自身免疫性疾病定位问题及指导意义

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张树森

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定位诊断是神经科最为强调的，但这并不是说其他科不存在定位诊断问题，例如肺炎分为大叶性肺炎、小叶性肺炎，大叶、小叶就是定位。闭经分为下丘脑性、垂体性、卵巢性、子宫性，下丘脑、垂体、卵巢、子宫就是定位。中医诊断中也存在定位，如六经、三焦、卫气营血；仝小林院士在三焦的基础上补充了“顶焦”，即颅腔，包括神系、髓系，也是定位。

传统上是从症状上进行定位的，如口苦、咽干、目眩、默默不语饮食、胸胁苦满定位于少阳；下焦病证，低热、手足心热甚于手背、口干舌燥、神倦耳聋、颧赤，舌红少苔，脉虚数；或手足蠕动、或瘈瘲，心中憺憺大动、甚则时时欲脱。

定位诊断目的是找到病位，以便于更好地治疗。传统上的定位虽然宏观，但治疗上不一定无效，甚至对于有些自身免疫性疾病的疗效还很好，例如急性肾小球肾炎、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜等。但对于有些自身免疫性疾病效果就没那么好，甚至“无效”，例如重症肌无力、视神经脊髓炎谱系疾病、硬皮病等。这时，如能更加精确地确定自身免疫性疾病的病位，尤其是病因上的病位，对于提高中医药治疗自身免疫性疾病的疗效是十分有利的。

提高定位诊断的精确性，有赖于现代医学，这是不可回避的，但这对发展中医有利，对提高中医临床疗效也有利。例如仝小林院士提出的“顶焦”的概念，沈丕安教授提出的“卫气实”也可致自身免疫性疾病的观点，均受到了现代医学的启示。

那么自身免疫性疾病的病位在哪里？从免疫学角度讲，主要病位在获得性免疫系统（适应性免疫系统），该免疫系统包括了T淋巴细胞、B淋巴细胞及其产生的抗体。大多数情况下，获得性免疫系统通过其免疫耐受机制能够清除对自身反应的细胞，从而不发生自身免疫性疾病。但偶尔这个系统也会运行错误，从而无法清除对自身反应的细胞，这些细胞攻击自身组织，进而发生自身免疫性疾病。因此自身免疫性疾病的主要病位在获得性免疫系统。

图1：免疫系统

弄清楚了自身免疫性疾病的主要病位有利于指导治疗。目前现代医学治疗自身免疫性疾病所使用的药物多数是针对获得性免疫系统的，例如糖皮质激素、免疫抑制剂（硫唑嘌呤、环磷酰胺、他克莫司、吗替麦考酚酯等）、利妥昔单抗（针对B淋巴细胞）、大剂量人免疫球蛋白冲击（中和致病抗体）、血浆置换（清除致病抗体）等。

目前糖皮质激素和免疫抑制剂仍是治疗自身免疫性疾病的主要药物，产生可靠疗效的同时，有时也会发生并发症，这主要是由于抑制强度过大和选择性不强造成的。抑制强度过大（他克莫司多见）会导致淋巴细胞（T、B）急剧下降，数值过低，淋巴细胞是机体免疫系统中的指挥官，缺少指挥官的千军万马也只能是一盘散沙，因此会发生严重的感染，且这种淋巴细胞低下的感染是抗生素、人免疫球蛋白静滴、血浆输入都难以控制的，有些患者会死于感染。此外，淋巴细胞低下还容易罹患肿瘤、结核。淋巴细胞数量低下也不是短时间内能够纠正的，因此过强的免疫抑制治疗风险是非常高的，很可能是让患者换一种更快的死法而已。

图2

图2说明：一位重症肌无力患者，女性，50多岁，长期服用环磷酰胺，因发热、咳嗽、咳痰入院，入院时查血常规提示中性粒细胞和淋巴细胞均明显降低，淋巴细胞降低更明显。后来查胸部CT、G试验等检查提示为严重肺部感染（细菌+真菌），经过人免疫球蛋白、米卡芬净、泰能、呼吸机支持等治疗约1个月多后，感染才逐步控制。从图中可以看出，淋巴细胞上升是比较缓慢的。

图3

图3说明：患者为30多岁男性，重症肌无力患者，服用硫唑嘌呤约1个月，淋巴细胞不降反升，中性粒细胞却先降低了。使用硫唑嘌呤的理想效应应该是淋巴细胞逐渐降低，对其他细胞最好无影响，但结果确是相反的，即治疗作用没出现，副作用先出现了。该患者入院时发热、口腔中有白毛（真菌）、脱发、白细胞计数、中性粒细胞计数降低。

药物的选择性不强会导致无关细胞的受累，例如使用免疫抑制剂的最初目的是在一定程度上抑制T、B，最好对其他细胞无影响，但遗憾的是，目前的免疫抑制剂或多或少都会对其他细胞产生影响，比较多见的是硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤，产生治疗自身免疫性疾病的同时，也可导致红细胞、血小板、中性粒细胞的减少。但庆幸的是，停药之后，这些无辜被波及的细胞通常上升得比较快。

那么弄清楚自身免疫性疾病的主要病位对中医治疗有无指导意义？答案是肯定的，主要有两点。

一是针对糖皮质激素和免疫抑制剂的免疫抑制作用的。虽然二者的免疫抑制作用较强，对T、B之外也有作用，如糖皮质激素对补体、炎性因子也有抑制作用，但鉴于自身免疫性疾病的复杂性，涉及免疫环节的多靶点性，临床上确实有的患者使用了2种或3种免疫抑制药物仍未能控制症状的。这时候如果再加用免疫抑制剂，达到4种，患者的自身免疫性疾病虽然有望得到控制，但死于感染的风险就大大增高了。

这时候如果有一种作用柔和且作用靶点较多的药物就好了，遗憾的是目前尚无这种西药。中药复方具有这种作用，笔者曾经使用20余味偏于免疫抑制的中药加入辨证的方剂中，治疗难治性重症肌无力，服用约10天后效果开始明显。这20余味偏于免疫抑制的中药好比编织起来的一张免疫抑制的网，对多个免疫靶点具有调节作用；虽然单味中药的免疫抑制作用弱，但20余味叠加起来，免疫抑制作用会有所增强（虽然还没有西药强）；因此这是对西药免疫抑制作用的柔和而又广泛的补充作用。

二是针对免疫抑制剂的选择性不强问题的。例如使用硫唑嘌呤、环磷酰胺、后导致的红细胞、血小板、中性粒细胞的减少，可以使用补益肝肾、益气生血等方法，如四物汤、当归补血汤等，通常效果可靠。

综合上述，对于传统辨证治疗自身免疫性疾病效果不佳时，可进一步精确病位，以指导治疗，提高疗效。自身免疫性疾病的主要病位在获得性免疫系统，因此西药治疗选择糖皮质激素、免疫抑制剂，抑制作用强是其优势，但抑制过度、波及其他无辜细胞是其短板。中药柔和而又广泛的偏于免疫抑制的作用是有益的补充。