB患者换用TAF真实世界研究，大多对eGFR等肾功能指标进行过分析，评价TAF治疗的肾脏安全性，还有一些真实世界研究则专门从这一角度出发，评价CHB患者换用TAF后，肾功能指标、近端肾小管标志物的变化情况。

例如一项入组72例TDF经治CHB患者的单中心、前瞻性真实世界研究显示，患者换用TAF治疗24周后，近端肾小管标志物水平即显著下降，β2M:Cr比值从基线时的1.5降至1.1（p<0.01）、视黄醇结合蛋白（RBP）:Cr比值从基线时的1.7降至1.4（P<0.01）^[9]，治疗72周时两种标志物仍维持较基线时显著下降的状态（P<0.01），且仅有两例CKD2期患者进展至3期，提示患者整体肾功能维持较好^[10]。

一项加拿大真实世界研究^[11]共纳入176例基线eGFR为60-90 mL/min/1.73㎡，即已存在轻度肾功能损伤，且使用TAF治疗的CHB患者，其中126例（73%）为TDF换用TAF，43例（25%）为其它NAs换用TAF，其余为初治CHB患者 ，随访评估TAF治疗期间（最长随访160周）的肾功能指标变化情况。

 

研究数据显示，患者此前在TDF治疗期间，eGFR每月平均下降0.18 mL/min/1.73㎡（p=0.008），但换用TAF治疗后 ，eGFR指标维持稳定（±0.00 mL/min/1.73㎡，p=0.02，见图13），血磷也有改善趋势（TAF治疗后上升1.0 log10 IU/mL，p=0.2），提示从TDF换用TAF后患者肾功能指标有改善趋势。

图4 患者换用TAF前后的eGFR指标变化情况

2020年AASLD年会上一项意大利前瞻性、真实世界研究^[12]，评价了从TDF±ADV换用TAF治疗后，患者近端肾小管标志物的早期变化，研究共入组146例TDF经治CHB患者 ，基线特征如表1所示，患者主要因符合2017年EASL指南中年龄或骨肾风险标准而换用TAF治疗。

表1 患者基线特征情况

患者换用TAF治疗6个月时，病毒学应答率维持稳定，ALT无明显变化，无患者因治疗不良事件停药。换用TAF治疗2个月后，患者β2M:Cr由基线时的658mg/g降至433mg/g，治疗6个月时进一步降至315mg/g；77例基线β2M:Cr异常患者中，24例在6个月时复常；此外患者尿蛋白/肌酐比（UPCR）整体明显下降，MDRD公式估算的eGFR维持稳定，提示换用TAF后肾功能保持良好，换用TAF能快速改善近端肾小管功能（见表2）。

表2 患者病毒学与生化特征指标变化情况

换用TAF治疗对血脂影响小，合并糖尿病的患者用药安全性良好

在TAF的关键临床研究108/110中，患者由TDF转换为TAF治疗时，会出现总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等血脂指标的小幅上升^[13]， 但有研究认为其原因是TDF治疗导致的血脂下降，并不能认为TAF有“升高患者血脂”，甚至增加心血管风险的作用^[14]。

 

2021年亚太肝病研究学会（APASL）年会上，两项来自中国的真实世界研究提供了TAF治疗对CHB患者血脂水平影响的最新数据，第一项单中心、回顾性队列研究^[15]共纳入499例ETV单药治疗≥12个月，且应答不佳（定义为HBV DNA水平30-2000 IU/mL）的CHB患者，其中104例换用TAF治疗，剩余患者继续使用ETV，两组患者除年龄外的基线特征无显著差异 ，研究评价治疗24周时治疗的病毒学、生化学应答和患者血脂变化情况。

 

由ETV转换为TAF治疗24周后，79.4%患者达到病毒学应答（HBV DNA <30 IU/mL），显著优于继续使用ETV组的9.1%（p<0.001）；TAF治疗组24周时ALT正常（<40 U/L）比例为92.6%，显著优于ETV组的80.6%（p=0.014），提示换用TAF后治疗生化学应答有所改善。而对换用TAF治疗组中31例患者进行的血脂水平分析显示，治疗24周时患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平较基线时无显著变化（见表3）。

表3 ETV治疗应答不佳患者换用TAF后血脂变化

另一项我国单中心真实世界研究^[16]，则评价了TAF用于合并糖尿病CHB患者的血脂水平变化情况，入组的34例患者中有28例为其它NA经治患者。换用TAF治疗24周时的血脂指标显示，患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平及TC/HDL比值较基线时无显著变化（见表4），且初治CHB患者、由TDF换用TAF患者、由ETV换用TAF患者亚组结论与整体人群相似 。此研究结果显示TAF用于慢性肾脏病风险相对较高的糖尿病患者，不会显著影响血脂水平。

表4 TAF治疗合并糖尿病CHB患者24周时的血脂变化

结语

 

