BASIL-3: 用于慢性肢体威胁性缺血的药涂装置 现场质疑多于答案

著名的试验学家对BASIL-3试验主要终点、它是如何被驱动的，以及COVID-19和Katsanos的影响提出了质疑。

BASIL-3试验得出结论，与普通旧球囊血管成形术 (POBA) 相比，药物洗脱支架和药物涂层球囊(DCB)技术不能提高慢性肢体威胁性缺血 (CLTI) 患者的无截肢生存率。

该研究还包括一项分析，该分析表明，在英国目前的支付意愿阈值下，DCB不太可能具有成本效益，尽管BASIL-3统计学家表示，有迹象表明DES可能具有成本效益。

在英国时间4月23日的2024 Charing Cross International Symposium (查令十字国际研讨会 )上，研究人员都在努力解决如何解释结果的问题，并转移了对各种问题的批评，从他们选择的主要终点到试验动力不足的可能性。

首席研究员Andrew W. Bradbury (MBChB, 英国伯明翰大学) 指出：

我想我们本来希望得到一个更明确的结果，就像我们在BASIL-2上得到的那样，但这些试验的本质是你并不总是得到这样的结果，我们试图向你完整、诚实地报告这些数据，没有隐瞒——只是告诉你我们发现了什么。

主持人Andrew Holden (MBChB，新西兰奥克兰医院) 提出了一个问题，关于观众应该从结果中得到什么？

Bradbury 回答说：

我真的不认为我们应该告诉你如何使用这些数据。

BASIL-3是一系列试验的一部分，这些试验试图填补关于CLTI最佳治疗策略的证据空白，因为2012年英国国家健康与护理卓越研究所(NICE)得出结论，没有足够的证据支持使用洗脱支架 (DES) 和药涂球囊 (DCB) 治疗外周动脉疾病 (PAD)。该研究的CLTI患者被随机分配到三个治疗组中的一个：POBA伴或不伴裸金属支架 (BMS) (n = 160)， DCB伴或不伴BMS (n = 161) 和单独DES (n = 159)，主要终点是无截肢生存，与BASIL-2和BASIL-1中使用的终点相同。

英国伦敦

Eric A. Secemsky 医学博士 (贝斯以色列女执事医疗中心，波士顿，米国马萨诸塞州) 没有参与BASIL-3，他指出：

虽然从成本效益的角度来看，这样的试验对于做出决定是必要的，而且值得注意的是，尽管面临包括COVID-19在内的两大中断，但它仍然取得了进展，他并不惊讶地看到听众中有许多经验丰富的研究人员在演讲后挑战研究团队，或者惊讶于他们经常对答案感到困惑。

Eric A. Secemsky 医学博士 (贝斯以色列女执事医疗中心，波士顿，米国马萨诸塞州) 

尽管研究人员认为它的功效很好，但它所观察的终点对药物涂层装置治疗的影响并不特别敏感。这种结果包括与治疗相关的截肢和可能与治疗无关的死亡。我认为看到一个更大的试验是很好的，它是由直接终点驱动的，与药物涂层治疗提供什么有关，因为我们知道它对延迟重复干预很重要。

同样，William A. Gray 医学博士 (Main Line健康/Lankenau心脏研究所，温纽伍德，米国宾夕法尼亚州) 在演讲结束后作为听众发言，他指出：

我对研究终点的选择感到担忧。虽然我不希望看到药物涂层装置对死亡率的影响，但考虑到这一人群中死亡的主导地位，重复干预和其他考虑，如主要截肢，可能是一个更显著的终点。

William A. Gray 医学博士 (Main Line健康/Lankenau心脏研究所，温纽伍德，米国宾夕法尼亚州) 

Bradbury回应：

根据团队的经验，我不认为我同意你的前提，即你为这些人做的手术与死亡率无关。

Gray表示：

如果将影响死亡率的手术作为比较的一部分，这可能是正确的。

当我谈到在抗增殖装置和非抗增殖POBA之间进行全面的血管内选择时，我并不期望有死亡率影响。

BASIL-3临床和成本-效果结果

三个治疗组的患者在基线时匹配良好，中位年龄为72岁(35%为女性)。三组中超过一半的患者患有糖尿病，大约三分之一的患者患有慢性肾脏疾病，大约20%的患者患有腿部组织损失。三组中90%以上的患者在随机分组后2周内进行了血运重建。

经过7年的随访，POBA组的无截肢生存率为34%，DCB组为40%，DES组为42%。比较POBA和DCB的HR为0.84 (97.5% CI 0.61-1.16)，而DES和POBA的HR为0.83 (97.5% CI 0.60-1.15)。

较低的置信区间略低于或接近研究者设定的目标差值，即无截肢生存率降低40%，这也是该试验的动力所在。这导致高级统计学家Catherine Moakes (MSc, 伯明翰大学)，在她的结果报告中指出：

我们不能得出结论，DCB或DES没有提供潜在的较小的临床益处，而BASIL-3没有能力检测到。

高级统计学家Catherine Moakes (MSc, 英国伯明翰大学)

在Kaplan-Meier分析中，有一些曲线的交叉，这表明治疗效果可能不会随着时间的推移而恒定。另一项允许风险比随时间变化的非比例分析显示，DCB与POBA之间的差异保持相对恒定；然而，DES与POBA的风险比虽然在研究的早期相似，但逐渐倾向于DES。

DCB组和DES组中大约25%的患者被认为是非依从性的，主要原因是没有接受分配的治疗。对主要终点的单独分析表明，这与意向治疗结果几乎没有差异。

POBA组的中位7年生存率为40%，DCB组为44%，DES组为50%。DCB与POBA的风险比为0.86 (97.5% CI 0.61-1.20)， DES与POBA的风险比为0.79 (97.5% CI 0.56-1.11)。Moakes再次强调了广泛的置信区间，额外的分析显示，随着时间的推移，DCB和DES的治疗效果比POBA在所有时间点都更好，但由于事件很少或有风险的患者很少，在早期和晚期时间点具有高度的不确定性。

