大多数慢性乙型肝炎（CHB）患者需要长期甚至终生抗病毒治疗，随着抗病毒治疗方案的不断升级，CHB患者生存期明显延长，患者开始呈现老龄化趋势，合并高血压、糖尿病等基础疾病的比例增加[1]，且抗病毒药物也存在一定的肾脏毒性等副作用，以上因素及HBV感染本身的影响，都可能增加CHB患者治疗过程中的骨肾安全性风险^[2-3]。

 

近期我国学者对全国47家医院门诊、2703位经治CHB患者（使用核苷类似物治疗>6个月）开展了一项横断面研究，以评估经治CHB患者的肾脏功能损害相关因素及肾小管损伤高危因素。

 

研究数据显示，所有患者中57.1%有至少一个肾功能指标异常，14.6%患者合并慢性肾脏病（CKD），提示CHB经治患者的慢性肾损害比例高，尿视黄醇结合蛋白（RBP）、尿β2-微球蛋白、α1-微球蛋白三种肾小管损伤标志物的异常率分别为10.4%、27.1%和18.4%，且患者使用恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）等药物抗病毒治疗时长，与肾小管损伤标志物异常有关^[4]。

图1 肾小管损伤标志物与抗病毒治疗时长的相关性

一项韩国临床研究数据显示，在102例阿德福韦酯（ADV）耐药、90例ETV耐药患者（无ADV耐药）中，使用TDF进行治疗的，在TDF治疗的五年期间，患者的肾小球滤过率（eGFR）出现进行性下降，股骨密度较基线时也显著下降（-2.48%, p<0.001）^[5]，提示TDF治疗对患者肾脏功能和骨密度的影响不容忽视。

 

国内外多个权威CHB指南均将存在或伴有肾功能损伤/骨病高危风险的患者列为“特殊人群”，对抗病毒治疗专门提出推荐意见，例如欧洲肝脏研究协会（EASL）2017版指南就建议，存在骨肾安全性风险的NA初治CHB患者优选丙酚替诺福韦（TAF）或ETV，TDF经治患者应换用TAF或ETV，且先前暴露于NA的患者应优选TAF^[4]。

 

EASL指南的推荐与此后2018版美国肝病研究学会（AASLD）指南推荐相似^[5]，我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》对慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者推荐ETV或TAF作为一线抗HBV治疗药物，且TAF治疗肾功能不全的患者时，并不需要调整剂量（肌酐清除率<15ml/min且未透析的患者，目前尚无推荐剂量）^[6]。

 

虽然TAF与TDF的前体药物均为替诺福韦，但二者的结构不同，TAF的预磷酸化和磷酰胺酯前药结构，使其能够直达肝脏快速发挥抗病毒作用，同时TAF在血浆中更加稳定，降低了非靶器官的替诺福韦暴露，从而在保障疗效的同时改善了骨肾安全性。

图2 TAF精准靶向肝脏，降低骨肾风险

2020年AASLD年会公布了TAF两项核心临床III期研究108 & 110研究的5年随访数据，TAF治疗5年后患者eGFR仅有轻微下降（见图3），且TDF经治患者换用TAF治疗后，eGFR及β2微球蛋白:尿肌酐值（β2M:Cr）等近端肾小管标志物水平均较换用TAF前有所上升；TAF治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定，而TDF经治患者换用TAF后，髋/脊柱骨密度平均百分比增加（见图4），都支持了TAF治疗良好的骨肾安全性^[7]。

图3 108 & 110研究治疗240周时eGFR变化情况

图4 108 & 110研究中治疗240周时骨密度变化情况

2020年EASL年会则公布了TAF临床II期4035研究数据，在治疗伴有肾功能损伤，且TDF或其它NAs经治已获得病毒学应答CHB患者的研究队列A中，患者换用TAF后仍能维持病毒学抑制和ALT正常的状态，且肌酐清除率、血肌酐、血磷水平，RBP：Cr、β2M:Cr等近端肾小管功能标志物水平均维持稳定，髋/脊柱骨密度小幅上升，提示TAF治疗的骨肾安全性良好^[8]。

 

以上临床证据均显示，CHB患者的骨肾安全性风险应得到高度重视，而存在风险或已有肾功能损伤/骨病的患者，无论是初治还是经治，均应按照指南推荐将TAF作为治疗优选方案，从而实现疗效和安全性两方面的获益。

 

参考文献：
1. Wong G L, Wong V W, Yuen B W, et al. An Aging Population of Chronic Hepatitis B With Increasing Comorbidities: A Territory-Wide Study From 2000 to 2017.[J]. Hepatology, 2020, 71(2): 444-455.
2. Shin J, Kwon H J, Jang H R, et al. Risk factors for renal functional decline in chronic hepatitis B patients receiving oral antiviral agents[J]. Medicine, 2016, 95(1).
3. Biver E, Calmy A, Rizzoli R. Bone health in HIV and hepatitis B or C infections[J]. Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, 2017, 9(1): 22-34.
4.刘静, 肖光明, 吕芳芳, 等. 一项中国慢性乙型肝炎门诊经治患者肾脏功能损害的横断面研究
5. Lim Y S, Gwak G Y, Choi J, et al. Monotherapy with tenofovir disoproxil fumarate for adefovir-resistant vs. entecavir-resistant chronic hepatitis B: a 5-year clinical trial[J]. Journal of Hepatology, 2019, 71(1): 35-44.
6. European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of Hepatology, 2017, 67(2): 370-398.
7. Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.
8. 中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(1):后插9-后插32.
9. Chan HL, et al. Poster 803 Maintenance of High Levels of Viral Suppression and Improved Safety Profile of Tenofovir Alafenamide (TAF) Relative to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Chronic Hepatitis B Patients Treated for 5 Years in 2 Ongoing Phase 3 Studies[J]. Hepatology, 2020, 72(S1): 131A-1159A.
10. Lim Y-S, Lin C-Y, Heo J, et al. SAT442 - Safety and efficacy of switching to tenofovir alafenamide (TAF) in virally suppressed chronic hepatitis B (CHB) patients with hepatic impairment: week 48 results from a phase 2 open label study[J]. Journal of Hepatology, 2020, 73(S1): S872.

大多数慢性乙型肝炎（CHB）患者需要长期甚至终生抗病毒治疗，随着抗病毒治疗方案的不断升级，CHB患者生存期明显延长，患者开始呈现老龄化趋势，合并高血压、糖尿病等基础疾病的比例增加^[1]，且抗病毒药物也存在一定的肾脏毒性等副作用，以上因素及HBV感染本身的影响，都可能增加CHB患者治疗过程中的骨肾安全性风险^[2-3]。

 

近期我国学者对全国47家医院门诊、2703位经治CHB患者（使用核苷类似物治疗>6个月）开展了一项横断面研究，以评估经治CHB患者的肾脏功能损害相关因素及肾小管损伤高危因素。

 

研究数据显示，所有患者中57.1%有至少一个肾功能指标异常，14.6%患者合并慢性肾脏病（CKD），提示CHB经治患者的慢性肾损害比例高，尿视黄醇结合蛋白（RBP）、尿β2-微球蛋白、α1-微球蛋白三种肾小管损伤标志物的异常率分别为10.4%、27.1%和18.4%，且患者使用恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）等药物抗病毒治疗时长，与肾小管损伤标志物异常有关^[4]。

图1 肾小管损伤标志物与抗病毒治疗时长的相关性

一项韩国临床研究数据显示，在102例阿德福韦酯（ADV）耐药、90例ETV耐药患者（无ADV耐药）中，使用TDF进行治疗的，在TDF治疗的五年期间，患者的肾小球滤过率（eGFR）出现进行性下降，股骨密度较基线时也显著下降（-2.48%, p<0.001）^[5]，提示TDF治疗对患者肾脏功能和骨密度的影响不容忽视。