用于LLV患者、其它NAs应答不佳患者等临床情况状况各异的人群时，TAF治疗都体现了良好的抗病毒效果和肾脏安全性，这为TAF成为多种不同患者人群的优选治疗方案提供了重要依据，对临床实践也有很大的参考意义。未来随着TAF治疗的数据和经验不断积累，还会有更多真实世界研究提供更全面、细致的信息，更好地指导TAF的临床应用。

 

参考文献：
1. Janssen H L A, et al. EASL 2021, Abstract PO-2395.
2. Lim Y S, et al. EASL 2021, Abstract PO-2338.
3. Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.
4. Ogawa E, Nomura H, Nakamuta M, et al. Tenofovir alafenamide after switching from entecavir or nucleos (t) ide combination therapy for patients with chronic hepatitis B[J]. Liver International, 2020, 40(7): 1578-1589.
5. Li Z B, Li L, Niu X X, et al. Switching from entecavir to tenofovir alafenamide for chronic hepatitis B patients with low‐level viraemia[J]. Liver International, 2021, 41(6): 1254-1264.
6. Li X, Liu Y, Xin S, et al. Comparison of detection rate and mutational pattern of drug-resistant mutations between a large cohort of genotype B and genotype C hepatitis B virus-infected patients in North China[J]. Microbial Drug Resistance, 2017, 23(4): 516-522.
7. Guo X, Wu J, Wei F, et al. Trends in hepatitis B virus resistance to nucleoside/nucleotide analogues in North China from 2009–2016: a retrospective study[J]. International Journal of Antimicrobial Agents, 2018, 52(2): 201-209.
8. Hosaka T, et al. AASLD 2020, Abstract 817.
9. Fong T L, et al. DDW 2018, Abstract Sa1499.
10. Lee B T, Chang M, Lim C, et al. Bone and renal safety profile at 72 weeks after switching to tenofovir alafenamide in chronic hepatitis B patients[J]. JGH Open, 2021, 5(2): 258-263.
11. Farag M S, Fung S, Tam E, et al. Effectiveness and Renal Safety of Tenofovir Alafenamide Fumarate among Chronic Hepatitis B Patients: Real‐World Study[J]. Journal of Viral Hepatitis, 2021, 28(6): 942-950.
12. Loglio A, et al. AASLD 2020. Abstract 791.
13. Agarwal K, Brunetto M, Seto W K, et al. 96 weeks treatment of tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection[J]. Journal of Hepatology, 2018, 68(4): 672-681.
14. Taramasso L, Di Biagio A, Riccardi N, et al. Lipid profile changings after switching from rilpivirine/tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine to rilpivirine/tenofovir alafenamide/emtricitabine: Different effects in patients with or without baseline hypercholesterolemia[J]. PloS One, 2019, 14(10): e0223181.
15. Yan et al. APASL 2021, Poster H-36.
16. Zhao J, et al. APASL 2021, Poster H-2.

老刘今年46岁，是一家服装店的老板，半年前的一次体检中，他被检查出了乙肝，从那之后就开始重视起自己的身体健康了，不仅积极地配合医生进行治疗，还十分注重饮食。

 

老刘认为鸡蛋营养丰富，蛋白质含量也高，每天吃一个鸡蛋有助于病情的好转，就每天吃一个鸡蛋。但最近朋友告诉他，鸡蛋里的胆固醇含量很高，会影响肝脏的代谢，乙肝患者不能吃鸡蛋。他担心自己之前吃的鸡蛋会不会影响肝脏健康，因此，特意来到医院咨询医生。

 

乙肝患者，每天吃一个鸡蛋会怎样？

鸡蛋物美价廉，是国民喜爱的一种滋补食品。而且，鸡蛋有多种人体所需的氨基酸，不饱和脂肪酸和各种维生素。鸡蛋的蛋白质是众多食物中营养价值最高的，与人体蛋白质氨基酸的模式最为接近，能很好补充肝脏日常运转所需的营养。

鸡蛋的胆固醇主要集中在蛋黄中，每颗蛋黄约含200mg的胆固醇，胆固醇会加速脂肪的囤积，给肝细胞带来工作负担，诱发肝炎、肝硬化。但每天一个鸡蛋，并不会诱发高血脂、脂肪肝，原因有以下两点。

 

1、人体自身也会合成胆固醇，有调节功能

 

相关研究表明，人体血清胆固醇水平与摄入的食物没有明显的联系，胆固醇是人体运转所必需的物质。当血液中的胆固醇含量较低时，人体就会合成并吸收胆固醇，使其保持在一定浓度。当胆固醇含量过多时，人体就会减少胆固醇的合成与吸收。但是，如果身体大量摄入胆固醇的话，会损害身体的调节功能。

 

2、鸡蛋中的磷酸酯可以降低胆固醇

 

