免疫治疗是继外科手术、放疗、化疗之后的第四种癌症疗法。和前三种疗法不同，免疫治疗利用自身的免疫系统攻击癌细胞，理论上具有更高的特异性。今天我们主要来讲讲免疫治疗中的CAR-T细胞疗法。

 

 

CAR-T细胞免疫疗法是近年来发展非常迅速的一种细胞治疗技术。该疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤治疗上有一定的疗效，被广大研究者认为是最有前景的肿瘤治疗方法之一。近年来，CAR-T疗法除了治疗白血病和非霍奇金淋巴瘤，也有望用于治疗实体瘤、自身免疫疾病等。

 

那么，什么是CAR-T细胞免疫疗法？它有什么优势？又是如何操作的呢？

 

什么是CAR-T细胞免疫疗法？

 

 

CAR-T细胞免疫疗法全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。简单来说，就是将患者本人的Ｔ细胞在体外进行基因改造，提高其对癌细胞的攻击力后，再将改造后的细胞输回患者体内的一种治疗方法。

 

CAR-T技术的优势主要表现在以下几个方面：

 

1．治疗更精准。由于CAR-T细胞是应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁。

 

2．多靶向更精准。CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围，CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制。

 

 

3．杀瘤范围更广。鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用。

 

4．杀瘤效果更持久。新一代CAR结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，CAR-T细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。

 

那么，这种新型的治疗方法是如何实施的呢？

 

具体的治疗流程如下：

①采集T细胞

从患者体内提取T细胞，将其送至专门制作CAR-T细胞的机构。

 

②改造T细胞

CAR-T细胞制作机构利用基因工程技术，将患者的T细胞加以改造，使其变成可识别癌细胞特定抗原、且对癌细胞具有攻击力的细胞。

 

③扩增CAR-T细胞

将改造后的T细胞（CAR-T细胞）大量扩增，扩增到其数量可以对抗癌细胞的程度。

 

④检查品质

CAR-T细胞要经过严格的品质检查，才能作为成品送至患者所在的医疗机构。

 

⑤通过化学疗法去除淋巴细胞

为了让患者的身体能够接受CAR-T细胞，需要降低患者的白细胞水平，因此为患者实施去除淋巴细胞的化学疗法。

 

⑥CAR-T细胞输回人体

将CAR-T细胞输回患者的血液。CAR-T细胞疗法只需一次输注即可完成治疗。

  

⑦进攻癌细胞

CAR-T细胞会找到并附着于患者体内癌细胞特定抗原，并发起进攻。

 

CAR-T疗法CD19靶点的有效性及安全性

 

 

目前上市的CAR-T细胞免疫疗法的靶点都是CD19。为什么一开始就选择CD19作为CAR-T疗法的靶点呢？主要是因为CD19这种抗原能够表达于多数恶性增殖（尤其是白血病和淋巴瘤）的B细胞表面。与CD20和CD22等其他候选靶点相比，其表达频率更高。因此，以CD19为靶点的CAR-T疗法的缓解率极高，通常会超过50％，甚至有报告称可达到80％或90％以上。而且，其治疗效果会持续很长时间。

 

CD19在正常组织中的表达仅限于B细胞系统，所以其主要不良作用仅限于由On-target作用和肿瘤之外作用引起的B细胞缺陷。针对这个问题，可以用免疫球蛋白补充疗法来解决。

 

与所有癌症治疗方法一样，CAR-T细胞有时也会引起不良反应。其不良反应主要是细胞因子释放综合征（也叫细胞因子释放风暴，CRS）和神经毒性。所以，输注CAR-T细胞后必须严密监测。

 

CAR-T细胞免疫疗法的现状

 

Kymriah是一种CAR-T的免疫细胞疗法，由宾夕法尼亚大学和诺华公司共同研发的革命性免疫细胞疗法。

 

2017年8月，Kymriah已通过美国食品药品监督管理局（FDA）的正式上市批准。并于2019年2月，在日本获得厚生劳动省（相当于中国的卫生部）的生产与销售许可。

 

日本和美国的研究人员曾以B系急性淋巴细胞性白血病（25岁以下）与弥漫性大B细胞淋巴瘤（复发、难治性）患者为对象进行了临床研究。研究显示，75名白血病患者中有61人、81名淋巴瘤患者中有43人奏效。

 

今后的发展前景和方向

 

 

CAR-T疗法因为使用了T细胞基因改造技术，确立了高精度医疗的地位，它不仅适用于血液肿瘤，还可应用于实体瘤的治疗。已有研究人员以神经胶质瘤和胰腺癌为对象进行了临床试验，并取得了完全缓解和完全代谢反应等治疗成果。

 

今后的课题恐怕就是治疗费用的降低和细胞制作方法的改善。

 

目前的CAR-T细胞免疫疗法是一种高度个性化的癌症治疗方法，需要以患者自身的T细胞为原料（属于“自体”CAR-T），单独为患者制作制剂，因此治疗费用较高。为了实现价格更低廉、通用性更高的通用CAR-T疗法，需要确立“非自体”的CAR-T制作技术。“非自体”CAR-T制作技术还能与基因编辑技术相结合，另外，T细胞还可以通过人胚胎干细胞（ES细胞）或诱导多能干细胞（iPS细胞）制造出来。

 

研究人员认为，如果“非自体”T细胞使用了干细胞技术、合成生物学技术相结合的T细胞，那么将会从抗原特异性、非自我反应性，组织相容性或者功能特性等方面取得具大优势。

 