POBA组14%，DCB组11%，DES组16%发生严重截肢，DCB组1年随访期间的累计发生率总体较低。

POBA、DCB和DES的主要肢体不良事件发生率分别为37%、35%和36%。DCB与POBA的相对危险度为0.92 (97.5% CI 0.66-1.28)， DES与POBA的相对危险度为0.98 (97.5% CI 0.71-1.34)。

POBA组、DCB组和DES组主要不良心血管事件 (MACE) 发生率分别为31%、39%和38%。DCB与POBA的相对危险度为1.28 (97.5% CI 0.90.1.80)， DES与POBA的相对危险度为1.29 (97.5% CI 0.91-1.83)。

根据BASIL-3高级卫生经济学家Jesse Kigozi 博士(英国伯明翰大学) 提出的经济分析，三组之间的成本和结果差异极小。然而，与POBA相比，DCB治疗的成本约为250英镑，但置信区间很宽。考虑质量调整生命年(QALY)， DCB的效果比POBA低-0.007。两种差异均无统计学意义。在NICE的支付意愿阈值为20,000英镑时，DCB策略比POBA更具成本效益的概率为52%。

BASIL-3高级卫生经济学家Jesse Kigozi 博士(英国伯明翰大学)

另一方面，与POBA相比，DES的成本低了约700英镑，QALY增加了0.048年。与POBA相比，DES策略在当前阈值下具有成本效益的概率为76%，如果阈值为15,000英镑，则为64%。

许多问题仍然存在

除了COVID-19大流行导致的手术和随访延迟之外，BASIL-3是在现在被称为“Katsanos暂停”期间停止的试验之一，Katsanos暂停指的是2018年发表的一项有争议的荟萃分析，该分析导致一段时间内，出于安全考虑，用于外周干预的紫杉醇涂层DES和DCB在全球范围内被停止使用。最终，荟萃分析中的死亡率信号被许多数据集所驳斥，包括患者水平的汇总荟萃分析和5年随访，没有证据表明死亡风险增加。

 

TIPS: Katsanos暂停指的是2018年发表的一项有争议的荟萃分析，第一作者为Konstantinos Katsanos，该分析导致一段时间内，出于安全考虑，用于外周干预的紫杉醇涂层DES和DCB在全球范围内曾一度被停止使用。

Martin Björck，医学博士 (瑞典乌普萨拉大学)，在演讲期间也在听众中，他表示：

很惊讶地看到这么少的患者被随机分配到BASIL-3，因为SWEDEPAD试验能够从一个小国随机分配2000多名患者。Björck是SWEDEPAD系列试验的首席研究员，该试验与BASIL-3同时停止。

Martin Björck，医学博士 (瑞典乌普萨拉大学)

Bradbury回应：

我们一直在努力让英国的同事招募患者，并呼吁英国外科医生招募他们的患者参加临床试验。

最后，考虑到国家的规模，考虑到随机化的意愿，考虑到英国在NICE之后这些药物装置的使用相对较低，以及在资金范围内，我们必须对我们可以实现的目标持现实态度。

Björck还质疑所有三个试验组中的一些死亡是否与新冠病毒有关，这可能会削弱这项研究的效力，并指出不同国家在大流行期间登记的死亡人数差异很大。

Bradbury表示：

你说得很对，那里可能有我们漏掉的病人。但我看不出有任何明显的理由，为什么这三个地区的死亡人数会有所不同。

Björck进一步建议研究人员考虑合并DCB和DES组，并将它们与POBA进行比较，Bradbury和同事们说这是计划中的事情。

首席研究员Andrew W. Bradbury (MBChB, 英国伯明翰大学)

Thomas Zeller，医学博士 (德国弗莱堡-巴德克罗辛根大学心脏中心) 也在观众席上发言，他提出了另一个挑战，他说：

我不确定你是否问对了问题。CLTI比股浅动脉 (SFA) 发生的情况要复杂得多。

所以，问题仍然是如果流出受损股动脉段血运重建对肢体的影响是什么？意思是，孤立的血流改善真的会影响CLTI患者的肢体预后吗？如果没有，那么无论您在SFA中做什么都不会真正改变结果也就不足为奇了。

Thomas Zeller，医学博士 (德国弗莱堡-巴德克罗辛根大学心脏中心)

与此同时，Holden发现了支持DES的成本效益论点的错误。他指出：

简单地说，前期成本更昂贵。这只能通过较低的干预率或住院治疗来抵消，但我们被告知干预率没有什么不同。我必须说，这一点与其他所有证据都不相符。

主持人Andrew Holden (MBChB，新西兰奥克兰医院) 

根据Kigozi的说法，置信区间太宽了，成本可能朝任何一个方向发展，在我们研究的一些子群体分析中，它确实在另一边略微交叉，可能是100英镑或50英镑。

最后，包括Secemsky在内的几个人对Katsanos荟萃分析是否对试验及其参与者有直接影响提出了质疑。

Secemsky表示：

你必须想象 (在试验暂停后) 再次参加试验的患者可能会有所不同。人们愿意被随机分配到这样的试验中，被告知有关Katsanos荟萃分析的信息，可能与Katsanos之前的时代不同，这一点也不是不合理的。

在得出任何真正的结论之前，BASIL-3的结果应该在更大的人群中得到证实，因为药物治疗对患者的风险很小，只会受益，即使这意味着减少需要另一次干预的时间。