鸡蛋中含有的不饱和脂肪酸，可以降低人体内血清胆固醇的含量。蛋黄中含有磷酸酯可以阻止血清胆固醇的沉淀，是一种强乳化剂，可以防止脂肪堆积，堵塞血管，进而减少肝脏受到的损伤。此外，鸡蛋中还含有大量的天然甾醇，对人体十分有益，可以降低患心脑血管疾病的风险。

 

医生：想要肝好，2个习惯趁早改

1、熬夜

 

俗话说“人卧血归于肝”，夜间是肝脏进行解毒、排毒的黄金时间，此时如果不及时进行休息，就会影响肝脏的代谢，毒素长期累积在肝脏，就会引起肝部炎症，造成肝脏损伤，进而导致肝病不断恶化。因此，对于肝病患者来说，养成一个良好的作息习惯有助于身体健康。

 

2、酗酒

 

酒精对人体的损害是非常大的，人体在摄入酒精后，90%需要肝脏来分解，过度饮用，会加重肝脏的负担。酒精对肝细胞有损害作用，存积在肝脏会不断损伤肝细胞，增大肝脏病变的几率。此外，酒精在转化过程中会产生乙醛，这是一种致癌物，长期摄入会增大肝部癌变的风险。

 

大多数慢性乙型肝炎（CHB）患者需要长期甚至终生抗病毒治疗，随着抗病毒治疗方案的不断升级，CHB患者生存期明显延长，患者开始呈现老龄化趋势，合并高血压、糖尿病等基础疾病的比例增加^[1]，且抗病毒药物也存在一定的肾脏毒性等副作用，以上因素及HBV感染本身的影响，都可能增加CHB患者治疗过程中的骨肾安全性风险^[2-3]。

 

近期我国学者对全国47家医院门诊、2703位经治CHB患者（使用核苷类似物治疗>6个月）开展了一项横断面研究，以评估经治CHB患者的肾脏功能损害相关因素及肾小管损伤高危因素。

 

研究数据显示，所有患者中57.1%有至少一个肾功能指标异常，14.6%患者合并慢性肾脏病（CKD），提示CHB经治患者的慢性肾损害比例高，尿视黄醇结合蛋白（RBP）、尿β2-微球蛋白、α1-微球蛋白三种肾小管损伤标志物的异常率分别为10.4%、27.1%和18.4%，且患者使用恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）等药物抗病毒治疗时长，与肾小管损伤标志物异常有关^[4]。

图1 肾小管损伤标志物与抗病毒治疗时长的相关性

一项韩国临床研究数据显示，在102例阿德福韦酯（ADV）耐药、90例ETV耐药患者（无ADV耐药）中，使用TDF进行治疗的，在TDF治疗的五年期间，患者的肾小球滤过率（eGFR）出现进行性下降，股骨密度较基线时也显著下降（-2.48%, p<0.001）^[5]，提示TDF治疗对患者肾脏功能和骨密度的影响不容忽视。

 

国内外多个权威CHB指南均将存在或伴有肾功能损伤/骨病高危风险的患者列为“特殊人群”，对抗病毒治疗专门提出推荐意见，例如欧洲肝脏研究协会（EASL）2017版指南就建议，存在骨肾安全性风险的NA初治CHB患者优选丙酚替诺福韦（TAF）或ETV，TDF经治患者应换用TAF或ETV，且先前暴露于NA的患者应优选TAF^[4]。

 

EASL指南的推荐与此后2018版美国肝病研究学会（AASLD）指南推荐相似^[5]，我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》对慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者推荐ETV或TAF作为一线抗HBV治疗药物，且TAF治疗肾功能不全的患者时，并不需要调整剂量（肌酐清除率<15ml/min且未透析的患者，目前尚无推荐剂量）^[6]。

 

虽然TAF与TDF的前体药物均为替诺福韦，但二者的结构不同，TAF的预磷酸化和磷酰胺酯前药结构，使其能够直达肝脏快速发挥抗病毒作用，同时TAF在血浆中更加稳定，降低了非靶器官的替诺福韦暴露，从而在保障疗效的同时改善了骨肾安全性。

图2 TAF精准靶向肝脏，降低骨肾风险

2020年AASLD年会公布了TAF两项核心临床III期研究108 & 110研究的5年随访数据，TAF治疗5年后患者eGFR仅有轻微下降（见图3），且TDF经治患者换用TAF治疗后，eGFR及β2微球蛋白:尿肌酐值（β2M:Cr）等近端肾小管标志物水平均较换用TAF前有所上升；TAF治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定，而TDF经治患者换用TAF后，髋/脊柱骨密度平均百分比增加（见图4），都支持了TAF治疗良好的骨肾安全性^[7]。