今后，随着CAR-T细胞免疫疗法的实际应用，可能会使癌症的治疗方式发生巨大的改变。

图片来源于网络，如有侵权请联系删除。

肝癌这种肿瘤疾病，人们认为肝癌就是不可治愈的绝症。但对于现在的医学技术来说，肝癌不算什么大问题。目前肝癌的治疗方法是比较多的。

中药治疗：

中医治疗癌症或取活血化淤之法或用清热解毒之方，疗效尚待总结提高。中医治疗肝癌也有扶正祛邪之理论，提高人体的抗病能力，有助于战胜癌症。若与手术治疗肝癌或放化疗相结合，相辅相成，当能进一步提高疗效。

放射治疗：

放射治疗肝癌是利用射线杀灭癌细胞的方法。射线的能量进入肿瘤细胞以后能将癌细胞核内的主导癌细胞分裂增殖，并维持其恶性行为的遗传物质，即dna的长链切断为碎片，使其丧失分裂增殖能力并逐步死亡。近年由于新品种射线如电子束、质子、光子等的开发应用，对同一内深部肿瘤的疗效大为提高；由于放射治疗肝癌设备的改进，如适形放疗等，使射线更能准确地集中于肿瘤组织，减少了对周围组织的损伤，从而也就可以明显的提高剂量，大幅度地提高疗效。

射频消融术：

首先为你介绍一种射频消融术。这是一种微创治疗方法，它治疗肝癌的优点是比较明显的。在b超检查或者是ct的引导下将射频电极针准确插入肿瘤，利用电极发出的热能使肿瘤病灶产生凝固性坏死。这一技术创伤小、安全性高、并发症少、易于耐受，一般在局麻下即可完成，适合于直径5cm以内的病灶或不能耐受手术者。治疗肝癌效果比普通治疗有了进一步的提高，而且痛苦更小，并发症也更少。目前认为其近期疗效与手术切除相当，但远期疗效仍需观察。

对于肝癌的治疗方法还是比较多的，所以患者朋友还是要选择适合自己病情的治疗方法，这样才能更好的治疗肝癌疾病。

我国基因治疗现状如何

我国基因治疗的研究工作开展得相对较早，1991年开展的B型血友病的基因治疗研究获得了很好的疗效。之后，在基因导入和基因治疗临床试验方面都取得了很大的进展，恶性脑胶质瘤、恶性肿瘤、梗死性外周血管病等6种基因治疗方案已进入临床研究。在基因治疗的关键技术研究方面我国也取得了很大进展，建立了靶向性高效非病毒型导入系统、通用型病毒载体－AAV、HSV载体、人造血干细胞的扩增、定向分化及基因导入技术。

 

目前，随着研究工作的深入，基因治疗已从实验室阶段过渡到临床试验阶段，目前已用于治疗的包括恶性肿瘤、心脏病、关节炎、风湿病等疑难病症。值得一提的是，基因治疗现已在黑色素瘤、镰刀状贫血、LDL(低胆甾醇血症）、囊性纤维变、血友病等疾病的治疗方面有显著的疗效。此外，基因治疗还被用来预防病毒性疾病和肿瘤，以及人类亚健康状态的治疗，如肥胖、秃顶、疲劳、衰老等。

 

基因治疗需要遵守哪些原则

谈到基因治疗的原则要从两个方面来说，一个是选择目的基因的原则，一个是选择受体细胞的原则。

选择目的基因的原则包括：

①待研究基因的异常是疾病发生的根源；

②该基因遗传的分子机制已经研究清楚；

③基因已经被克隆，且表达调控机制较为清楚；

 

 

④转移的基因在受体细胞内最好能够完整地、稳定地整合到宿主细胞的染色体中，并能适量表达功能性蛋白质。基因治疗中选择的目的基因可以来自染色体的基因组，也可以来自mRNA的互补DNA(cDNA),而且以后者居多。另外，目的基因必须置于合适的启动子控制之下，且必须含有完整的信号肽，只有这样，目的基因才可能获得适当的表达。

选择受体细胞的原则包括：①最好选择组织特异性细胞，以便使外源基因只在该特异性组织细胞中表达，而在其他组织中不表达或表达水平很低。②细胞要易于从体内取出，有增殖趋势，且生命周期较长。③离体的细胞应能接受外源基因转染。④细胞经过体外基因操作后能够存活下来，并能安全输送回体内。

 

免疫检查点抑制剂（lCls）现在被广泛用于多种肿瘤的治疗，最常见的是程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）抑制剂。免疫治疗导致了细胞免疫能力的恢复，以识别和消灭癌细胞。然而，免疫系统平衡的这种变化可能导致免疫相关不良事件（irAEs），这些毒性是该类药物所特有的，一般来说是可控的，但偶尔也会造成重大副作用和死亡。

 

由于严格的临床试验招募标准，许多患者没办法纳入免疫检查点抑制剂最初的临床试验，这类患者主要包括： 自身免疫性疾病（AlD）、慢性病毒感染、器官移植、器官功能障碍、功能状态差、脑转移患者，以及老年人、儿童和孕妇。近日，肿瘤领域的知名期刊《肿瘤学年鉴》刊登了一篇文章，总结了 免疫检查点抑制剂在上述特殊人群中的疗效和安全性，因为这些人群在临床实践中占据很大比例。

 

自身免疫性疾病 (AID)

