视神经脊髓炎谱系疾病的复发问题
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张树森
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1.概述
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，其发病机制主要与水通道蛋白4（AQP4）抗体相关，约70%-80%患者AQP4-IgG阳性。NMOSD有6组核心临床症候：视神经炎，急性脊髓炎，极后区综合征，急性脑干综合征，急性间脑综合征，大脑综合征。
NMOSD的诊断原则：以“病史+核心临床症候+影像特征+生物标记物”为基本依据，以 AQP4-IgG作为分层，并参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断，此外还需排除其他疾病可能。
2.治疗
NMOSD的治疗分为急性期治疗（一线免疫治疗）、预防复发治疗（二线免疫治疗）、对症治疗和康复治疗，前二者是重点，是取效的关键。
2.1急性期治疗（一线免疫治疗）
（1）糖皮质激素：需要大剂量使用，即冲击疗法。甲泼尼松龙1g静脉点滴，1次/d，3-5d；视病情改善情况减量至500mg，静脉点滴，1次/d，3d；250mg静脉点滴，1次/d，3d；120mg静脉点滴，1次/d，3d；改为泼尼松60mg（或甲泼尼龙片48mg）口服，1次/d，逐渐减量。
（2）血浆置换（PE）及免疫吸附（IA）：PE的治疗机制是从血液循环中消除病理性AQP4-IgG、补体和细胞因子。IA作为PE的一种新型替代治疗方法，是选择性吸附致病性抗体，无需血浆补充。
（3）静脉注射人免疫球蛋白（IVIg）：建议大剂量使用，即冲击疗法。人免疫球蛋白，0.4g/（kg•d），静脉点滴，连续5d为1个疗程，可以使用多个疗程。
2.2预防复发治疗（二线免疫治疗）
NMOSD的首次发作，通常经过及时和积极的治疗可获得较好的恢复，其治疗难点是如何预防复发及其多次复发引起的后遗。NMOSD的复发与AQP4抗体有关，复发的患者经查该抗体往往阳性，有些患者该抗体滴度较高。抗体从哪里来，从浆细胞来，浆细胞的上源是B淋巴细胞，这是抗体的“工厂”，通过血浆置换、免疫吸附疗法只是清除了部分抗体，并没有对抗体的来源进行干预，这是该疾病复发的关键。二线免疫治疗是针对产生抗体的刺激信号（“生产指令”）以及“生产工厂”的，根据选择性的强弱与否，分为单克隆抗体药物及免疫抑制剂两大类，前者是专门针对B淋巴细胞、浆细胞及其关联信号的，所以也称为靶向药物，即“精确制导导弹”。免疫抑制剂的选择性没有那么强，除了对B淋巴细胞之外，对T淋巴细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞，甚至红细胞也可能产生抑制作用，它们不是精确制导的。
（1）单克隆抗体药物
1）利妥昔单抗（rituximab，RTX）：RTX是一种人鼠嵌合性CD20单克隆抗体，通过B细胞耗竭最大程度减少浆细胞继而减少抗体产生。该药为静脉制剂，需要住院使用。由于该药有部分为鼠源性，使用后人体可以产生针对该药的抗体，多次使用后疗效可能会减退。
2）奥法妥木单抗：同样可使B细胞耗竭，区别是为皮下注射使用，使用方便，不需要住院；为纯人源的，使用后不产生针对该药的抗体，多次使用后疗效通常不会减退。
3）伊纳利珠单抗（inebilizumab,MEDI-551）：该药是一种人源化的IgG亚型CD19单克降抗体，可导致B细胞耗竭；此外还可以使表达CD19的浆细胞耗竭，这是利妥昔单抗和奥法妥木单抗所不具备的作用。
4）萨特利珠单抗（satralizumab）：该药是一种人源化IgG2亚型重组抗IL-6R单克隆抗体，可通过阻断IL-6R的信号传导达到抑制淋巴细胞炎症过程的作用。
5）托珠单抗（tocilizumab）：该药是针对IL-6R为靶点的单克隆抗体，通过抑制IL-6从而在阻断T细胞活化、浆细胞免疫球蛋白分泌、巨噬细胞活性等过程中发挥作用。
6）依库珠单抗（eculizumab）：该药是一种重组人源化的IgG2/4单克隆抗体，为终端补体蛋白C5抑制剂，可以阻断炎症和膜攻击复合体形成，减少星形胶质细胞的破坏和神经元的损伤。
用药体会：单克隆抗体药物的重要作用机制是打掉了B淋巴细胞和浆细胞（抗体生产工厂），该“工厂”不仅产生致病的“坏抗体”，也产生发挥“免疫防御作用”的“好抗体”，因此主要副作用是导致“好抗体”降低及其继发的感染，抽血化验往往可以发现球蛋白的降低。补救的措施是定期（约每3个月）静滴补充一次人免疫球蛋白（5-10g），以补充“好抗体”。
（2）免疫抑制剂
1）吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）:MMF有强大的抑制淋巴细胞增殖的作用。