 

国内外多个权威CHB指南均将存在或伴有肾功能损伤/骨病高危风险的患者列为“特殊人群”，对抗病毒治疗专门提出推荐意见，例如欧洲肝脏研究协会（EASL）2017版指南就建议，存在骨肾安全性风险的NA初治CHB患者优选丙酚替诺福韦（TAF）或ETV，TDF经治患者应换用TAF或ETV，且先前暴露于NA的患者应优选TAF^[4]。

 

EASL指南的推荐与此后2018版美国肝病研究学会（AASLD）指南推荐相似^[5]，我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》对慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者推荐ETV或TAF作为一线抗HBV治疗药物，且TAF治疗肾功能不全的患者时，并不需要调整剂量（肌酐清除率<15ml/min且未透析的患者，目前尚无推荐剂量）^[6]。

 

虽然TAF与TDF的前体药物均为替诺福韦，但二者的结构不同，TAF的预磷酸化和磷酰胺酯前药结构，使其能够直达肝脏快速发挥抗病毒作用，同时TAF在血浆中更加稳定，降低了非靶器官的替诺福韦暴露，从而在保障疗效的同时改善了骨肾安全性。

图2 TAF精准靶向肝脏，降低骨肾风险

2020年AASLD年会公布了TAF两项核心临床III期研究108 & 110研究的5年随访数据，TAF治疗5年后患者eGFR仅有轻微下降（见图3），且TDF经治患者换用TAF治疗后，eGFR及β2微球蛋白:尿肌酐值（β2M:Cr）等近端肾小管标志物水平均较换用TAF前有所上升；TAF治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定，而TDF经治患者换用TAF后，髋/脊柱骨密度平均百分比增加（见图4），都支持了TAF治疗良好的骨肾安全性^[7]。

图3 108 & 110研究治疗240周时eGFR变化情况

图4 108 & 110研究中治疗240周时骨密度变化情况

2020年EASL年会则公布了TAF临床II期4035研究数据，在治疗伴有肾功能损伤，且TDF或其它NAs经治已获得病毒学应答CHB患者的研究队列A中，患者换用TAF后仍能维持病毒学抑制和ALT正常的状态，且肌酐清除率、血肌酐、血磷水平，RBP：Cr、β2M:Cr等近端肾小管功能标志物水平均维持稳定，髋/脊柱骨密度小幅上升，提示TAF治疗的骨肾安全性良好^[8]。

 

以上临床证据均显示，CHB患者的骨肾安全性风险应得到高度重视，而存在风险或已有肾功能损伤/骨病的患者，无论是初治还是经治，均应按照指南推荐将TAF作为治疗优选方案，从而实现疗效和安全性两方面的获益。

 

参考文献：

1. Wong G L, Wong V W, Yuen B W, et al. An Aging Population of Chronic Hepatitis B With Increasing Comorbidities: A Territory-Wide Study From 2000 to 2017.[J]. Hepatology, 2020, 71(2): 444-455.

2. Shin J, Kwon H J, Jang H R, et al. Risk factors for renal functional decline in chronic hepatitis B patients receiving oral antiviral agents[J]. Medicine, 2016, 95(1).

3. Biver E, Calmy A, Rizzoli R. Bone health in HIV and hepatitis B or C infections[J]. Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, 2017, 9(1): 22-34.

4.刘静, 肖光明, 吕芳芳, 等. 一项中国慢性乙型肝炎门诊经治患者肾脏功能损害的横断面研究

5. Lim Y S, Gwak G Y, Choi J, et al. Monotherapy with tenofovir disoproxil fumarate for adefovir-resistant vs. entecavir-resistant chronic hepatitis B: a 5-year clinical trial[J]. Journal of Hepatology, 2019, 71(1): 35-44.

6. European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of Hepatology, 2017, 67(2): 370-398.

7. Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.

8. 中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(1):后插9-后插32.

9. Chan HL, et al. Poster 803 Maintenance of High Levels of Viral Suppression and Improved Safety Profile of Tenofovir Alafenamide (TAF) Relative to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Chronic Hepatitis B Patients Treated for 5 Years in 2 Ongoing Phase 3 Studies[J]. Hepatology, 2020, 72(S1): 131A-1159A.

10. Lim Y-S, Lin C-Y, Heo J, et al. SAT442 - Safety and efficacy of switching to tenofovir alafenamide (TAF) in virally suppressed chronic hepatitis B (CHB) patients with hepatic impairment: week 48 results from a phase 2 open label study[J]. Journal of Hepatology, 2020, 73(S1): S872.

 

 

为实现慢性乙型肝炎（CHB）治疗中，“HBV DNA降得越低越好”的治疗目标，近年来国内外权威指南纷纷调整一线治疗推荐，推荐丙酚替诺福韦（TAF）等多种强效低耐药药物^[1-2]。凭借良好的抗病毒效果和骨肾安全性，TAF获得我国越来越多临床医师的青睐。

在2020年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，TAF治疗CHB的两项核心临床III期研究——108 & 110研究5年随访数据公布^[3]，TAF维持了此前持续强效抗病毒、骨肾安全性良好的整体表现，为其在我国CHB治疗中的进一步广泛应用提供了力证。

108 & 110两项临床III期研究，均为国际多中心、双盲、随机对照临床试验，本次分析共纳入1248名CHB患者（纳入标准为：HBV DNA≥20000 IU/mL，男性ALT>60 U/L，女性ALT>38 U/L，eGFRCG≥50 mL/min，近期影像学检查无肝细胞癌（HCC）证据），入组患者按2:1比例分入TAF组（n=866）或TDF组（n=382），其中TDF组患者180例在第96周、202例在第144周后开放标签，换用TAF进行治疗（见图1）。

图1 108 & 110研究整体设计

不同治疗组患者整体基线特征如图2所示，可看出研究入组患者有着同时覆盖初治及经治患者（核苷（酸）类似物经治患者约占25%）、亚裔比例较高（TAF组中比例79%）、病毒载量均值高（平均值为7 log10IU/mL）和ALT水平高（96%患者ALT超过正常参考值上限/ULN一倍以上）的特点。

2019年我国《慢性乙型肝炎防治指南》扩大CHB患者启动治疗的适应证，将HBV DNA阳性、ALT持续异常（ALT>ULN）且排除其它原因导致ALT升高的慢性HBV携带者纳入抗病毒治疗范围，108 & 110研究人群整体特征与这一适应证对应患者群体相似。

 

图2 108 & 110研究患者基线特征

两项研究5年分析时的有效性终点为治疗240周的病毒学抑制率（定义病毒抑制为HBV DNA<29 IU/mL），其它有效性终点则包括研究过程中持续评估的ALT复常率、血清学应答、肝纤维化变化、基因型耐药等指标。研究的安全性终点包括不良事件（AEs），LDL-C、淀粉酶升高等实验室检查结果异常，以及各项骨肾安全性标志物的变化。

在有效性终点方面，TAF治疗组的5年病毒学抑制率为93%，TDF换用TAF治疗2年或3年的患者病毒学抑制率分别为96%和92%，TAF治疗均实现并维持相似的高病毒学抑制率。

图3 108 & 110研究病毒学抑制状况

按照2018年AASLD最新ALT正常标准（男性患者≤35 U/L，女性患者≤25 U/L）评价，TAF治疗组、换用TAF两年/三年的三组患者，ALT复常率分别为76%、76%和74%，提示ALT治疗可维持CHB患者较高的ALT复常率。

AASLD年会同期公布了108 & 110研究一项亚组分析，该分析共纳入1632名CHB患者，评估患者基线HBV DNA载量对治疗过程中ALT复常的影响，分析结果显示TAF组患者的ALT复常率不受基线HBV DNA载量影响，且对基线低、中、高病毒载量患者，TAF治疗的ALT复常率均高于TDF（见图4）^[4]。

图4 108 & 110研究中基线病毒载量不同患者的ALT复常比例

血清学应答方面，TAF或TDF治疗患者5年内的HBsAg消失率均较低（共5例），但HBeAg消失/血清学转换率逐年增加（见图5），FibroTest检查结果显示，大多数患者的肝纤维化维持稳定或有所改善，肝纤维化加重比例约为10%。5年分析报告的随访240周期间，未观察到基因型耐药（表型耐药结果待定），TAF治疗相关耐药的发生率仍然为0.

