外周动脉介入后的抗血小板治疗

抗血小板治疗是有症状的外周动脉疾病(PAD)的主要治疗手段。低剂量阿司匹林可降低这类患者发生心肌梗死和其他心血管事件的风险。

1996年发表的CAPRIE试验(氯吡格雷与阿司匹林在有缺血性事件风险患者中的对比)显示，在PAD患者中，氯吡格雷单药治疗与阿司匹林单药治疗相比，血管事件的相对风险降低了23.8%。

从那时起，其他抗血小板药物，包括替格瑞洛和福乐哌沙，也同样显示出对外周动脉疾病患者的心血管益处。

关于双重抗血小板治疗(DAPT)在PAD中的作用的数据尚不清楚。CHARISMA试验(氯吡格雷用于高动脉粥样硬化血栓风险和缺血稳定、管理和避免)将患者随机分为氯吡格雷加阿司匹林和阿司匹林加安慰剂两组。在对PAD患者的亚组分析中，DAPT降低了心肌梗死和因缺血性事件住院的风险。

然而，DAPT在主要不良心血管事件的主要终点方面没有显著的统计学意义。PEGASUS-TIMI 54 试验发现，替格瑞洛加阿司匹林与阿司匹林单用相比，减少了主要不良肢体事件。然而，60和90 mg替格瑞洛联合阿司匹林的综合分析显示，主要不良心血管事件的风险降低幅度较小，但没有达到统计学意义。

TIPS: PEGASUS-TIMI 54 (试验)：在阿司匹林溶栓治疗心肌梗死54的研究背景下，替格瑞洛与安慰剂比较对既往心脏病发作患者心血管事件的预防作用。

尽管有许多临床试验评估经皮冠状动脉介入治疗后的DAPT，但只有一个单一的随机、安慰剂对照试验评估经皮下肢(LE)动脉周围血管介入(PVI)治疗后的DAPT。

“氯吡格雷外周动脉介入的随访管理”随机选择80例患者，在带或不带支架的股腘动脉球囊血管成形术之后，分别接受6个月的阿司匹林加氯吡格雷和阿司匹林加安慰剂治疗。DAPT与6个月时较低的靶病变血运重建率相关。关于这个主题的剩余数据来自观察性研究和荟萃分析。

类似地，专业指南在这个主题上也没有提供什么。2016年米国心脏协会/米国心脏病学会PAD指南将DAPT分配给阿司匹林和氯吡格雷治疗LE PVI a级IIb，证据C级别推荐，但没有建议具体的治疗时间。

欧洲心脏病学会2017年指南将其升级为IIa级，证据C级别推荐，同时引用了一项比较两种不同外周动脉支架的试验，其中所有参与者都被要求接受2个月的DAPT。

鉴于这一数据缺如，在血运重建后选择最合适的抗血小板治疗方案在很大程度上取决于医生。这一决定通常是根据冠状动脉相关文献推断出来的，并考虑到患者相关因素，如出血风险，以及周围动脉特有的因素，包括病变长度较长，钙化负担增加，需要在一次手术中治疗多个血管。治疗方案千差万别，而且往往取决于研究所和临床医生。

Singh等人使用血管质量倡议(VQI)来更好地了解LE PVI后临床医生使用的抗血小板治疗方案。VQI是一个由来自米国和加拿大676个中心的14个注册中心组成的合作项目，其临床和结果数据来自>70万例血管手术。该研究从2017年到2018年对米国27286例患者的32338例LE PVIs进行了检查。

参与者按干预时的抗凝和抗血小板基线方案进行了分类：抗凝使用，DAPT无抗凝，无抗凝或DAPT，和抗血小板单药。研究者报告了3种出院药物治疗方案的计数和频率：抗凝、DAPT无抗凝、无抗凝或DAPT。最后，在探索性分析中，研究人员进行了逻辑回归分析，以确定哪些基线人口统计、药物、合并症和程序变量与PVI后DAPT处方相关。

不足为奇的是，这是一个老年人群(平均年龄68.5岁)，主要是男性(60.6%)和白人(79.2%)，35.8%的人积极吸烟，51.1%的糖尿病和34.8%的人有冠心病。值得注意的是，48.5%的患者曾行LE PVI。抗血小板治疗的基线使用率较高：74.0%的患者使用阿司匹林，44.2%的患者使用P2Y12抑制剂，32.8%的患者使用DAPT。

在整个人群的32338例治疗中，16597例(51.3%)的患者尚未进行抗凝或DAPT治疗。不幸的是，尽管是高危患者群体，其他指南指导的药物治疗的使用却很低。只有74.2%的受试者服用他汀类药物，只有55.0%的受试者接受血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或ARB(血管紧张素受体阻滞剂)。

手术最常用于跛行(49.3%)和慢性危及肢体缺血(44.0%)，而急性肢体缺血罕见(4.4%)。绝大多数的手术是选择性的(84.7%)。血管成形术是最常见的治疗方法(40.5%)，其次是支架植入术(20.6%)、多种类型(17.3%)、动脉粥样硬化切除术(12.6%)和药物涂层球囊(9.0%)。