图3 108 & 110研究治疗240周时eGFR变化情况

图4 108 & 110研究中治疗240周时骨密度变化情况

2020年EASL年会则公布了TAF临床II期4035研究数据，在治疗伴有肾功能损伤，且TDF或其它NAs经治已获得病毒学应答CHB患者的研究队列A中，患者换用TAF后仍能维持病毒学抑制和ALT正常的状态，且肌酐清除率、血肌酐、血磷水平，RBP：Cr、β2M:Cr等近端肾小管功能标志物水平均维持稳定，髋/脊柱骨密度小幅上升，提示TAF治疗的骨肾安全性良好^[8]。

 

以上临床证据均显示，CHB患者的骨肾安全性风险应得到高度重视，而存在风险或已有肾功能损伤/骨病的患者，无论是初治还是经治，均应按照指南推荐将TAF作为治疗优选方案，从而实现疗效和安全性两方面的获益。

 

参考文献：

1. Wong G L, Wong V W, Yuen B W, et al. An Aging Population of Chronic Hepatitis B With Increasing Comorbidities: A Territory-Wide Study From 2000 to 2017.[J]. Hepatology, 2020, 71(2): 444-455.

2. Shin J, Kwon H J, Jang H R, et al. Risk factors for renal functional decline in chronic hepatitis B patients receiving oral antiviral agents[J]. Medicine, 2016, 95(1).

3. Biver E, Calmy A, Rizzoli R. Bone health in HIV and hepatitis B or C infections[J]. Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, 2017, 9(1): 22-34.

4.刘静, 肖光明, 吕芳芳, 等. 一项中国慢性乙型肝炎门诊经治患者肾脏功能损害的横断面研究

5. Lim Y S, Gwak G Y, Choi J, et al. Monotherapy with tenofovir disoproxil fumarate for adefovir-resistant vs. entecavir-resistant chronic hepatitis B: a 5-year clinical trial[J]. Journal of Hepatology, 2019, 71(1): 35-44.

6. European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of Hepatology, 2017, 67(2): 370-398.

7. Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.

8. 中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(1):后插9-后插32.

9. Chan HL, et al. Poster 803 Maintenance of High Levels of Viral Suppression and Improved Safety Profile of Tenofovir Alafenamide (TAF) Relative to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Chronic Hepatitis B Patients Treated for 5 Years in 2 Ongoing Phase 3 Studies[J]. Hepatology, 2020, 72(S1): 131A-1159A.

10. Lim Y-S, Lin C-Y, Heo J, et al. SAT442 - Safety and efficacy of switching to tenofovir alafenamide (TAF) in virally suppressed chronic hepatitis B (CHB) patients with hepatic impairment: week 48 results from a phase 2 open label study[J]. Journal of Hepatology, 2020, 73(S1): S872.

 

 

肠癌包括结肠癌和直肠癌，结肠癌晚期会有腹部肿块、肠梗阻、全身症状，直肠癌晚期会有癌肿破溃出血、肠腔狭窄、转移远处器官引起相应症状。

一、结肠癌

• 腹部肿块：结肠癌的肿块多为瘤体本身，也可能是梗阻近侧肠腔内的积粪，肿块大多坚硬，呈结节状。
• 肠梗阻：结肠癌晚期可表现为慢性低位不完全肠梗阻，患者会有腹胀、便秘，腹部胀痛或阵发性绞痛，完全梗阻时症状加剧。
• 全身症状：结肠癌晚期可能有慢性失血、癌肿溃烂、感染、毒素吸收等，患者有贫血、消瘦、乏力、低热、肝大、黄疸、水肿、腹水、直肠前凹肿块、锁骨上淋巴结肿大及恶病质。

二、直肠癌

• 癌肿破溃出血：直肠癌晚期患者有大便表面带血及黏液，甚至有脓血便。
• 肠腔狭窄：癌肿侵犯致肠管狭窄，直肠癌晚期有腹痛、腹胀、肠鸣音亢进等不全性肠梗阻的表现。
• 转移远处器官：直肠癌晚期一般会侵犯周围组织或转移远处器官，侵犯前列腺、膀胱可出现尿频、尿痛、血尿，侵犯阴道可有阴道异常分泌物，侵犯骶前神经可出现骶尾部剧烈持续性疼痛。

结肠癌和直肠癌晚期的症状比较多，伴随不适建议及时就医治疗。

生活中胸闷气短这种现象很常见，它是我们自身的主观感受，觉得胸口像被什么东西给压迫了，气不够用而出现呼吸急促的表现。它的严重程度要根据发病的周期、每次发病的时间、年龄以及有无基础疾病来判断。

 

临床上常将其分为功能性的和心脏神经官能症型或器质性病变的。功能性的如在剧烈运动、有幽闭空间恐惧症的人、心情抑郁、与他人发生争执后，以上情况下出现胸闷气短多是正常的，不用过于担心；心脏神经官能症型或器质性病变的：多数人首先会想到冠心病（心绞痛、心肌梗死），该病多好发于中老年人（40岁以上），常在过度劳累、情绪激动，受凉等诱因下发作，多是突发型的，除胸闷气短外，还会有胸骨后疼痛，常常会波及至左肩，左臂内侧，该症状一般在停止诱因活动后症状就会逐渐缓解，也可舌下含服硝酸甘油，3-5分钟即可缓解。