关于免疫检查点抑制剂在AlD人群中的疗效和安全性，在首个针对抗PD-1药物用于AlD患者的回顾性研究中，黑色素瘤患者的客观缓解率（ORR）为33%，AID发作率为38%（6%为3级），其他irAEs发生率与之前临床试验中的报告类似（总体发生率为29%，10%为3级）。随后针对PD-(L)1药物的回顾性研究（主要是黑色素瘤和非小细胞肺癌患者）报告了类似的结果：ORR，22%-54%；AID发作率，6%-42%；irAEs发生率，16%-38%。

 

迄今为止唯一的前瞻性研究（阿特朱单抗治疗泌尿系统肿瘤）发现，与非AlD患者（N=962）相比，AlD患者（N=35）的irAEs发生率增加（皮肤病、肝病、内分泌和呼吸系统事件以及AlD发作）：46% vs 30%；≥3级事件的发生率为14% vs 6%。11%的患者出现AID发作，但可以控制，很少导致免疫治疗停药；ORR为11% vs 14%。

 

在一项对49篇文献的系统综述中（N=123，主要是黑色素瘤和NSCLC患者），50%的患者出现了AID发作，34%的患者出现了新的非相关性irAEs，其中大部分事件可以用皮质类固醇来控制，无需停用免疫治疗。免疫检查点抑制剂在AID和非AID人群中的临床疗效相似。

 

总结现有证据来看， 患者本身存在轻度至中度AID，未必要禁止免疫检查点抑制剂的使用，许多患者（约60-90%）没有AID发作或只是轻度发作，不需要停止免疫治疗，甚至不需要使用皮质类固醇。那些经历过irAEs事件或AID发作的患者，通常可以通过标准治疗成功地进行管理。

 

然而，还有很多问题有待解决，例如， 对中度至重度AID患者或特别是神经系统AID患者，免疫检查点抑制剂治疗的情况还知之甚少。此外，也有过病情严重恶化的报道。因此，需要对这类患者进行个性化的多学科管理。最近发表了一个基于风险的AID患者个体化管理策略，主要探讨的是启动免疫治疗之前使用节制激素用药的选择性免疫抑制剂。

 

HIV或HBV/HCV感染患者

在对HlV感染的癌症患者的研究中，发现免疫检查点抑制剂治疗产生了抗肿瘤活性，其安全性与非HIV人群中报告的相似，大多数irAEs为1/2级，没有证据表明免疫重建炎症综合征的发生风险会增加。大多数患者在免疫检查点抑制剂治疗过程中同时进行抗逆转录病毒治疗，对HlV病毒负荷或CD4+T细胞计数没有明显不利的影响。

 

关于免疫检查点抑制剂对HlV潜伏期的影响，各研究结果并不一致。目前正在有前瞻性研究调查ICl治疗的癌症患者中HIV感染的免疫学和病毒学特征。总的来说，现有的数据表明， HlV感染的患者不应排除在免疫检查点抑制剂方案之外，可以在不增加毒性或影响HlV控制的情况下取得良好的临床疗效。

 

同样，在对乙肝/丙肝患者的免疫检查点抑制剂研究中，免疫检查点抑制剂的临床活性和安全性看起来与非感染者相似，包括多种肿瘤类型。迄今为止最大的回顾性研究发现，HBV再激活/复发率为5.3%。一些患者在免疫检查点抑制剂治疗中HCV RNA有所减少。

 

免疫缺陷患者，包括移植受者

癌症患者可能同时存在免疫缺陷，例如，皮肤癌患者通常伴有慢性淋巴细胞白血病（CLL），在这些患者中，免疫检查点抑制剂的治疗经验有限。最近一项对不可切除皮肤癌合并血液恶性肿瘤（最常见的是CLL）患者的回顾性研究中，免疫检查点抑制剂治疗后，黑色素瘤的ORR为31.8%，梅克尔细胞癌为18.8%，皮肤鳞状细胞癌（SCC）为26.7%，其生存结局与真实世界中免疫功能正常人群中观察到的结果相似（SCC除外，其生存结局更差）。免疫检查点抑制剂也是CLL患者的一种新兴治疗策略，抗PD-1的早期试验提示对CLL患者有一定疗效，总体上毒性可接受。

 

免疫状态低下也可能是长期免疫抑制剂治疗的结果，如移植受者所接受的免疫抑制治疗。此外，考虑到CTLA-4和PD-1在诱导和维持异体移植耐受中的作用，使用免疫检查点抑制剂可能有打破耐受和增加移植排斥的风险。在异体造血干细胞移植（allo-HSCT）中，免疫检查点抑制剂可能会增强异体T细胞反应，增强移植物的抗肿瘤效果，但也可能增加移植物抗宿主疾病（GVHD）的发生风险。

 

实体器官移植受者使用免疫检查点抑制剂的经验主要来自对病例报告的分析，其中最大的是对83个病例（黑色素瘤、肝细胞癌、皮肤SCC）的系统综述，这些病例主要接受抗PD-(L)1治疗（73.5%）。结果显示， 异体移植排斥率为39.8%（肾脏43.4%，肝脏37.5%，心脏16.7%）。这导致71%的病例出现了终末期器官衰竭（肾脏72.7%，肝脏75.0%，心脏0%）；ORR为27.7%。

 