图5 108 & 110研究的HBeag消失/血清学转换情况

在治疗安全性方面，三个治疗组的不良事件和实验室检查结果异常发生率接近，3-4级不良事件或严重不良事件发生率低，因不良事件停药患者不足1%。肾脏安全性指标显示，TAF治疗5年后患者估算肾小球滤过率（eGFRCG）仅有轻微下降，且TDF经治患者换用TAF治疗后，eGFRCG（见图6）及β2微球蛋白:尿肌酐值（β2M:Cr）等近端肾小管标志物水平，均较换用TAF前有所上升，提示TAF治疗较好的肾脏安全性。

图6 108 & 110研究中患者eGFRCG变化状况

而在骨安全性方面，TAF治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定，TDF经治患者换用TAF后，髋/脊柱骨密度平均百分比增加（见图7），提示换用TAF可能改善TDF治疗导致的骨流失。综合不良事件、实验室检查结果异常发生率和骨肾安全性数据，TAF在强效抑制病毒、耐药仍然为0的基础上，安全性也令人满意。

图7 108 & 110研究中患者髋/脊柱骨密度治疗5年间变化情况

 

总结

108 & 110研究的5年分析数据，实现了有效性和安全性的双优，为TAF长期使用提供了重要循证医学证据。而AASLD年会上公布的多项真实世界研究^[5-6]，也反映出TAF作为目前国内外指南力推荐治疗用药，已经开始全方位深入CHB治疗，用于情况不同的各种实战环境，相信未来还会有更多反映TAF优势的临床应用数据。

 

参考文献：
1.    中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(1):后插9-后插32.
2.    Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.
3.    Chan HL, et al. AASLD 2020. Abstract 803.
4.    Lim Y-S, et al. AASLD 2020. Abstract 796.
5.    Zhang YQ, et al. AASLD 2020. Abstract 779.
6.    Zhang YQ, et al. AASLD 2020. Abstract 780.

杨松，医学博士，副主任医师，北京大学副教授，北京肝病学会青委会副主任委员，主持我国16部肝病指南共识文件撰写。

点击跟医生交流→ https://m.healthjd.com/s/EvaluationManage/DoctorDetail?doctorId=194110237171

 

图片来源于网络，如有侵权请联系删除。

老刘今年46岁，是一家服装店的老板，半年前的一次体检中，他被检查出了乙肝，从那之后就开始重视起自己的身体健康了，不仅积极地配合医生进行治疗，还十分注重饮食。

 

老刘认为鸡蛋营养丰富，蛋白质含量也高，每天吃一个鸡蛋有助于病情的好转，就每天吃一个鸡蛋。但最近朋友告诉他，鸡蛋里的胆固醇含量很高，会影响肝脏的代谢，乙肝患者不能吃鸡蛋。他担心自己之前吃的鸡蛋会不会影响肝脏健康，因此，特意来到医院咨询医生。

 

乙肝患者，每天吃一个鸡蛋会怎样？

鸡蛋物美价廉，是国民喜爱的一种滋补食品。而且，鸡蛋有多种人体所需的氨基酸，不饱和脂肪酸和各种维生素。鸡蛋的蛋白质是众多食物中营养价值最高的，与人体蛋白质氨基酸的模式最为接近，能很好补充肝脏日常运转所需的营养。

鸡蛋的胆固醇主要集中在蛋黄中，每颗蛋黄约含200mg的胆固醇，胆固醇会加速脂肪的囤积，给肝细胞带来工作负担，诱发肝炎、肝硬化。但每天一个鸡蛋，并不会诱发高血脂、脂肪肝，原因有以下两点。

 

1、人体自身也会合成胆固醇，有调节功能

 

相关研究表明，人体血清胆固醇水平与摄入的食物没有明显的联系，胆固醇是人体运转所必需的物质。当血液中的胆固醇含量较低时，人体就会合成并吸收胆固醇，使其保持在一定浓度。当胆固醇含量过多时，人体就会减少胆固醇的合成与吸收。但是，如果身体大量摄入胆固醇的话，会损害身体的调节功能。

 

2、鸡蛋中的磷酸酯可以降低胆固醇

 

鸡蛋中含有的不饱和脂肪酸，可以降低人体内血清胆固醇的含量。蛋黄中含有磷酸酯可以阻止血清胆固醇的沉淀，是一种强乳化剂，可以防止脂肪堆积，堵塞血管，进而减少肝脏受到的损伤。此外，鸡蛋中还含有大量的天然甾醇，对人体十分有益，可以降低患心脑血管疾病的风险。

 

医生：想要肝好，2个习惯趁早改

1、熬夜

 

俗话说“人卧血归于肝”，夜间是肝脏进行解毒、排毒的黄金时间，此时如果不及时进行休息，就会影响肝脏的代谢，毒素长期累积在肝脏，就会引起肝部炎症，造成肝脏损伤，进而导致肝病不断恶化。因此，对于肝病患者来说，养成一个良好的作息习惯有助于身体健康。

 

2、酗酒

 

酒精对人体的损害是非常大的，人体在摄入酒精后，90%需要肝脏来分解，过度饮用，会加重肝脏的负担。酒精对肝细胞有损害作用，存积在肝脏会不断损伤肝细胞，增大肝脏病变的几率。此外，酒精在转化过程中会产生乙醛，这是一种致癌物，长期摄入会增大肝部癌变的风险。

 

丙酚替诺福韦（TAF）作为强效低耐药的核苷酸类似物药物，在慢性乙型肝炎（CHB）中的治疗价值已得到高度认可，但随着抗病毒治疗效果的改善，CHB治疗中也出现了一些需要应对的新问题，如对慢性非传染性疾病较多的老年患者、肝/肾功能损伤患者等群体，抗病毒方案的选择就需要细化。近年来多项临床研究已显示，TAF用于CHB多种不同患者人群有着良好的有效性和安全性^[1-2]，而各种真实世界研究进一步证实了TAF的治疗价值，本文将对多项相关研究进行解读。

 

低病毒血症患者改用TAF，可改善病毒学应答状况

 

对经治且存在低病毒血症（LLV，美国AASLD指南定义为HBVDNA20～2000IU/mL^[3]）的患者，换用TAF治疗有望提升完全病毒学应答（CVR）比例。如日本多中心、回顾性KULDS研究，共入组313例≥20岁，治疗至少2年的经治CHB患者，其中191例接受恩替卡韦（ETV）治疗，122例接受其他核苷（酸）类似物（NA）联合治疗治疗。

 

研究评估患者换用TAF治疗48周时的疗效及肾脏安全性，其中ETV经治患者基线有34例LLV患者，换用TAF治疗48周后33例达到CVR（HBVDNA≤20IU/mL），比例高达97.1%；基于TDF或ADV的NA联合治疗组基线有9例LLV患者，换用TAF治疗后也有7例达到CVR^[4]。

 

我国学者开展的一项前瞻性、单中心真实世界研究^[5]，共入组211例ETV单药治疗≥48周后为LLV的CHB患者，按患者意愿继续ETV单药治疗（109例）或换用TAF（102例），评价治疗24周时的CVR（HBVDNA<20IU/mL）比例，次要终点包括HBVDNA下降程度及ALT复常率，安全性终点包括治疗不良事件、肾功能变化等，其中150例患者纳入倾向性评分匹配（PSM）队列，继续ETV治疗和换用TAF的患者各有75例，组间基线特征整体相近。