 

 

心肌梗死多是在心绞痛的基础上逐渐发展而来的，症状也更为严重；临床上心肌受累时也会出现相应的症状，但是这种情况多见于儿童及青少年，常常会出现心前区不适，胸闷、心悸等表现；可以引起胸闷气短的疾病还有呼吸系统疾病如肺炎、肺癌、气胸等，腹部疾病也会出现这种症状，胆囊炎、胆石症以及食管病变等均会出现该现象。

 

一般对于胸闷气短的检查项目有：血常规、肝功能、X线胸部透视、腹部B超、心电图等检查。通过以上检查项目，可以明确原因，确定是无病变还是病变导致，以利于治疗。

 

 

经常出现胸闷气短的患者，一定要在治疗过程中要仔细加以辨别，区分是功能性的还是病理性的。如果是功能性胸闷气短，则应该积极寻找病因，并进行必要的心理治疗，彻底消除症状。还要注意的是定期检查身体非常有必要，如果身体有病变，通过体检都能查出来。像病理性胸闷症状本身就不太明显，定期体检非常重要，这可以避免被动接受治疗的情况出现。

 

需要明确的是这种症状并不可怕，关键是要查清是何种疾病所致的，才能做到对症治疗，这个才是最为关键的。希望这篇文章对您有所帮助。最后，祝大家身体健康！

尿毒症大家都不陌生，一般会认为它是一种非常严重的肾脏疾病，但是对于尿毒症具体是什么，早期尿毒症有哪些症状，诱发尿毒症的因素等问题都是非常迷茫的，今天就和大家一起了解一下尿毒症的相关问题。

 

尿毒症是什么？

 

尿毒症严格来说并不是一种具体的疾病，而是各种原发性，继发性肾脏疾病引起的肾脏疾病，逐渐发展为慢性肾衰竭，身体出现的一系列综合征。如果说正常的肾脏功能有100%，在各种疾病的影响下，肾功能衰竭到仅剩10%以下时，尿毒症。

 

如果把身体比作一个井井有序的城市，那么肾脏就是这个城市的下水道系统，如果城市的下水道系统发生了意外，导致下水道系统发生了严重的堵塞，届时城市生活的方方面面都会受到影响，这个城市也会变得难以生存。

 

尿毒症虽然可怕，但是“冰冻三尺亦非一日之寒”，尿毒症在早期就已经展现出了一些症状，只是这些症状或许不曾被你留意，又或许被误诊为其他疾病。下面这些细小的蛛丝马迹，就是尿毒症的“前兆”。

 

 

尿毒症的“前兆”是什么？

 

尿毒症的早期症状不具有典型性，很难被发现，经常被认为是其他疾病的特征，不以为意，耽误了治疗。如果发现自己出现了这几个症状，一定要及时去医院进行诊断。

 

1、精神不振

 

日常生活中我们可能会因为各种原因导致精神状态不佳，工作繁忙，睡眠不足等，本来就非常难以和尿毒症联系在一起，稍微休养过后症状减轻，更加难以发现。

 

2、面色发黄

 

尿毒症病人在患病早期通常都会发生面色发黄的情况，这是因为尿毒症患者体内积聚的毒素过多，引发造血功能障碍，很容易误诊为贫血，导致治疗方向错误，耽误患者的治疗。

 

3、身体浮肿

 

尿毒症患者由于肾脏功能障碍，许多水分不能及时地排出体外，从而储留在身体内，导致水肿。这里和肥胖的症状很类似，都是身体逐渐“圆润”了起来，但是和肥胖那种“弹性的圆润”不同，水肿的部位受压后会出现长时间的凹陷。如果患者发现自己的脚踝发生浮肿，就应该及时去医院进行相关检查。

 

4、胃口不佳

 

由于肾脏病变加剧，尿素等原本需要经由尿液排出体外的有害物质潴留体内，当有害物质侵入消化道时，便会影响患者的食欲，出现胃口不佳的症状。如果不及时去医院治疗，后续还可能出现口腔方面的疾病，如口腔溃疡等。

 

5、呼吸不畅

 

尿毒症早期会造成机体心肺功能减弱，如果你在呼吸过程中经常不自觉地叹气或者深呼吸，那可能就是尿毒症的早期症状，不妨去医院检查一下肌酐，尿素等指标。

 

以上就是尿毒症的5个“前兆”，如果我们及时注意到了这些症状并及时治疗，就能一定程度上减慢疾病的发展速度，为我们赢得更多的治疗时间。这时候我们回头仔细想想：到底是哪些因素会诱发尿毒症呢？我们又应该如何针对性地去调理呢？