与基于CTLA-4的方案相比，基于PD-(L)1方案的风险更高，但未达到统计学意义。在对64名免疫检查点抑制剂治疗的移植受体（主要是黑色素瘤、肝细胞癌、肺癌）进行的第二项大型系统综述中， 41%的患者出现了移植排斥反应。该人群的ORR为36%，治疗缓解者和非缓解者的移植排斥率相似（36% vs 35%）。

 

移植排斥的主要风险因素尚不清楚，有研究显示，使用除类固醇以外的≥1种免疫抑制剂、移植后时间较长（>8年）、既往没有排斥病史，移植排斥风险较低。目前还不清楚哪种免疫抑制剂治疗能充分降低排斥风险而又不明显降低免疫检查点抑制剂的活性。

 

由于透析是肾移植失败后的一种选择，在这种情况下，只要患者充分了解可能的肾衰竭风险和影响，使用免疫检查点抑制剂治疗是可行的。然而， 如果患者无法接受移植排斥和透析风险，就不应该使用抗PD-1药物。不幸的是，在肝脏或心脏异体移植失败的情况下，不存在其他备选方案，因此不建议对患者进行抗PD-1治疗。

 

参考文献：

Ann Oncol. 2021;32(7):866-880.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

作者 | 杨明博
文章首发于 | 肝博士杨明博大夫微博

 

很多慢性疾病的患者之所以病程迁延，都跟免疫力低下有关。肝病患者也不例外。

 

慢性肝病患者免疫力低下有以下表现

 

1、疲乏，精力不足，容易上火及口腔溃疡

 

有些患者及时充足的睡眠也不能改善这些症状。

 

2、容易腹泻，腹胀，容易感冒，且感冒后不容易好

 

见肝之病，知肝传脾，当先实脾。很多肝病患者都会表现出脾虚的相关症状，面色萎黄，身困乏力，食欲不振，消化不良，反复外感等。

 

 

3、容易发烧，且较一般患者要重

 

慢性肝病患者一旦出现发热，病情通常比普通病人要重。

那该怎么提高肝病患者的免疫力呢？

 

1、营养均衡

 

饮食自倍，肠胃乃伤。一定要注意饮食规律，同时还要营养均衡。有些人饥饱不均，有些人只吃素食，有些人偏食、挑食，都会出现免疫力低下。

 

 

这是因为不饱和脂肪酸、蛋白质、维生素等物质，都跟我们身体的免疫器官有着紧密的联系。多吃一些富含高蛋白和维生素含量较高的食物，这样能够增强身体的免疫力。

 

2、情绪舒畅

 

肝主疏泄，主情志。保持情绪舒畅，可以缓解压力，增强身体免疫力，建议肝病患者多交一些朋友，经常交流，保持心情愉悦。可以听一些舒缓的音乐，放松心情，身体的免疫力也会有所提高。

 

3、适当锻炼

 

不管什么时候锻炼，都会对健康有利。肝病患者要注意劳逸适度，不要锻炼过度，以不感觉到疲劳为度。适当的锻炼能够改善睡眠，促进血液循环，促进新陈代谢，能提高身体的免疫力。

 

4、作息规律

 

已经证实充足的睡眠能够消除疲劳，提高机体的抵抗力。充足的睡眠可以让免疫系统包括肝脏得到正常的代谢以及修复，把代谢废物排除体外。如果长期熬夜，会影响肝脏的修复，引起肝功能异常和免疫力下降。

 

本文转载自其他网站，不可二次转载。文章内容仅供参考，具体治疗请咨询医生或相关专业人士。如有问题，可联系jdh-hezuo@jd.com。

图片来源于网络,如有侵权请联系删除。

免疫检查点抑制剂（lCls）现在被广泛用于多种肿瘤的治疗，最常见的是程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）抑制剂。免疫治疗导致了细胞免疫能力的恢复，以识别和消灭癌细胞。然而，免疫系统平衡的这种变化可能导致免疫相关不良事件（irAEs），这些毒性是该类药物所特有的，一般来说是可控的，但偶尔也会造成重大副作用和死亡。

 

由于严格的临床试验招募标准，许多患者没办法纳入免疫检查点抑制剂最初的临床试验，这类患者主要包括： 自身免疫性疾病（AlD）、慢性病毒感染、器官移植、器官功能障碍、功能状态差、脑转移患者，以及老年人、儿童和孕妇。近日，肿瘤领域的知名期刊《肿瘤学年鉴》刊登了一篇文章，总结了 免疫检查点抑制剂在上述特殊人群中的疗效和安全性，因为这些人群在临床实践中占据很大比例。

 

自身免疫性疾病 (AID)

关于免疫检查点抑制剂在AlD人群中的疗效和安全性，在首个针对抗PD-1药物用于AlD患者的回顾性研究中，黑色素瘤患者的客观缓解率（ORR）为33%，AID发作率为38%（6%为3级），其他irAEs发生率与之前临床试验中的报告类似（总体发生率为29%，10%为3级）。随后针对PD-(L)1药物的回顾性研究（主要是黑色素瘤和非小细胞肺癌患者）报告了类似的结果：ORR，22%-54%；AID发作率，6%-42%；irAEs发生率，16%-38%。

 

迄今为止唯一的前瞻性研究（阿特朱单抗治疗泌尿系统肿瘤）发现，与非AlD患者（N=962）相比，AlD患者（N=35）的irAEs发生率增加（皮肤病、肝病、内分泌和呼吸系统事件以及AlD发作）：46% vs 30%；≥3级事件的发生率为14% vs 6%。11%的患者出现AID发作，但可以控制，很少导致免疫治疗停药；ORR为11% vs 14%。