 

不论是在PSM队列还是在原始队列（RAW队列）中，治疗12、24周时换用TAF组患者的CVR比例（见图1）均显著高于ETV单药治疗组；治疗24周时在PSM队列中，换用TAF患者HBVDNA定量平均降幅为1.99log10IU/ml，显著高于ETV组的0.76log10IU/ml（p=0.002），RAW队列中降幅则分别为2.2log10IU/ml和0.74log10IU/ml，TAF组降幅仍显著更高（p<0.001）。

图1两组LLV患者CVR情况比较

按中心实验室标准或2018年AASLD标准评价的ALT复常率，至24周时不论是PSM队列还是RAW队列，TAF组均显著高于ETV组（见图2，12周时PSM队列TAF组的ALT复常率数值上更高，但差异尚未达到统计学显著性），但无论在PSM或RAW队列中，两组患者HBeAg转阴率/血清转换率、qHBsAg变化等HBV生物标志物变化，肝硬度测量等无创性肝纤维化测量结果均无显著差异。

 

图2两组患者ALT复常率比较

安全性终点方面数据显示，换用TAF组与继续ETV单药治疗耐受性均较好，两组不良事件、严重不良事件和实验室指标异常的发生率相似，且绝大部分不良事件均为轻中度，在整个随访期间两组均无患者因不良事件而停药，PSM队列中治疗24周时，两组平均估算肾小球滤过率（eGFR）下降程度无显著差异（1.1%/1.5%，p=0.707）。这项研究数据为ETV治疗后出现LLV的患者，换用TAF治疗提供了疗效和安全性证据。

 

其它NA应答不佳患者，换用TAF可实现良好病毒学应答

 

虽然近年来在CHB抗病毒治疗中，TAF等高耐药屏障药物已经成为主要选择，但我国曾广泛应用LAM等低耐药屏障药物，多项HBV耐药监测研究显示，我国经治CHB患者中约40%存在耐药相关突变，其中LAM耐药相关位点最为常见^[6-7]，且ETV与LAM等药物存在交叉耐药。而目前尚未发现TAF存在与其它NAs的交叉耐药，因此对存在LAM、ETV等药物耐药位点，其它NAs治疗应答不佳的患者，使用TAF可能是较好的治疗选择。

 

2020年AASLD年会上发表的一项日本前瞻性真实世界研究^[8]，共纳入38例其它NAs应答不佳（定义为病毒学突破，即HBVDNA相对最低值上升≥1log10IU/mL和/或NAs经治超过1年HBVDNA仍≥2log10IU/ml，维持不完全病毒学抑制）的CHB患者，评估换用TAF治疗1年后的病毒学应答（HBVDNA<10IU/mL）情况，并根据患者基因型耐药位点，对疗效进行分层分析。

 

7例此前接受过TDF治疗的患者，仅2例（28.6%）接受TAF治疗后达到病毒学应答；31例此前治疗方案不含TDF的患者，换用TAF治疗后25例（80.6%）达到病毒学应答（p=0.014），根据耐药位点进行的分层分析如图[YL27]3所示，基线高HBVDNA[YL28][V29]水平（≥4.3log10IU/ml）且[YL30]HBeAg阳性和对TDF应答不佳，[YL31]与换用TAF治疗病毒学应答比例较低有关。因此对其它NAs应答不佳，尤其是LAM/ETV耐药的难治患者，换用TAF可取得良好的病毒学应答。

图3其它NAs应答不佳患者换用TAF治疗后的病毒学应答情况

经治患者换用TAF，短期和长期数据均提示肾脏安全性改善

上文列举的多项经治CHB患者换用TAF真实世界研究，大多对eGFR等肾功能指标进行过分析，评价TAF治疗的肾脏安全性，还有一些真实世界研究则专门从这一角度出发，评价CHB患者换用TAF后，肾功能指标、近端肾小管标志物的变化情况。

 

例如一项入组72例TDF经治CHB患者的单中心、前瞻性真实世界研究显示，患者换用TAF治疗24周后，近端肾小管标志物水平即显著下降，β2M:Cr比值从基线时的1.5降至1.1（p<0.01）、视黄醇结合蛋白（RBP）:Cr比值从基线时的1.7降至1.4（P<0.01）^[9]，治疗72周时两种标志物仍维持较基线时显著下降的状态（P<0.01），且仅有两例CKD2期患者进展至3期，提示患者整体肾功能维持较好^[10]。

 

一项加拿大真实世界研究^[11]共纳入176例基线eGFR为60-90mL/min/1.73㎡，即已存在轻度肾功能损伤，且使用TAF治疗的CHB患者，其中126例（73%）为TDF换用TAF，43例（25%）为其它NAs换用TAF，其余为初治CHB患者，随访评估TAF治疗期间（最长随访160周）的肾功能指标变化情况。

 

研究数据显示，患者此前在TDF治疗期间，eGFR每月平均下降0.18mL/min/1.73㎡（p=0.008），但换用TAF治疗后，eGFR指标维持稳定（±0.00mL/min/1.73㎡，p=0.02，见图13），血磷也有改善趋势（TAF治疗后上升1.0log10IU/mL，p=0.2），提示从TDF换用TAF后患者肾功能指标有改善趋势。

 

图4患者换用TAF前后的eGFR指标变化情况

2020年AASLD年会上一项意大利前瞻性、真实世界研究^[12]，评价了从TDF±ADV换用TAF治疗后，患者近端肾小管标志物的早期变化，研究共入组146例TDF经治CHB患者，基线特征如表1所示，患者主要因符合2017年EASL指南中年龄或骨肾风险标准而换用TAF治疗。

表1患者基线特征情况

 

患者换用TAF治疗6个月时，病毒学应答率维持稳定，ALT无明显变化，无患者因治疗不良事件停药。换用TAF治疗2个月后，患者β2M:Cr由基线时的658mg/g降至433mg/g，治疗6个月时进一步降至315mg/g；77例基线β2M:Cr异常患者中，24例在6个月时复常；此外患者尿蛋白/肌酐比（UPCR）整体明显下降，MDRD公式估算的eGFR维持稳定，提示换用TAF后肾功能保持良好，换用TAF能快速改善近端肾小管功能（见表2）。

表2患者病毒学与生化特征指标变化情况

换用TAF治疗对血脂影响小，合并糖尿病的患者用药安全性良好

在TAF的关键临床研究108/110中，患者由TDF转换为TAF治疗时，会出现总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等血脂指标的小幅上升^[13]，但有研究认为其原因是TDF治疗导致的血脂下降，并不能认为TAF有“升高患者血脂”，甚至增加心血管风险的作用^[14]。

 

2021年亚太肝病研究学会（APASL）年会上，两项来自中国的真实世界研究提供了TAF治疗对CHB患者血脂水平影响的最新数据，第一项单中心、回顾性队列研究[15]共纳入499例ETV单药治疗≥12个月，且应答不佳（定义为HBVDNA水平30-2000IU/mL）的CHB患者，其中104例换用TAF治疗，剩余患者继续使用ETV，两组患者除年龄外的基线特征无显著差异，研究评价治疗24周时治疗的病毒学、生化学应答和患者血脂变化情况。

 

由ETV转换为TAF治疗24周后，79.4%患者达到病毒学应答（HBVDNA<30IU/mL），显著优于继续使用ETV组的9.1%（p<0.001）；TAF治疗组24周时ALT正常（<40U/L）比例为92.6%，显著优于ETV组的80.6%（p=0.014），提示换用TAF后治疗生化学应答有所改善。而对换用TAF治疗组中31例患者进行的血脂水平分析显示，治疗24周时患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平较基线时无显著变化（见表3）。

表3ETV治疗应答不佳患者换用TAF后血脂变化

另一项我国单中心真实世界研究^[16]，则评价了TAF用于合并糖尿病CHB患者的血脂水平变化情况，入组的34例患者中有28例为其它NA经治患者。换用TAF治疗24周时的血脂指标显示，患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平及TC/HDL比值较基线时无显著变化（见表4），且初治CHB患者、由TDF换用TAF患者、由ETV换用TAF患者亚组结论与整体人群相似。此研究结果显示TAF用于慢性肾脏病风险相对较高的糖尿病患者，不会显著影响血脂水平。

表4TAF治疗合并糖尿病CHB患者24周时的血脂变化

结语

 

用于LLV患者、其它NAs应答不佳患者等临床情况状况各异的人群时，TAF治疗都体现了良好的抗病毒效果和肾脏安全性，这为TAF成为多种不同患者人群的优选治疗方案提供了重要依据，对临床实践也有很大的参考意义。未来随着TAF治疗的数据和经验不断积累，还会有更多真实世界研究提供更全面、细致的信息，更好地指导TAF的临床应用。

 

参考文献：

1.JanssenHLA,etal.EASL2021,AbstractPO-2395.