 

诱发尿毒症3大因素

 

致病因素一：高血压

 

高血压与肾病可谓是“狼狈为奸”，肾病也是引发尿毒症的重要原因之一。肾脏主要由肾小球组成，长期的高血压会损伤肾小球毛细血管，造成内壁损伤和血管硬化，引发肾脏出血，导致肾功能衰竭；肾功能衰竭又会导致肾脏供血不足，血压就会持续升高，从而造成恶性循环。

 

因此，高血压患者控制血压成为了治疗肾脏疾病，预防尿毒症的一种方式，我们可以通过按时服用降压药物，减少每日盐分摄入量，减轻体重等多种方式控制自身血压，从而减小高血压对肾脏的危害。

 

另外也要注意每年做一次的尿常规检验。如果发现自己没有尿蛋白，血压应控制在140/90mmHg以下即可；如果发现自己有尿蛋白，血压应该控制在130/80mmHg以下。

 

 

致病因素二：糖尿病

 

糖尿病肾病是糖尿病患者常见的并发症之一，也是各个国家尿毒症的第一大病因。糖尿病患者血糖含量变化大，内分泌代谢紊乱，可能会引发糖尿病肾病，进而引发肾衰竭，如果没有及时的治疗，最终可能进入肾衰竭终末期变为尿毒症

 

因此，如果自己确诊为2型糖尿病之后，至少每年都要进行一次肾脏病变的筛查检查，包括尿常规，尿蛋白/肌酐比值和血肌酐都是医生重点了解的项目；此外还需要通过控制饮食习惯，合理运动等方式积极控制血糖。

 

还有一点需要格外注意，蛋白质的摄入也应该适量减少，可以用低蛋白米饭代替家常主食；与此同时也要保证吃足够的蔬菜（至少每天1斤），为了更好地吸收蔬菜中的营养物质，减少叶酸等有害物质的摄入，最好可以水煮5-10分钟后再吃。

 

 

致病因素三：慢性肾小球肾炎

 

在我国，慢性肾小球炎是造成尿毒症的第二大原因。慢性肾小球肾炎和外界的细菌无关，是一种自身免疫疾病，具体的病理原因目前仍未可知。可能会伴随蛋白尿，血尿，水肿等临床症状。对于此种疾病，医学界还没有彻底治疗的方法，只能通过延缓疾病的进展来改善临床症状，防止并发症。

 

通常医生会选择激素和免疫抑制剂来治疗，包括环磷酰胺，他克莫司，环孢素A等药物，也会和一些降血压药物，利尿剂，阿司匹林等药物联合用药来控制病情。

 

如果发展到了后期，大部分肾小球丧失功能后，就只能通过透析来进行治疗，到那时治疗的难度和费用都将直线上升，而且会出现很多难以治疗的并发症，非常不划算。

 

尿毒症是肾衰竭发展到终末期后身体出现的一系列综合征。早期可能会出现几种鲜少被人注意的症状，但是不要掉以轻心，及时的治疗可以极大地延缓疾病发展，为我们争取更多的治疗时间。我们也要注意引起尿毒症的三种致病因素，及时处理，对症下药，改善自己的生活饮食习惯，用最小的成本把尿毒症扼杀在摇篮中。

那是一个普通的午后，我坐在电脑前，通过互联网医院平台，向一位经验丰富的医生咨询我的健康问题。虽然我与这位医生从未谋面，但通过文字交流，我感受到了他专业的态度和温暖的关怀。

我向他简要描述了我的症状：没有明显的不适，但学校体检时发现AST指标偏高，达到了45U/L。医生询问了我最近的用药情况，包括感冒期间服用的999感冒灵、连花清瘟、阿莫西林和布洛芬。他告诉我，由于我最近感冒，肝功能指标可能受到一定影响，建议我注意休息，并询问我是否查过乙肝和丙肝。

当我上传了肝功能检查图片，他仔细查看后告诉我，目前来看是乙肝阴性，建议我再次检查丙肝，并在一个月后复查肝功能。他强调，目前不需要用药，只需要关注肝脏的健康状况。

在咨询过程中，我感受到了医生的耐心和细致。他不仅解答了我的疑问，还提醒我丙肝检查不需要空腹，并详细解释了丙肝检查中需要检测的抗体项目。他的专业知识和友善的态度让我倍感安心。

通过与医生的线上交流，我不仅得到了及时的治疗建议，还学到了许多关于肝脏健康的知识。这让我更加信任互联网医院平台，也让我对未来充满信心。

那是一个平凡的下午，我坐在电脑前，心头的焦虑如同笼罩的阴霾。我已经连续两年服用乙肝抗病毒药物，然而耐药性让我倍感压力。在无数次的挣扎和犹豫后，我决定向一位来自京东互联网医院的医生寻求帮助。