 

在一项对49篇文献的系统综述中（N=123，主要是黑色素瘤和NSCLC患者），50%的患者出现了AID发作，34%的患者出现了新的非相关性irAEs，其中大部分事件可以用皮质类固醇来控制，无需停用免疫治疗。免疫检查点抑制剂在AID和非AID人群中的临床疗效相似。

 

总结现有证据来看， 患者本身存在轻度至中度AID，未必要禁止免疫检查点抑制剂的使用，许多患者（约60-90%）没有AID发作或只是轻度发作，不需要停止免疫治疗，甚至不需要使用皮质类固醇。那些经历过irAEs事件或AID发作的患者，通常可以通过标准治疗成功地进行管理。

 

然而，还有很多问题有待解决，例如， 对中度至重度AID患者或特别是神经系统AID患者，免疫检查点抑制剂治疗的情况还知之甚少。此外，也有过病情严重恶化的报道。因此，需要对这类患者进行个性化的多学科管理。最近发表了一个基于风险的AID患者个体化管理策略，主要探讨的是启动免疫治疗之前使用节制激素用药的选择性免疫抑制剂。

 

HIV或HBV/HCV感染患者

在对HlV感染的癌症患者的研究中，发现免疫检查点抑制剂治疗产生了抗肿瘤活性，其安全性与非HIV人群中报告的相似，大多数irAEs为1/2级，没有证据表明免疫重建炎症综合征的发生风险会增加。大多数患者在免疫检查点抑制剂治疗过程中同时进行抗逆转录病毒治疗，对HlV病毒负荷或CD4+T细胞计数没有明显不利的影响。

 

关于免疫检查点抑制剂对HlV潜伏期的影响，各研究结果并不一致。目前正在有前瞻性研究调查ICl治疗的癌症患者中HIV感染的免疫学和病毒学特征。总的来说，现有的数据表明， HlV感染的患者不应排除在免疫检查点抑制剂方案之外，可以在不增加毒性或影响HlV控制的情况下取得良好的临床疗效。

 

同样，在对乙肝/丙肝患者的免疫检查点抑制剂研究中，免疫检查点抑制剂的临床活性和安全性看起来与非感染者相似，包括多种肿瘤类型。迄今为止最大的回顾性研究发现，HBV再激活/复发率为5.3%。一些患者在免疫检查点抑制剂治疗中HCV RNA有所减少。

 

免疫缺陷患者，包括移植受者

癌症患者可能同时存在免疫缺陷，例如，皮肤癌患者通常伴有慢性淋巴细胞白血病（CLL），在这些患者中，免疫检查点抑制剂的治疗经验有限。最近一项对不可切除皮肤癌合并血液恶性肿瘤（最常见的是CLL）患者的回顾性研究中，免疫检查点抑制剂治疗后，黑色素瘤的ORR为31.8%，梅克尔细胞癌为18.8%，皮肤鳞状细胞癌（SCC）为26.7%，其生存结局与真实世界中免疫功能正常人群中观察到的结果相似（SCC除外，其生存结局更差）。免疫检查点抑制剂也是CLL患者的一种新兴治疗策略，抗PD-1的早期试验提示对CLL患者有一定疗效，总体上毒性可接受。

 

免疫状态低下也可能是长期免疫抑制剂治疗的结果，如移植受者所接受的免疫抑制治疗。此外，考虑到CTLA-4和PD-1在诱导和维持异体移植耐受中的作用，使用免疫检查点抑制剂可能有打破耐受和增加移植排斥的风险。在异体造血干细胞移植（allo-HSCT）中，免疫检查点抑制剂可能会增强异体T细胞反应，增强移植物的抗肿瘤效果，但也可能增加移植物抗宿主疾病（GVHD）的发生风险。

 

实体器官移植受者使用免疫检查点抑制剂的经验主要来自对病例报告的分析，其中最大的是对83个病例（黑色素瘤、肝细胞癌、皮肤SCC）的系统综述，这些病例主要接受抗PD-(L)1治疗（73.5%）。结果显示， 异体移植排斥率为39.8%（肾脏43.4%，肝脏37.5%，心脏16.7%）。这导致71%的病例出现了终末期器官衰竭（肾脏72.7%，肝脏75.0%，心脏0%）；ORR为27.7%。

 

与基于CTLA-4的方案相比，基于PD-(L)1方案的风险更高，但未达到统计学意义。在对64名免疫检查点抑制剂治疗的移植受体（主要是黑色素瘤、肝细胞癌、肺癌）进行的第二项大型系统综述中， 41%的患者出现了移植排斥反应。该人群的ORR为36%，治疗缓解者和非缓解者的移植排斥率相似（36% vs 35%）。

 

移植排斥的主要风险因素尚不清楚，有研究显示，使用除类固醇以外的≥1种免疫抑制剂、移植后时间较长（>8年）、既往没有排斥病史，移植排斥风险较低。目前还不清楚哪种免疫抑制剂治疗能充分降低排斥风险而又不明显降低免疫检查点抑制剂的活性。

 

由于透析是肾移植失败后的一种选择，在这种情况下，只要患者充分了解可能的肾衰竭风险和影响，使用免疫检查点抑制剂治疗是可行的。然而， 如果患者无法接受移植排斥和透析风险，就不应该使用抗PD-1药物。不幸的是，在肝脏或心脏异体移植失败的情况下，不存在其他备选方案，因此不建议对患者进行抗PD-1治疗。