2.LimYS,etal.EASL2021,AbstractPO-2338.

3.TerraultNA,LokASF,McMahonBJ,etal.Updateonprevention,diagnosis,andtreatmentofchronichepatitisB:AASLD2018hepatitisBguidance[J].Hepatology,2018,67(4):1560-1599.

4.OgawaE,NomuraH,NakamutaM,etal.Tenofoviralafenamideafterswitchingfromentecavirornucleos(t)idecombinationtherapyforpatientswithchronichepatitisB[J].LiverInternational,2020,40(7):1578-1589.

5.LiZB,LiL,NiuXX,etal.SwitchingfromentecavirtotenofoviralafenamideforchronichepatitisBpatientswithlow‐levelviraemia[J].LiverInternational,2021,41(6):1254-1264.

6.LiX,LiuY,XinS,etal.Comparisonofdetectionrateandmutationalpatternofdrug-resistantmutationsbetweenalargecohortofgenotypeBandgenotypeChepatitisBvirus-infectedpatientsinNorthChina[J].MicrobialDrugResistance,2017,23(4):516-522.

7.GuoX,WuJ,WeiF,etal.TrendsinhepatitisBvirusresistancetonucleoside/nucleotideanaloguesinNorthChinafrom2009–2016:aretrospectivestudy[J].InternationalJournalofAntimicrobialAgents,2018,52(2):201-209.

8.HosakaT,etal.AASLD2020,Abstract817.

9.FongTL,etal.DDW2018,AbstractSa1499.

10.LeeBT,ChangM,LimC,etal.Boneandrenalsafetyprofileat72weeksafterswitchingtotenofoviralafenamideinchronichepatitisBpatients[J].JGHOpen,2021,5(2):258-263.

11.FaragMS,FungS,TamE,etal.EffectivenessandRenalSafetyofTenofovirAlafenamideFumarateamongChronicHepatitisBPatients:Real‐WorldStudy[J].JournalofViralHepatitis,2021,28(6):942-950.

12.LoglioA,etal.AASLD2020.Abstract791.

13.AgarwalK,BrunettoM,SetoWK,etal.96weekstreatmentoftenofoviralafenamidevs.tenofovirdisoproxilfumarateforhepatitisBvirusinfection[J].JournalofHepatology,2018,68(4):672-681.

14.TaramassoL,DiBiagioA,RiccardiN,etal.Lipidprofilechangingsafterswitchingfromrilpivirine/tenofovirdisoproxilfumarate/emtricitabinetorilpivirine/tenofoviralafenamide/emtricitabine:Differenteffectsinpatientswithorwithoutbaselinehypercholesterolemia[J].PloSOne,2019,14(10):e0223181.

15.Yanetal.APASL2021,PosterH-36.

16.ZhaoJ,etal.APASL2021,PosterH-2.

 

丙酚替诺福韦（TAF）作为强效低耐药的核苷酸类似物药物 ，在慢性乙型肝炎（CHB）中的治疗价值已得到高度认可，但随着抗病毒治疗效果的改善，CHB治疗中也出现了一些需要应对的新问题，如对慢性非传染性疾病较多的老年患者、肝/肾功能损伤患者等群体，抗病毒方案的选择就需要细化。近年来多项临床研究已显示，TAF用于CHB多种不同患者人群有着良好的有效性和安全性^[1-2]，而各种真实世界研究进一步证实了TAF的治疗价值，本文将对多项相关研究进行解读。

低病毒血症患者改用TAF，可改善病毒学应答状况

对经治且存在低病毒血症（LLV，美国AASLD指南定义为HBV DNA20～2000 IU/mL^[3]）的患者，换用TAF治疗有望提升完全病毒学应答（CVR）比例。如日本多中心、回顾性KULDS研究，共入组313例≥20岁，治疗至少2年的经治CHB患者，其中191例接受恩替卡韦（ETV）治疗，122例接受其他核苷（酸）类似物（NA）联合治疗治疗。

 

研究评估患者换用TAF治疗48周时的疗效及肾脏安全性，其中ETV经治患者基线有34例LLV患者，换用TAF治疗48周后33例达到CVR（HBV DNA≤20 IU/mL），比例高达97.1%；基于TDF或ADV的NA联合治疗组基线有9例LLV患者，换用TAF治疗后也有7例达到CVR^[4]。

我国学者开展的一项前瞻性、单中心真实世界研究^[5]，共入组211例ETV单药治疗≥48周后为LLV的CHB患者，按患者意愿继续ETV单药治疗（109例）或换用TAF（102例），评价治疗24周时的CVR（HBV DNA <20 IU/mL）比例，次要终点包括HBV DNA下降程度及ALT 复常率，安全性终点包括治疗不良事件、肾功能变化等，其中150例患者纳入倾向性评分匹配（PSM）队列，继续ETV治疗和换用TAF的患者各有75例，组间基线特征整体相近。

不论是在PSM队列还是在原始队列（RAW队列）中，治疗12、24周时换用TAF组患者的CVR比例（见图1）均显著高于ETV单药治疗组；治疗24周时在PSM队列中，换用TAF患者HBV DNA定量平均降幅为1.99 log10 IU/ml，显著高于ETV组的0.76 log10 IU/ml（p=0.002），RAW队列中降幅则分别为2.2 log10 IU/ml和0.74 log10 IU/ml，TAF组降幅仍显著更高（p<0.001）。

图1 两组LLV患者CVR情况比较

按中心实验室标准或2018年AASLD标准评价的ALT复常率，至24周时不论是PSM队列还是RAW队列，TAF组均显著高于ETV组（见图2，12周时PSM队列TAF组的ALT复常率数值上更高，但差异尚未达到统计学显著性），但无论在PSM或RAW队列中，两组患者HBeAg转阴率/血清转换率、qHBsAg变化等HBV生物标志物变化，肝硬度测量等无创性肝纤维化测量结果均无显著差异。

图2 两组患者ALT复常率比较

安全性终点方面数据显示，换用TAF组与继续ETV单药治疗耐受性均较好，两组不良事件、严重不良事件和实验室指标异常的发生率相似，且绝大部分不良事件均为轻中度，在整个随访期间两组均无患者因不良事件而停药，PSM队列中治疗24周时，两组平均估算肾小球滤过率（eGFR）下降程度无显著差异（1.1%/1.5%，p=0.707）。这项研究数据为ETV治疗后出现LLV的患者，换用TAF治疗提供了疗效和安全性证据。