医生***，他的名字我至今记忆犹新。他耐心地倾听了我的病情描述，并不时地点头。当我提到耐药性问题，他温和地安慰我，告诉我不必过于担忧。他详细解释了目前的病情，并建议我继续服用原来的抗病毒药，同时进行高灵敏病毒定量复查。

在医生的指导下，我按照处方信息去药店购药。整个过程中，我感受到了医生的关怀和温暖。他不仅在用药上给出了建议，还提醒我在用药期间如有不适请及时线下就诊。这让我倍感安心。

用药一段时间后，我的病情有了明显好转。我再次联系了医生***，他详细询问了我的用药情况和身体状况，并给予了我进一步的指导。他的专业知识和亲切态度让我深感敬佩。

如今，我已经走出了乙肝耐药的阴霾，重新找回了生活的信心。这一切都要感谢京东互联网医院的医生***，是他让我感受到了来自陌生人的温暖和关爱。

那天，阳光明媚，我像往常一样打开了我的智能手机。屏幕上突然弹出一条消息，是来自京东互联网医院的在线问诊邀请。我犹豫了一下，点击了进去。

医生***医生你好，我回应道。

你好，请问有什么可以帮助你的吗？医生的声音温和而有礼貌。

我想咨询一下我的乙肝情况。

好的，请告诉我你发现乙肝多久了，现在有什么不舒服的症状吗？

应该有十多年了，一直没有什么不舒服，也没有介入治疗。

家族中有其他乙肝患者吗？

有，父母都有。

你26岁是吧？

是的。

你的乙肝病毒2次方不高，肝功能也是正常的。乙肝病情算稳定的，可以继续观察。

需要抗病毒吗？

你说这是5月份的结果？以前是不是也和这次差不多？肝功能一直正常？病毒一直不高？

今年5月份的结果，以前也差不多这样，但检查的跨度比较大，两三年才检查一次。

暂时不需要抗病毒治疗。半年查一次，如果出现肝功能异常了，就开始抗病毒治疗。

好的。

平时需要吃护肝片之类的吗？

不需要吃药。

身高体重多少？喝酒吗？

175cm,90kg，现在基本不喝了。

你的脂肪肝需要重视，不要喝酒，饮食控制，运动减肥。

好的。

嗯。

医生的回复仅为建议；如您对该医生的服务满意，可在问诊记录中发起复诊；如需诊疗，请前往医院就诊。

那天，我像往常一样，坐在电脑前，等待着与医生的线上问诊。屏幕那头，是那位经验丰富的***医生。

我向他讲述了我的病情，从三年前开始口服恩替卡韦抗病毒的经过，到现在的病情，他都耐心地听我讲完。

医生问我是否有腹水或脚肿的情况，我回答说没有。他接着说，我的B超结果和三年前差不多，表面抗原比较低，可以考虑联合干扰素治疗。但彩超提示我有肝硬化，使用干扰素可能会有一些副作用。

我立刻提出了疑问，关于肝硬化患者联合使用干扰素的情况。医生回答说，虽然不是很多，但确实有这种情况。

我又问，抗原转阴是否对抑制肝硬化的发展有好处。他肯定地告诉我，是的，抗原转阴对抑制肝硬化的发展是有好处的，但转阴的概率并不是很高。

医生告诉我，使用干扰素的最主要目的是抗原转阴，我的其他指标都挺好的。

在咨询结束后，我对医生的回答感到非常满意，并对他的专业和耐心表示了感谢。

这次线上问诊的经历让我深刻感受到了互联网医疗的便利，也让我对病情有了更深的了解。我相信，在医生的指导下，我的病情会得到更好的控制。

那天，我通过互联网医院预约了肝病科的医生。医生首先询问了我的病情，得知我患有乙肝小三阳和脂肪肝。医生详细解释了乙肝小三阳的含义和可能的治疗方法，并建议我进行一系列的检查。

在等待检查结果的过程中，医生与我保持联系，询问我的身体状况和感受。当我提到自己体重超标、肚子大、放屁多时，医生给出了针对性的建议，让我通过健康饮食和适当运动来控制体重，并禁止饮酒。

检查结果出来后，医生详细解读了结果，并告诉我脂肪肝如果肝功能正常，只需通过健康饮食和运动来控制。同时，医生建议我定期复查乙肝病毒DNA，以监测病情。

在与医生的交流中，我感受到了医生的专业、耐心和关心。医生不仅为我提供了治疗方案，还关注我的心理状态，让我感到非常温暖。

通过这次线上问诊，我对自己的病情有了更清晰的认识，也对未来的治疗充满信心。

那是一个平凡的下午，我通过京东互联网医院预约了一位经验丰富的感染内科医生。电话那头，医生的声音温和而专业，他首先询问了我是否有乙肝家族史，这是我之前从未深思过的问题。