正如预期的那样，患者的抗血小板和抗凝治疗基线影响了他们的出院治疗方案。在已使用DAPT的患者中，95.9%在PVI后使用DAPT出院。抗凝治疗的参与者很少开DAPT(25.2%)，更有可能接受抗血小板单药治疗(58.5%)。

基线时未进行抗凝或DAPT治疗的患者，出院时接受DAPT治疗的占49.0%，单药抗血小板治疗的占44.4%，干预后未接受抗血小板治疗的占6.6%。

在16 597例基线时未进行抗凝或DAPT治疗的患者中，logistic回归分析显示，男性、当前和过去吸烟以及基线时患有冠心病的患者在出院时更有可能接受DAPT治疗。

跛行和慢性肢体威胁性缺血是与出院时DAPT相关的最强因素。其他与出院时DAPT相关的技术因素包括多支血管重建、流出道干预、支架植入术、多种类型的手术和手术并发症。

不幸的是，缺乏保险与出院时无DAPT密切相关。考虑到氯吡格雷的低成本(低至12.67刀[美元]/月自付)和LE PVI的高成本，这很难证明是合理的。

令人费解的是，既往患有LE PVI的个体也不太可能接受DAPT。技术干预不成功的患者接受DAPT的可能性也较低。目前尚不清楚这是因为他们继续进行了外科血运重建，还是因为DAPT被认为只对确保PVI后血管通畅有益，而不是减少总体心血管事件。

从这些数据中可以得出几个关键结论。首先，在接受LE PVI的患者中抗血小板治疗是常见的。然而，LE PVI后的DAPT较低(占所有手术的60.6%)。在所有参与组中，阿司匹林单药治疗和P2Y12单药治疗的比率相似。

最后，治疗不足仍然是外周动脉疾病的一个问题，证据是基线时他汀类药物和ACE抑制剂/ARB的使用水平较低，以及保险状态对出院方案的影响。

有一些限制值得注意。尽管VQI详细说明了干预后的用药情况，但它在解释原因方面仍存在重大缺陷。

例如，缺乏出血史、虚弱和后续外科治疗转诊等因素。该分析也没有考虑医院和提供者相关的可能影响DAPT处方的因素，例如医疗服务提供者的临床专业。

与经皮冠状动脉介入治疗一样，LE PVI通常是优化抗血小板治疗之外的药物治疗方案的理想时机，如果能看到他汀类药物处方和戒烟治疗的数据就很有趣了。最后，VQI的设计并不是为了告知关于DAPT在LE PVI后的疗效。

近年VOYAGER PAD研究(ASA联合利伐沙班用于外周动脉疾病的血管内或外科肢体血管重建术的血管结局研究)表明，低剂量利伐沙班加阿司匹林在减少心血管和肢体事件方面有显著好处。

这项大型、随机、安慰剂对照的LE血运重建后药物治疗试验可能标志着PAD患者LE PVI后DAPT时代的结束。尸检数据显示，危重肢体缺血动脉病变主要是血栓形成所致，但无明显动脉粥样硬化，这进一步支持了PAD抗血小板和抗血栓治疗的双途径抑制作用。

利伐沙班的其他多效作用，包括抑制PAR(蛋白酶激活受体)-1/2，减少氧化应激和炎症反应，改善内皮功能障碍，也可能解释VOYAGER的积极发现。

鉴于缺乏这一主题的数据，专家们预计干预后的DAPT利用率将继续存在广泛差异。作者应该受到赞扬，因为他们提供了在LE PVI之后的实践模式的当代现实分析，专家们希望在未来几年看到低剂量利伐沙班在VQI中的类似分析。

VQI仍然是一个重要的研究工具，这种分析将继续确定可以改进这一脆弱、高风险患者群体的治疗方法。

附：米国心脏协会 (AHA) 科学声明

口服 P2Y12 抑制剂治疗的 CYP2C19 基因检测：来自米国心脏协会的科学声明

声明概要

口服P2Y12抑制剂用于预防冠心病、外周动脉疾病和中风等常见疾病的缺血结局，其疗效和安全性存在显著的可变性。氯吡格雷是一种前药，是最常用的口服P2Y12抑制剂，主要在被一种高度多态的肝细胞色素yp2c219酶代谢后被激活。CYP2C219基因变异的功能丧失是常见的，可导致活性代谢水平下降和治疗时血小板聚集增加，并与氯吡格雷治疗时缺血性事件增加相关。这类患者可通过CYP2C19基因检测进行识别，可采用替代疗法进行治疗。相反，推荐普遍使用强效口服P2Y12抑制剂，如替格瑞洛或普拉格雷，它们不依赖于CYP2C19的激活，但可能导致出血增加。最近的临床试验和荟萃分析表明，使用替格瑞洛或氯吡格雷作为功能丧失携带者的精准医疗方法可以减少缺血事件，而不会增加出血风险。迄今为止的证据支持在急性冠状动脉综合征患者或经皮冠状动脉介入治疗患者使用口服P2Y12抑制剂之前进行CYP2C19基因检测。这种基因检测的临床实施将取决于多种因素：快速获得结果或采用进行先发制人的基因检测的概念，提供易于理解的结果与治疗建议，以及在电子健康记录中的无缝整合。