其它NA应答不佳患者 ，换用TAF可实现良好病毒学应答

虽然近年来在CHB抗病毒治疗中，TAF等高耐药屏障药物已经成为主要选择，但我国曾广泛应用LAM等低耐药屏障药物，多项HBV耐药监测研究显示，我国经治CHB患者中约40%存在耐药相关突变，其中LAM耐药相关位点最为常见^[6-7]，且ETV与LAM等药物存在交叉耐药。而目前尚未发现TAF存在与其它NAs的交叉耐药，因此对存在LAM、ETV等药物耐药位点，其它NAs治疗应答不佳的患者，使用TAF可能是较好的治疗选择。

 

2020年AASLD年会上发表的一项日本前瞻性真实世界研究^[8]，共纳入38例其它NAs应答不佳（定义为病毒学突破，即HBV DNA相对最低值上升≥1 log10 IU/mL和/或NAs经治超过1年HBV DNA仍≥2 log10 IU/ml，维持不完全病毒学抑制）的CHB患者，评估换用TAF治疗1年后的病毒学应答（HBV DNA <10 IU/mL）情况，并根据患者基因型耐药位点，对疗效进行分层分析。

7例此前接受过TDF治疗的患者，仅2例（28.6%）接受TAF治疗后达到病毒学应答；31例此前治疗方案不含TDF的患者，换用TAF治疗后25例（80.6%）达到病毒学应答（p=0.014），根据耐药位点进行的分层分析如图[YL27] 3所示，基线高HBV DNA[YL28] [V29] 水平（≥4.3 log10 IU/ml）且[YL30] HBeAg阳性和对TDF应答不佳，[YL31] 与换用TAF治疗病毒学应答比例较低有关。因此对其它NAs应答不佳，尤其是LAM/ETV耐药的难治患者，换用TAF可取得良好的病毒学应答。

图3 其它NAs应答不佳患者换用TAF治疗后的病毒学应答情况

经治患者换用TAF，短期和长期数据均提示肾脏安全性改善

上文列举的多项经治CHB患者换用TAF真实世界研究，大多对eGFR等肾功能指标进行过分析，评价TAF治疗的肾脏安全性，还有一些真实世界研究则专门从这一角度出发，评价CHB患者换用TAF后，肾功能指标、近端肾小管标志物的变化情况。

例如一项入组72例TDF经治CHB患者的单中心、前瞻性真实世界研究显示，患者换用TAF治疗24周后，近端肾小管标志物水平即显著下降，β2M:Cr比值从基线时的1.5降至1.1（p<0.01）、视黄醇结合蛋白（RBP）:Cr比值从基线时的1.7降至1.4（P<0.01）^[9]，治疗72周时两种标志物仍维持较基线时显著下降的状态（P<0.01），且仅有两例CKD2期患者进展至3期，提示患者整体肾功能维持较好^[10]。

一项加拿大真实世界研究^[11]共纳入176例基线eGFR为60-90 mL/min/1.73㎡，即已存在轻度肾功能损伤，且使用TAF治疗的CHB患者，其中126例（73%）为TDF换用TAF，43例（25%）为其它NAs换用TAF，其余为初治CHB患者 ，随访评估TAF治疗期间（最长随访160周）的肾功能指标变化情况。

 

研究数据显示，患者此前在TDF治疗期间，eGFR每月平均下降0.18 mL/min/1.73㎡（p=0.008），但换用TAF治疗后 ，eGFR指标维持稳定（±0.00 mL/min/1.73㎡，p=0.02，见图13），血磷也有改善趋势（TAF治疗后上升1.0 log10 IU/mL，p=0.2），提示从TDF换用TAF后患者肾功能指标有改善趋势。

图4 患者换用TAF前后的eGFR指标变化情况

2020年AASLD年会上一项意大利前瞻性、真实世界研究^[12]，评价了从TDF±ADV换用TAF治疗后，患者近端肾小管标志物的早期变化，研究共入组146例TDF经治CHB患者 ，基线特征如表1所示，患者主要因符合2017年EASL指南中年龄或骨肾风险标准而换用TAF治疗。

表1 患者基线特征情况

患者换用TAF治疗6个月时，病毒学应答率维持稳定，ALT无明显变化，无患者因治疗不良事件停药。换用TAF治疗2个月后，患者β2M:Cr由基线时的658mg/g降至433mg/g，治疗6个月时进一步降至315mg/g；77例基线β2M:Cr异常患者中，24例在6个月时复常；此外患者尿蛋白/肌酐比（UPCR）整体明显下降，MDRD公式估算的eGFR维持稳定，提示换用TAF后肾功能保持良好，换用TAF能快速改善近端肾小管功能（见表2）。

表2 患者病毒学与生化特征指标变化情况

换用TAF治疗对血脂影响小，合并糖尿病的患者用药安全性良好

在TAF的关键临床研究108/110中，患者由TDF转换为TAF治疗时，会出现总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等血脂指标的小幅上升^[13]， 但有研究认为其原因是TDF治疗导致的血脂下降，并不能认为TAF有“升高患者血脂”，甚至增加心血管风险的作用^[14]。

 

2021年亚太肝病研究学会（APASL）年会上，两项来自中国的真实世界研究提供了TAF治疗对CHB患者血脂水平影响的最新数据，第一项单中心、回顾性队列研究^[15]共纳入499例ETV单药治疗≥12个月，且应答不佳（定义为HBV DNA水平30-2000 IU/mL）的CHB患者，其中104例换用TAF治疗，剩余患者继续使用ETV，两组患者除年龄外的基线特征无显著差异 ，研究评价治疗24周时治疗的病毒学、生化学应答和患者血脂变化情况。

 

由ETV转换为TAF治疗24周后，79.4%患者达到病毒学应答（HBV DNA <30 IU/mL），显著优于继续使用ETV组的9.1%（p<0.001）；TAF治疗组24周时ALT正常（<40 U/L）比例为92.6%，显著优于ETV组的80.6%（p=0.014），提示换用TAF后治疗生化学应答有所改善。而对换用TAF治疗组中31例患者进行的血脂水平分析显示，治疗24周时患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平较基线时无显著变化（见表3）。

表3 ETV治疗应答不佳患者换用TAF后血脂变化

另一项我国单中心真实世界研究^[16]，则评价了TAF用于合并糖尿病CHB患者的血脂水平变化情况，入组的34例患者中有28例为其它NA经治患者。换用TAF治疗24周时的血脂指标显示，患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平及TC/HDL比值较基线时无显著变化（见表4），且初治CHB患者、由TDF换用TAF患者、由ETV换用TAF患者亚组结论与整体人群相似 。此研究结果显示TAF用于慢性肾脏病风险相对较高的糖尿病患者，不会显著影响血脂水平。

表4 TAF治疗合并糖尿病CHB患者24周时的血脂变化

结语

 

用于LLV患者、其它NAs应答不佳患者等临床情况状况各异的人群时，TAF治疗都体现了良好的抗病毒效果和肾脏安全性，这为TAF成为多种不同患者人群的优选治疗方案提供了重要依据，对临床实践也有很大的参考意义。未来随着TAF治疗的数据和经验不断积累，还会有更多真实世界研究提供更全面、细致的信息，更好地指导TAF的临床应用。

 