医生接着问我是否已经进行了肝功、腹部彩超和肝弹性等指标的检查。我回答说还没有，因为我对病情的严重性认识不足，没有及时进行检查。医生随即提醒我，如果检查结果显示有肝损伤的表现，就需要进行治疗了。

在医生的指导下，我意识到自己需要做更多的检查。医生详细地列出了一系列检查项目，包括血常规、肝功、肾功能、凝血功能、甲胎蛋白、丙肝、腹部彩超和肝弹性等。我听从了医生的建议，预约了这些检查。

在检查结果出来后，我再次与医生进行了线上咨询。医生根据我的病情，给出了个性化的治疗方案。他还特别询问了我是否结婚生子，这是为了更好地评估我的病情。我回答说目前还没有结婚生子，这让医生放心了许多。

医生还提醒我，虽然小三阳并不是一种严重的疾病，但需要注意饮食和生活习惯。他建议我避免喝酒熬夜，保持良好的生活习惯。这些温馨的建议让我倍感温暖，也让我对医生的专业素养和人文关怀深感敬佩。

最后，医生提醒我说，他的回复仅为建议，如果需要诊疗，请前往医院就诊。这让我意识到，线上问诊虽然方便，但最终还是要到线下医院进行确诊和治疗。

那天，阳光正好，我坐在电脑前，心情有些忐忑。因为今天是我与吕医生线上复诊的日子。自从在贵港市人民医院确诊为慢乙肝以来，吕医生就一直是我的健康守护者。

一开始，我对互联网医疗还有些顾虑，但吕医生耐心的沟通和专业的态度让我逐渐放下心来。他详细询问了我的病情，包括使用过哪些药物，有无过敏史等，让我感受到他对患者的用心。

在了解了我的基本情况后，吕医生为我开具了续方。他告诉我，这次我需要继续使用甘草酸二铵肠溶胶囊和富马酸替诺福韦二吡呋酯片。当我看到处方详情时，心中涌起一股暖意，因为我知道，吕医生始终在关注我的病情。

不久后，吕医生告诉我，我的处方已送达药师审核，审核通过后，我就可以预约购药了。那一刻，我仿佛看到了希望的曙光。而在处方使用后，吕医生再次提醒我，医生的回复仅为建议，如有需要，请前往医院就诊。

这段线上问诊的经历让我深刻体会到，互联网医疗不仅方便快捷，更重要的是，它让我感受到了医生的关怀和专业。在这里，我要感谢吕医生，感谢他为我提供的帮助和指导。

那是一个普通的周一早晨，我像往常一样，打开手机，点进了熟悉的互联网医疗平台。自从上次在线上完成了乙型病毒性肝炎的确诊后，我就对这种便捷的医疗服务产生了浓厚的兴趣。

医生***的回复总是那么及时，他总是耐心地询问我的病情，认真倾听我的每一个细节。当我提到我已确诊过此疾病并使用过相关药物时，他立刻表示理解，并询问我是否还有其他需要补充的信息。

在经过一番交流后，处方很快就创建了。医生***详细地列出了处方详情，让我对整个治疗过程有了清晰的了解。不久后，我就收到了药师审核通过的短信，可以预约购药了。

当我拿到药品时，心里充满了感激。医生***的专业素养和人文关怀让我倍感温暖。我想，这就是线上医疗的魅力所在吧，它不仅节省了时间，更让人感受到了医者的关怀。

虽然我的病情已经得到了控制，但我知道，这只是一个开始。在未来的日子里，我将继续与医生***保持沟通，以便更好地管理我的病情。

我相信，随着互联网医疗的不断发展，会有越来越多的患者享受到这种便捷、高效、人性化的医疗服务。

那天，阳光明媚，我像往常一样，打开了京东互联网医院。心里有点忐忑，因为这次是我在这里就诊的第一回。屏幕上跳出了温馨的问候，一位来自肝病科的医生***向我问好。我详细地描述了自己的病情：患有乙肝已有二十年，一直服用艾米替诺福韦片，今天需要再次购买。

***医生非常耐心，他仔细地倾听了我的描述，然后温和地询问了一些细节问题。我感受到了他专业的态度和深深的关怀。他告诉我，虽然我不能直接开具处方，但可以提供治疗过程中的指导建议。

虽然不能直接开方，但我对***医生的回复感到非常满意。他不仅给出了用药建议，还提醒我要定期复查，注意饮食和生活习惯。那一刻，我感到心里暖暖的，仿佛找到了一位值得信赖的伙伴。

在接下来的治疗过程中，我确实遇到了一些问题。每当这时，我都会想起***医生，他总是耐心地为我解答，让我不再感到迷茫。虽然我们没有见过面，但他的专业和温暖让我感到无比的安心。

如今，我已经在京东互联网医院就诊了半年，病情也稳定了许多。我想，这都要归功于***医生的专业和耐心。他让我感受到了互联网医疗的魅力，也让我更加坚信，无论身在何处，都能享受到优质的医疗服务。