该科学声明的背景信息：

药物基因组学是研究基因变异如何影响个体对药物治疗的反应。药物-共同基因组学的首要临床目标是为正确的患者开具正确的药物处方，以最大化疗效和最小化毒性。从发现和实施到基因分型和测序技术的进步，再到更容易获得和更低的成本，该领域已经取得了重大进展。一般来说，药物基因通常与药物的药代动力学(吸收、分布、代谢、排泄)或药效学 (影响药物靶标水平反应的基因) 相关。例如，华法林（warfarin）反应的30% - 35%的变异归因于药代动力学(CYP2C9, CYP4F2)和药效学(VKORC1)途径的遗传变异。事实上，华法林的药物标记信息包括基于CYP2C9和VKORC1基因型的推荐剂量。然而，多种因素给药物遗传信息的临床应用带来了挑战。这些包括医生和患者的看法，保险覆盖范围，电子健康记录(EHRs)中基因数据的无缝整合，在药物处方时数据的即时可用性，基因数据的容易解释，基因检测的可获得性和周转时间，以及临床效用的证明，通常以随机临床试验(rct)或元分析的形式。氯吡格雷- CYP2C19可能是最全面的药代动力学、药动学、观察、荟萃分析和临床试验数据的心血管药物-基因对。这导致了氯吡格雷(一种口服P2Y12抑制剂)的药物标签信息中有一个方框警告，说明在使用氯吡格雷治疗时，CYP2C19低代谢者发生缺血性事件的风险更高，这些人可以通过进行CYP2C19基因检测来识别，并且应该使用替代疗法进行治疗考虑到最近的临床试验和meta分析提供了较新的信息，该科学声明的目的是为临床医生在处方口服P2Y12抑制剂治疗时提供CYP2C19基因检测的临床使用指导。这些药物是最常用的抗血小板药物之一，特别是氯吡格雷，它被批准用于急性冠脉综合征(ACSs)、中风和外周动脉疾病的住院患者。

该声明主要内容包括：

口服p2y12抑制剂的药理学

口服p2y12抑制剂的药动学特征

遗传因素

非遗传因素

口服p2y12抑制剂药效学变异的遗传和非遗传决定因素

口服P2Y12抑制剂药效学变异的遗传决定因素

口服P2Y12抑制剂药效学变异的非遗传决定因素

Cyp2c19基因变异与冠心病和中风的临床结果

Cyp2c19遗传变异和口服p2y12抑制剂的祖先差异

个体化口服p2y12抑制cyp2c19基因检测：对血小板聚集的影响

观察性研究、随机对照试验和荟萃分析的总结

基于血小板功能试验的基因引导治疗与个体化口服P2Y12抑制的比较

个体化口服p2y12抑制与cyp2c19基因检测：对CAD和卒中临床结果的影响

观察性研究

随机临床试验

荟萃分析

Cyp2c19基因检测：临床考虑

化验

保险报销及费用

注意事项

成本效益

临床实施

临床实施中的挑战

临床指南

基于cyp2c19基因检测结果口服P2Y12抑制剂治疗

最后，该科学声明在“结论”部分指出：

口服P2Y12抑制剂广泛应用于CAD、卒中和外周动脉疾病。最常用的口服P2Y12抑制剂是氯吡格雷(clopidogrel)，这是一种前体药物，主要由肝细胞色素p450 2C19酶代谢成负责其药物作用的活性代谢物。CYP2C19 LOF等位基因存在于高达50%的患者中(患病率因血统而异)，与非携带者相比，这些患者代谢和激活氯吡格雷的能力较弱。大量研究表明，使用氯吡格雷治疗后，这些患者的活性药物代谢水平显著降低，血小板聚集缺乏抑制作用，发生缺血性事件的风险增加。使用替代口服P2Y12抑制剂治疗CYP2C19 LOF携带者，如替卡格雷洛或普拉格雷(不依赖于CYP2C19激活的药物)，可改善治疗时高血小板反应性和减少缺血事件。然而，与氯吡格雷相比，这些更有效的口服P2Y12抑制剂在普遍使用时可导致出血并发症增加。基于CYP2C19基因检测结果，LOF患者使用替格雷或普拉格雷，非患者使用氯吡格雷，与普通氯吡格雷相比，可降低缺血性事件的发生风险，与替格雷或普拉-苏格雷相比，可降低出血风险，因此可能是一种更均衡的治疗方法。考虑到药代动力学、药物动力学和最近的临床试验数据以及最近的meta分析结果，在ACS或PCI患者使用氯吡格雷或替格雷洛/普拉格雷林之前进行CYP2C19基因检测可能是有益的。个体化口服P2Y12抑制剂治疗的CYP2C19基因检测的实施取决于临床和患者的看法，由临床指南提供的建议，包括最近发布的临床证据，由医疗保健组织通过提供无缝集成在EHR与支持工具来了解结果，由保险公司报销，以及基因检测的简单和及时可用性。