参考文献：
1. Janssen H L A, et al. EASL 2021, Abstract PO-2395.
2. Lim Y S, et al. EASL 2021, Abstract PO-2338.
3. Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.
4. Ogawa E, Nomura H, Nakamuta M, et al. Tenofovir alafenamide after switching from entecavir or nucleos (t) ide combination therapy for patients with chronic hepatitis B[J]. Liver International, 2020, 40(7): 1578-1589.
5. Li Z B, Li L, Niu X X, et al. Switching from entecavir to tenofovir alafenamide for chronic hepatitis B patients with low‐level viraemia[J]. Liver International, 2021, 41(6): 1254-1264.
6. Li X, Liu Y, Xin S, et al. Comparison of detection rate and mutational pattern of drug-resistant mutations between a large cohort of genotype B and genotype C hepatitis B virus-infected patients in North China[J]. Microbial Drug Resistance, 2017, 23(4): 516-522.
7. Guo X, Wu J, Wei F, et al. Trends in hepatitis B virus resistance to nucleoside/nucleotide analogues in North China from 2009–2016: a retrospective study[J]. International Journal of Antimicrobial Agents, 2018, 52(2): 201-209.
8. Hosaka T, et al. AASLD 2020, Abstract 817.
9. Fong T L, et al. DDW 2018, Abstract Sa1499.
10. Lee B T, Chang M, Lim C, et al. Bone and renal safety profile at 72 weeks after switching to tenofovir alafenamide in chronic hepatitis B patients[J]. JGH Open, 2021, 5(2): 258-263.
11. Farag M S, Fung S, Tam E, et al. Effectiveness and Renal Safety of Tenofovir Alafenamide Fumarate among Chronic Hepatitis B Patients: Real‐World Study[J]. Journal of Viral Hepatitis, 2021, 28(6): 942-950.
12. Loglio A, et al. AASLD 2020. Abstract 791.
13. Agarwal K, Brunetto M, Seto W K, et al. 96 weeks treatment of tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection[J]. Journal of Hepatology, 2018, 68(4): 672-681.
14. Taramasso L, Di Biagio A, Riccardi N, et al. Lipid profile changings after switching from rilpivirine/tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine to rilpivirine/tenofovir alafenamide/emtricitabine: Different effects in patients with or without baseline hypercholesterolemia[J]. PloS One, 2019, 14(10): e0223181.
15. Yan et al. APASL 2021, Poster H-36.
16. Zhao J, et al. APASL 2021, Poster H-2.

我一直觉得自己很健康，直到那天我突然感到全身乏力，头晕目眩，连站起来都成问题。我的心跳加速，手脚冰冷，仿佛世界都在旋转。我知道这不是普通的感冒或疲劳，于是决定寻求专业的医疗帮助。

在普陀区的一家医院，我遇到了医生医生。他们非常耐心地听我描述症状，并要求我进行一系列检查。经过血液测试和其他诊断程序，医生医生告诉我我患有乙型肝炎，并需要长期服用倍信富马酸替福韦二吡呋酯片来控制病情。

我对这个消息感到震惊和恐惧，但医生医生安慰我说，虽然乙型肝炎是一种慢性病，但只要我按照医嘱服药并定期复查，我的生活质量可以保持正常。他们还给了我一些建议，如何通过健康的生活方式来帮助我更好地管理病情。

在接下来的几个月里，我严格遵守医生的建议，定期服药并进行复查。虽然有时候我会忘记服药或感到沮丧，但每次我都能想起医生医生的鼓励和支持，重新振作起来。

现在，我已经可以正常工作和生活了。虽然乙型肝炎仍然存在于我的体内，但我知道只要我坚持治疗和健康的生活方式，我就能与它共存，并过上正常的生活。

我是来自汉中市的一位乙肝患者，最近在网上看到了一个关于乙肝两对半1345阳性的问题，深深地触动了我。我的故事开始于几年前，当我第一次被诊断出乙肝时，我的世界仿佛崩塌了。从那时起，我开始了漫长而艰难的治疗之路。

在这段时间里，我经历了无数的焦虑和恐惧。每次去医院检查，都会有种不祥的预感，担心自己的病情会恶化。然而，随着时间的推移，我逐渐学会了如何与这个疾病共存，如何正确地管理自己的健康。

在一次偶然的机会中，我接触到了京东互联网医院的线上问诊服务。起初，我对这种方式持怀疑态度，但当我真正尝试后，发现它非常方便和有效。通过视频或文字交流，我可以随时随地向专业的医生咨询问题，获取最新的治疗建议和用药指导。

这次，我向医生询问了关于乙肝两对半1345阳性的问题。医生告诉我，这意味着我有慢性乙型肝炎，病毒复制活跃，需要继续服用抗病毒药物来控制病情。虽然我已经在服用恩替卡韦分散片好几年了，但医生建议我不要轻易更改治疗方案，除非有明确的医学指示。

在医生的建议下，我也尝试了一些中成药来辅助治疗，例如蚂蚁养肝胶囊和维肝福泰片。虽然医生认为这些药物并不是必须的，但我个人感觉它们对我的身体有所帮助，可能是因为它们能够改善肝脏的代谢功能和增强免疫力。

总的来说，通过线上问诊和正确的治疗方法，我已经能够很好地控制自己的乙肝病情。虽然这个疾病仍然存在，但我不再感到恐惧和无助。我希望我的经历能够帮助其他乙肝患者，鼓励他们积极面对疾病，寻求专业的医疗帮助，并保持乐观的心态。

那天，阳光明媚，我像往常一样，拿起手机预约了京东互联网医院的一位感染内科专家。自从有了这个便捷的平台，我再也不用为了看病而奔波于各大医院之间。

专家医生***，她总是那么耐心，尽管我有时候表达不清楚，但她总能听出我的问题所在。那天，我告诉她最近体检结果显示胆红素略高，心里有些忐忑。

医生***仔细询问了我的生活习惯，并让我上传了肝胆B超检查结果。她告诉我，胆红素略高可能是熬夜引起的，让我注意休息。同时，她还提醒我乙肝抗体检测呈阴性，需要接种乙肝疫苗。

我有些惊讶，因为去年体检时还有乙肝抗体。医生告诉我，抗体可能已经消失了，建议我接种疫苗。我立刻预约了疫苗接种，并感到安心了许多。

接下来几天，我腰酸痛的问题又困扰了我。我再次联系了医生***，她告诉我腰痛与乙肝疫苗无关，让我不必担心。

通过京东互联网医院，我不仅得到了专业的医疗建议，还感受到了医生的关怀。这种线上问诊的方式，让我在家就能享受到优质医疗服务，真是方便又贴心。

那是一个普通的周二下午，我坐在电脑前，心情有些沉重。自从转氨酶指标飙升到900，我就开始担心自己的健康。在朋友的推荐下，我尝试了线上问诊，希望能够得到一些专业的建议。

医生***的态度非常专业和友好，他没有直接给出治疗方案，而是耐心地询问了我的症状和病史。当我提到转氨酶指标过高时，他皱了皱眉，告诉我这需要进一步检查肝功能各项指标。

随着对话的深入，我了解到自己之所以会有这么高的指标，是因为乙肝病毒导致的。医生***建议我尽快复查，并告诉我这个药只是治标不治本，长期下去可能会引发更严重的后果。

在得知我5个月来转氨酶指标一直未降时，医生***显得有些担忧。他强调了我需要尽快去医院检查，并告诉我治疗乙肝需要住院治疗，因为这样高的指标非常危险，如果不控制住，甚至可能导致肝衰竭。

除了乙肝的问题，我还向医生咨询了关于高血压的问题。医生告诉我，我的血压虽然偏高一些，但不用担心，主要是肝功能的问题。在询问了我的血压情况后，他推荐了我可以尝试的药物。

整个问诊过程，我感受到了医生***的耐心和专业。他不仅为我提供了治疗方案，还给了我很多生活的建议。我对他非常满意，也更加坚定了治疗的决心。

医生的回复仅为建议；如您对该医生的服务满意，可在问诊记录中发起复诊；如需诊疗，请前往医院就诊。

我曾经是一个健康活泼的人，直到那一天我被诊断出患有慢性乙型病毒性肝炎（小三阳）。起初我并没有太在意，毕竟我从来没有感到过任何不适。但是，随着时间的推移，我的肝功能开始出现问题，DNA水平也开始上升。这种情况让我感到非常焦虑和无助。