 

由于COVID-19疫苗目前体现出了较高的安全和有效性，因此，包括美国CDC在内的全球相关机构近期放宽了在正常情况下对于已接种疫苗个体的隔离及防护建议。然而，基于大多数疫苗试验会将免疫功能低下的人（占成年人比例约5%）排除在外，疫苗对于该类人群的疗效尚未可知，包括加强剂量的必要性、疫苗接种后抗体检测的效用以及长期保持社交距离及戴口罩的实用性等问题。

迄今为止，许多疫苗研究包括评估一剂或两剂疫苗（主要基于mRNA）后抗SARS-CoV-2刺突蛋白抗体反应的队列研究，使用了各种血清学检测，并且通常会将反应与具有免疫能力的人（通常经历近100%的血清转化）的反应进行比较。

 

图表1：关于免疫功能低下患者的抗尖峰抗体反应的评审研究总结

一个数据前提是，我们还并不知道刺突蛋白抗体反应的临床意义。事实上，FDA最近给出建议，认为不应该检查疫苗接种后的抗体水平，因为阳性滴度可能无法完全反映保护，而阴性滴度则可能无法表明易感性。相比之下，T细胞反应（在血清学检测中不直接测量）能够提供一定程度的保护，尤其是针对严重疾病。

尽管如此，一些临床上的教训正在出现。数据显示，使用损害B细胞功能的免疫抑制剂（如霉酚酸酯、利妥昔单抗）与疫苗抗体反应不佳有关，年龄较大也是如此。即使是低剂量皮质类固醇也可能损害血清学反应。癌症患者如果在停止治疗时接种疫苗，其血清转换的可能性会增加。不过B细胞慢性淋巴细胞白血病患者可能是一个例外。

鉴于许多疫苗的功效都被证明会在免疫功能低下的患者中减弱，COVID-19疫苗可能也是如此的原理。那么，第三剂是否是有益的？

在一项第三剂疫苗在实体器官移植受者中的安全性和免疫原性研究性试验中，研究人员描述了30名实体器官移植受者的疫苗增强结果。在初始疫苗接种期间，30名患者中有57%接受了2剂162b2 疫苗（Pfizer/BioNTech），43%接受了2剂mRNA-1273疫苗（Moderna）。这些受者在接种两剂mRNA疫苗后，抗体反应很低或没有可测量的反应。随后，一半接受了Ad26.COV2.S（强生）疫苗的加强，另一半接受了第三剂mRNA疫苗。在初始抗体反应低的6名患者中，100%在第三次给药后达到了高抗体效价；在对初始系列没有反应的24人中，只有25%在此之后发展出了高滴度。

 

图表2：接种第三剂疫苗后的自我报告反应

这是第一份关于接受第三剂针对SARS-CoV-2的疫苗的实体器官移植患者的报告。令人鼓舞的是，三分之一抗体滴度呈阴性的患者和所有抗体滴度呈低阳性的患者在第三次给药后抗体滴度增加。此外，考虑到这些疫苗可以带来的好处，疫苗反应似乎是可以接受的。然而，抗体反应似乎各不相同，潜在的风险，如器官排斥，应根据个人情况进行评估。

这些观察结果将在不久之后为临床提供援助，来确定是否可以将帮助器官移植等免疫抑制患者预防新冠的疫苗加强剂量纳入临床实践，就像乙型肝炎和流感疫苗接种一样。但在当下的临床阶段，应该如何为免疫功能低下的患者提供接种疫苗后的检测及建议，主要出于以下几个问题的考虑。

接种疫苗后是否应当检查常规刺突蛋白抗体滴度？

目前，科研结果的临床意义尚未得出结论，因此并不推荐常规滴度，因为它们可能会产生虚假的保护或虚假的脆弱性担忧，而一些市售检测不针对刺突蛋白，预计只有在自然感染后才会呈阳性。

免疫功能低下人群是否应该接受额外剂量的疫苗？

从科研试验来看，支持这种做法的安全性或有效性的数据非常有限，这超出了当前的紧急使用授权，但针对这一主题的研究正在进行中，或可期待下一步的数据建议。

接种疫苗的免疫功能低下患者是否应该遵循戴口罩和社交距离指南？

将疫苗接种和口罩、社交距离等掩蔽建议联系起来的新CDC指南，对于免疫功能低下的患者尤其具有挑战性，这会导致他们越来越多地接触选择不防护的未接种疫苗的个体，特别是在没有切实可行的方法来执行此建议的情况下。对于免疫功能低下的患者来说，虽然他们应该接种疫苗，但并不能以此来保证自己的安全，因此，他们应该继续戴口罩并保持社交距离。同时，医生鼓励免疫功能低下患者的密切接触者接种疫苗，也有助于降低新冠传播风险。

免疫功能低下人群应该如何处理疫苗接种的时间？

只要有可能，疫苗接种应在免疫抑制减弱的时候进行。例如，在化疗周期之间，实体器官移植之前等。其中，利妥昔单抗可能会造成问题出现（由于其对B细胞的强效作用），应尽可能在接近周期结束时接种疫苗。

此外，根据传染病医学博士的观察，在大多数情况下，不应该减少所需的免疫抑制以增加疫苗反应，特别是在移植受者中。然而，美国风湿病学会确实曾提出建议，对于那些疾病稳定的患者来说，在接种疫苗后1至2周内应进行一些免疫调节治疗（例如霉酚酸酯、甲氨蝶呤）。