我开始四处寻找治疗方法，去过多家医院，接受了各种检查和治疗。但是，效果并不理想。直到有一天，我在网上偶然发现了京东互联网医院，决定试一试线上问诊。

我与一位经验丰富的医生进行了交流，详细描述了我的病情和症状。医生非常耐心地听我讲述，并给出了专业的建议。他们推荐我使用恩替卡韦或替诺福韦等抗病毒药物进行治疗，并告知我要注意生活习惯，避免熬夜和饮酒，定期进行体检。

我按照医生的建议开始了治疗，并且严格遵守了他们的指导。几个月后，我的肝功能恢复正常，DNA水平也开始下降。现在，我已经完全康复了，生活也恢复了正常。

这次经历让我深刻体会到，互联网医院和线上问诊的重要性。它们不仅可以为我们提供便捷的医疗服务，还可以让我们在家中就能得到专业的医生指导和治疗。同时，我也意识到，慢性乙型病毒性肝炎并不可怕，只要我们及时采取正确的治疗措施，就可以战胜它。

我是一名小三阳患者，自从得知这个消息后，我的生活就像被打乱了节奏的钟表。每天都在担心、焦虑中度过，生怕病情恶化。直到有一天，我在网上偶然发现了京东互联网医院的在线问诊服务，决定试一试。

我选择了一个经验丰富的医生进行咨询，向他描述了我的症状和担忧。医生非常耐心地听完了我的描述，并详细解释了小三阳的病因、发展过程以及治疗方案。他告诉我，虽然小三阳无法根治，但通过定期检查和合理的生活方式，可以有效控制病情的进展。

在医生的指导下，我开始了新的生活方式。每天按时服药，注意饮食健康，避免过度劳累和情绪波动。同时，我也定期进行肝功能检查和乙肝病毒DNA检测，确保病情稳定。

随着时间的推移，我的病情逐渐稳定下来，生活也恢复了正常。现在，我已经可以像普通人一样工作、学习和娱乐了。感谢京东互联网医院的在线问诊服务，让我找到了正确的治疗方向和生活方式。

慢性乙肝是一种常见的传染性疾病，严重威胁着人类健康。近年来，随着医学研究的不断深入，我们对慢性乙肝疾病有了更全面的认识，这也促使抗乙肝病毒治疗的适应症不断扩大。

新版指南与2015年版相比，抗病毒治疗的适应症扩大主要体现在以下几个方面：

1. 基于药物可及性的实现：近年来，抗乙肝病毒药物的研发取得了显著进展，药物种类和疗效不断提高，使得更多患者能够获得有效的治疗。

2. 对疾病而言，以期通过尽早抗病毒治疗减缓疾病进展风险：慢性乙肝患者存在一定的疾病进展风险，如肝硬化、肝癌等。尽早进行抗病毒治疗，可以有效减缓疾病进展，降低并发症的发生率。

3. 反复肝功能异常，ALT>ULN，排除了其他影响因素者，建议抗病毒治疗：肝功能异常是慢性乙肝患者常见的临床表现，当ALT（谷丙转氨酶）水平超过正常上限（ULN）时，建议进行抗病毒治疗。

4. 对判定有疾病进展风险，如肝癌、肝硬化家族史者，HBV-DNA（+），也建议抗病毒：HBV-DNA（乙型肝炎病毒DNA）阳性是慢性乙肝患者存在疾病进展风险的标志，对于有肝癌、肝硬化家族史的患者，更应积极进行抗病毒治疗。

5. 抗病毒治疗目的是改善远期预后：慢性乙肝是一种慢性疾病，抗病毒治疗的目的是为了改善患者的远期预后，降低并发症的发生率。

此外，对于慢性乙肝患者，定期监测随访也非常重要。希望广大慢乙肝病友正视疾病本身，以阳光心态积极随访，积极配合医师的抗病毒处方，共同维护肝脏健康。

我曾经是一名慢性乙型肝炎患者，长期服用富马酸替诺福韦二吡呋酯片来控制病情。然而，最近我在郑州市的一家医院就诊时，医生建议我换用恩替卡韦片0.5mg*28片X1。起初，我对这种改变感到困惑和不安。毕竟，我已经习惯了使用旧药物，并且担心新药物的效果和副作用。

在与医生的交流中，我了解到恩替卡韦片相比于富马酸替诺福韦二吡呋酯片，具有更好的肾脏安全性和更高的抗病毒活性。医生还告知我，虽然这两种药物的剂量单位不同，但恩替卡韦片每天只需服用一粒，非常方便。

我决定听从医生的建议，开始使用恩替卡韦片。经过一段时间的服用，我发现自己的病情得到了有效控制，且没有出现明显的副作用。同时，医生也提醒我定期复查乙肝五项和病毒量，以确保治疗效果和身体状况。

这次换药经历让我深刻体会到，随着医学技术的发展，新的治疗方法和药物不断涌现。作为患者，我们需要保持开放的心态，积极配合医生的治疗方案，才能更好地管理和控制疾病。

我是一名中年男性，居住在齐齐哈尔市。几个月前，我开始感到疲惫无力，食欲不振，体重也在下降。起初，我并没有太在意，认为可能是工作压力大或是生活习惯不规律所致。但是，随着时间的推移，我的症状越来越明显，甚至出现了黄疸和肝区疼痛。我意识到这可能是严重的健康问题，于是决定寻求专业的医疗帮助。

在网上搜索相关信息时，我了解到恩替卡韦片是一种常用的抗病毒药物，适用于治疗乙型肝炎等疾病。由于我没有处方单，无法在药店购买这种药物。于是，我决定尝试在线问诊，希望能得到医生的帮助和指导。

通过京东互联网医院的平台，我联系了一位全科医生。医生详细询问了我的症状和病史，并告诉我需要进行肝功能检查和病毒学检测以确定诊断。医生还建议我在等待检查结果期间，保持良好的生活习惯，避免饮酒和高脂肪食物，多休息，保持心情愉快。

在医生的指导下，我完成了相关检查，并最终被确诊为乙型肝炎。医生开具了恩替卡韦片的处方，并详细解释了用药方法和注意事项。同时，医生也给予了我一些健康指导，包括如何预防疾病传播、如何改善生活方式等。

通过这次在线问诊的经历，我深刻体会到互联网医院的便利性和专业性。即使身处偏远地区，也可以轻松地获得优质的医疗服务。同时，我也意识到，面对健康问题，及时寻求专业帮助是非常重要的。只有这样，才能更好地保护自己的健康和生命。

那是一个平凡的下午，我坐在电脑前，心情有些忐忑。自从我发现自己是乙肝大三阳患者后，我就一直关注着相关的医疗信息。那天，我决定尝试线上问诊，希望能找到一位专业的医生为我解答心中的疑惑。

在京东互联网医院，我顺利地预约了一位肝病科的医生。医生***的态度非常和蔼，他耐心地听我讲述病情，并对我的问题一一做出解答。我告诉他，我已经有一个孩子，现在有打算要二胎，想了解一下怀孕前是否需要提前换药。

医生***告诉我，富马酸替诺福韦是可以哺乳的，如果我的DNA检测结果为阴性，那么我可以继续使用这种药物。听到这个消息，我心中的石头终于落地了。随后，我又询问了关于生完孩子是否可以换回恩替卡韦的问题，医生***建议我可以考虑换更好的丙酚替诺福韦或艾米替诺福韦。

医生***还提醒我，作为乙肝患者，我需要每三个月进行肝功、肝胆脾彩超、甲胎蛋白、乙肝五项定量、乙肝病毒定量等检查。这些信息让我对病情有了更深入的了解，也让我对未来的治疗有了信心。

在整个问诊过程中，医生***的耐心和专业让我深受感动。他不仅为我解答了所有的疑问，还为我提供了个性化的治疗方案。我知道，有了他的帮助，我的病情一定会得到更好的控制。

这次线上问诊的经历让我深刻体会到了互联网医疗的便利。在这个信息时代，我们足不出户就能享受到优质的医疗服务，这真是科技进步带给我们的福利。