针对上述几个问题所提供的合理指导是基于有限的数据及常识得出的。目前，几项试验计划中和正在进行的研究将有望为免疫功能低下患者所面临的疫苗接种问题提供更明确的答案。

参考文献：
1. Daniel K, et al. How Should We Advise Our Immunocompromised Patients After COVID-19 Vaccination. NEJM Journal Watch 2021 Jun 14.
2. Werbel WA, Boyarsky BJ, Ou MT, et al. Safety and Immunogenicity of a Third Dose of SARS-CoV-2 Vaccine in Solid Organ Transplant Recipients: A Case Series. Annals of Internal Medicine 2021 Jun 15.
3. Jackson LA , Anderson EJ , Rouphael NG , et al; mRNA-1273 Study Group. An mRNA vaccine against SARS-CoV-2—preliminary report. N Engl J Med. 2020;383:1920-31.
4. Boyarsky BJ et al. Immunogenicity of a single dose of SARS-CoV-2 messenger RNA vaccine in solid organ transplant recipients. JAMA 2021 May 4; 325:1784.
5. Boyarsky BJ et al. Antibody response to 2-dose SARS-CoV-2 mRNA vaccine series in solid organ transplant recipients. JAMA 2021 Jun 1; 325:2204.
6. Marinaki S et al. Immunogenicity of SARS-CoV-2 BNT162b2 vaccine in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2021 Apr 17.

本文转载自芝加哥大学医学中心。作者：Douglas R. Nordli, Jr. （医学博士）

 

过去，大多在成人中进行的临床癫痫研究表明，患者的预后不受治疗速度的影响。在开始治疗之前，医生通常会等等，看他们的患者是否再次癫痫发作，之后又会暂停下来，看看是否有几种药物对患者无效，然后把他们送到癫痫专家那里。

 

这可能意味着持续六个月甚至两年的癫痫。我们并不总是意识到这一点：持续性癫痫对发育中的神经系统的影响可能是灾难性的。

 

自从2018年来到芝加哥大学医学中心科默大学儿童医院以来，我的首要任务之一就是建立新发作癫痫门诊，以使遭遇癫痫发作的儿童能够快速得到一支在儿科癫痫方面拥有特殊专业知识的团队的检查和评估。

 

 

门诊背后的概念很简单：每个被诊断为患有癫痫的儿童都应该至少看一次专家，而且最好是在他们患病的初期。如果他们看上去病程稳定，就可以被转介回他们的社区医生，在那里他们可以得到很好的照护。我们称之为逆向转诊概念。自门诊开业以来，已经有无数的成功案例，患者得到了迅速的诊断和适当的治疗，现在已经没有癫痫发作。

 

我们有更多的工具可以用来诊断和治疗癫痫，因此，与我从上世纪80年代开始照护患者时相比，情况发生了巨大的变化。有了外科、成像和遗传学进步、饮食治疗、微生物群研究和自身免疫调节，我们是有可能到2030年消除儿童耐药性癫痫的。

 

由于选择药物的精确度更高，我们即将找出哪些药物对某些遗传疾病有益。对反义寡核苷酸（ASO）的研究、立体脑电图技术，再加上激光消融等外科技术的进步帮助我们更好地治疗癫痫，并达到以前无法触及的大脑部分，如脑岛。在芝加哥大学医学中心，我们已经进行了150余次这样的手术。

 

在基因确定的癫痫过程中，即使是像生酮饮食这样经过时间验证的治疗方法，也得到了更有效和更早的使用。过去，许多中心拒绝对婴儿使用生酮饮食。2001年，我们在《儿科学》杂志上的研究检验了生酮饮食治疗婴儿痉挛的显著效果。最近，芝加哥一家中心的经验（由目前在韩国、芝加哥和密歇根州其他地区的同事撰写）表明，这种饮食在治疗由有害突变导致的发育性及癫痫性脑病方面可以发挥多么显著的效果。

 

确保儿童得到适当的评估，以便他们得到适当的治疗，这是关键。这可能会受到一些因素影响，如医生在何处执业，诊所是否配备足够的工作人员，或已被太长的等待名单压得喘不过气。在美国，等待一位儿童神经科医生的平均时间超过三个月，但通过与其他有技能的同事（如执业护士）合作，我们现在拥有足够的人力，来确保所有儿童都能尽早见到能够熟练诊断和治疗癫痫的临床医生。

 

尽管逆向转诊概念和持续的医学突破可能会在未来十年中终结儿童耐药性癫痫病，但治疗癫痫仍将要求我们以公共卫生的敏感性和新的紧迫感对待医学，而这在我们特权的学术环境中有时是缺乏的。在一个例子中，创立安格曼综合征治疗基金会（FAST）的父母一开始希望找到治疗方法却受到嘲笑，而如今他们即将找到治疗方法。他们的资金支持了重要的研究，这些研究帮助推动了一系列非凡的成就，这些成就可能很快就会在确定的治疗中达到巅峰。他们的紧迫感和激光聚焦推动了这些进步。另一个例子是一个非常有效的组织——美国公民癫痫研究联盟（CURE），该组织资助的儿科癫痫研究比世界上任何其他组织都多。

 

 

这些已经创建的杰出群体还在继续受到这些高度奉献的父母启发。我们学术界需要有效地将我们的学术使命与这些群体保持一致。这些父母想要治愈他们的孩子。如果我们明确我们的职业目标，继续把所有癫痫儿童的需求放在首位，并建立有效的联盟，我坚信我们最终可以实现这一目标。对于癫痫儿童来说，下一个十年可能是有史以来最好的十年。

说到获得性免疫缺陷综合征（AIDS)大家可能不太熟悉，但提到它的另一个名－艾滋病，大家肯定都知道。

 

艾滋病的病原主要是人类免疫缺陷病毒。这种病毒的作用机制就是攻击人体免疫系统，使感染者免疫力逐渐降低。这个时候，人体就会感染上机会性感染病，即正常人一般不会感染的疾病。

 

 

艾滋病是一种无法抵抗其他疾病的状态或综合症状。人不会死于艾滋病，而是会死于与艾滋病相关的疾病。基于艾滋病病毒的作用特点，人们可以从增强免疫力、插入保护性基因等方面对艾滋病进行基因治疗。下面，简单介绍一些基因治疗策略。

DNA基础疫苗的基本原理是注入的基因（如来自HIV-1)模拟再感染靶细胞，引起针对表达蛋白的体液及细胞免疫反应。在几种动物模型中DNA基础疫苗可完全保护宿主免于随后的感染病原体的危害。在I期临床试验证实其在无症状HIV阳性携带者的安全性后，HIV-1 DNA疫苗的II期临床试验正在进行。

靶细胞内插入保护性基因是将保护性基因插入靶细胞内，使其对病毒诱导的细胞病变产生抵抗力。Tat及Rev是HIV基因表达所必需的病毒蛋白。Tat增加病毒基因转录，而Rev负责mRNA编码的病毒结构蛋白的核输出。因抗tat基因可有效地阻止Tat功能，抑制HIV-1的活化及细胞因子对HIV-1的激活，该基因已被建议作为基因治疗的候选基因。

 

细胞内免疫就是说对于感染性疾病，用在细胞内表达特定重组构建子进行的基因治疗。抗HIV-1细胞内免疫的目标是：①保护未感染细胞免于HIV-1感染；②减少该病毒的HIV-1感染细胞的表达；③维持病毒复制的受抑状态。其具体方法有外周血单核细胞遗传修饰及基因转入造血干细胞、细胞外蛋白质工程、细胞内抗体及抗体片段的合成等。

虽然我们对HIV基因组的认识已经比较深入，但治疗该病的临床进展还比较滞后。基因治疗HIV-1感染的临床研究数量有望增加，然而目前仍缺乏合适的动物基因治疗模型。基因载体也还需要发展和改进。

 

尽管基因治疗HIV-1感染存在很多局限和挑战，但由于艾滋病流行的严重性，所以值得进一步研究下去。

谈到基因治疗的原则要从两个方面来说，一个是选择目的基因的原则，一个是选择受体细胞的原则。选择目的基因的原则包括：

 

①待研究基因的异常是疾病发生的根源。

 

②该基因遗传的分子机制已经研究清楚。

 

③基因已经被克隆，且表达调控机制较为清楚。

 

④转移的基因在受体细胞内最好能够完整地、稳定地整合到宿主细胞的染色体中，并能适量表达功能性蛋白质。基因治疗中选择的目的基因可以来自染色体的基因组，也可以来自mRNA的互补DNA(cDNA),而且以后者居多。

 

 

另外，目的基因必须置于合适的启动子控制之下，且必须含有完整的信号肽，只有这样，目的基因才可能获得适当的表达。
选择受体细胞的原则包括：

 

①最好选择组织特异性细胞，以便使外源基因只在该特异性组织细胞中表达，而在其他组织中不表达或表达水平很低。

 

②细胞要易于从体内取出，有增殖趋势，且生命周期较长。

 

③离体的细胞应能接受外源基因转染。

 

④细胞经过体外基因操作后能够存活下来，并能安全输送回体内。

我国基因治疗现状如何我国基因治疗的研究工作开展得相对较早，1991年开展的B型血友病的基因疗研究获得了很好的疗效。之后，在基因导入和基因治疗临床试验面都取得了很大的进展，恶性脑胶质瘤、恶性肿瘤、梗死性外周血管病等6种基因治疗方案已进人末研究。

 

在基因治疗的关键技术研究方面我国也取得了很大进展，建立了靶向内客效非病毒型导入系统、通用型病毒载体－AAV、HSV载体、人造血干细胞的博、定向分化及基因导入技术。

 

 

目前，随着研究工作的深入，基因治疗已从实验金阶段过渡到临床试验阶段，目前已用于治疗的包括恶性肿瘤、心脏病、关节炎、风湿病等疑难病症。

 

值得一提的是，基因治疗现已在黑色素瘤、镰刀状贫血、LDL(低胆甾醇血症）、囊性纤维变、血友病等疾病的治疗方面有显著的疗效。此外，基因治方还被用来预防病毒性疾病和肿瘤，以及人类亚健康状态的治疗，如肥胖、秃顶、疲劳、衰老等。

血友病是由于凝血因子VII(甲型血友病）或凝血因子IX(乙型血友病）基因缺陷引起的X性染色体隐性疾病。因抗血友病因子蛋白无须精确调节及不要求组织特异性表达，血友病很可能在遗传性疾病中最适合基因治疗。

 

图片来源于网络，如有侵权请联系删除。