2）硫唑嘌呤（azathioprineAZA）：AZA为广谱免疫抑制剂，抑制淋巴细胞的增殖。
3）氨甲蝶呤（methotrexate）：该药亦为广谱免疫抑制剂。
4）他克莫司（tacrolimus）：即FK506，是一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2的释放，全面抑制T淋巴细胞发挥作用。
5）环磷酰胺：该药为烷化剂，可用于其他治疗无效时的替代治疗。
6）米托蒽醌：通过抑制拓扑异构酶Ⅱ，导致B细胞和T细胞计数减少。该药为二线药物对于其他药物治疗效果不佳者可作为替代治疗。
用药体会：（1）上述免疫抑制剂，吗替麦考酚酯相对安全，但有致畸性，育龄期男女慎重使用。
（2）硫唑嘌呤使用前需要查基因（评估是否容易发生骨髓抑制的副作用），但即使查了基因，有些患者使用后也可发生骨髓抑制，红细胞、白血病、血小板三系减少的副作用，有的患者可发生致命性感染而危及生命。
（3）他克莫司起效快，但快的基础是免疫抑制作用太强，太强则容易发生免疫抑制过度而继发炎症感染和肿瘤（尤其是老年人），此外，它的心脏毒性使有的患者使用后有心慌、血压高而难以承受；它还可以导致血糖增高。
（4）环磷酰胺也是广谱抑制剂，在医院可以短期静滴使用，不建议出院后长期口服，尤其是不能够定期检测血常规的以及文化程度低的患者，他们会一直服用，有的直到出现了重症感染才再次来医院就诊，这时候收住他们的科室往往是呼吸内科，而不是神经内科。此外，环磷酰胺还有生殖毒性，有生育要求的患者不用；其对卵巢的毒性作用，会使未绝经女性使用后提前闭经或绝经，这是需要注意的。
（5）免疫抑制剂由于同样可以不同程度地抑制“抗体生产工厂”，因此也有导致“好抗体”降低的副作用，补救的措施除可定期（约每3个月）静滴补充一次人免疫球蛋白（5-10g）外，这一点与单克隆抗体药物相同。
（6）由于该类药物的广谱性，对B淋巴细胞之外的T淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞，甚至是红细胞都有抑制作用，这些细胞不直接产生抗体，但参与人体正常免疫力的构成，因此它们被抑制后，患者表现为免疫力的低下，患者平时容易感冒、腹泻或肺部感染，抽血化验有的可以发现淋巴细胞、中性粒细胞、血红蛋白、球蛋白的降低。可以使用胸腺肽升高T淋巴细胞，也可以使用中药健脾补气、补肾生血的中药，如黄芪、当归、熟地黄、鹿角胶、阿胶等。
3.应该避免应用的药物
一些治疗多发性硬化（MS）的药物，如B干扰素、芬戈莫德、那他珠单抗阿伦单抗可能会导致NMOSD的恶化，不推荐应用。
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张树森
副主任医师
贵州中医药大学第二附属医院
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张树森
副主任医师
贵州中医药大学第二附属医院
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文章 中药治疗2型糖尿病的优势
经常遇到一些患者，得了2型糖尿病后，不去医院系统检查、评估胰岛功能、确立诊断，而是到处寻找偏方、验方，直到后来出现了并发症（比如周围神经病变、肾功能损害、心脑血管疾病等）才去医院诊治，这时候糖尿病已经发展到一定阶段了，除了并发症已经出现之外，血糖控制也不理想。用他们自己的话讲，不正规诊疗的理由是，他们担心使用胰岛素等降糖药会依赖，以后就要一直使用了。我给他们的解释是，这不是依赖，而是病情需要。他们相信中药以及偏方验方能够解决他们的糖尿病问题。那么中药治疗2型糖尿病到底有没有用？答案是肯定的，具体有如下几点。 1、改善体质，调整机体内环境 相当部分患2型糖尿病的人有体质的偏颇。第一类是初次患2型糖尿病的，多年轻，40岁左右，偏胖，有小肚子，怕热，汗多，能吃能喝，体质比较好，也没有典型的糖尿病症状，通常是单位年度常规体检发现血糖增高来就诊的，有些患者也不就诊，因为他们没什么不舒服感，这类患者基本上属于气阴两虚。第二种就是患2型糖尿病病程较长的患者，年龄偏大，多在60岁以上，体型可胖可瘦，怕冷，或者怕冷怕热不明显，汗不多，吃饭没那么好，体质不强壮，这类患者疾病上属于脾气亏虚、脾肾阳虚，当然也有肝肾阴虚的。体质的偏颇或内环境的异常会导致胰岛细胞不能正常的发挥功能，而中药具有调整体质的功能，有利于改善人体内环境，因此有助于改善胰岛细胞功能，从而改善2型糖尿病。 2、减轻胰岛素抵抗 相当部分2型糖尿病患者的胰岛素水平并不低，反而增高，这提示发生了胰岛素抵抗，就是胰岛素不灵了，不好使了，那么解决这个问题的方法是减轻胰岛素抵抗，西药有二甲双胍、吡格列酮。但年龄偏大的、肝肾功能不好的使用有限制。这时候中药就更为适合，可以使用黄连、黄芪、鬼箭羽等，没什么副作用，可以在辩证的前提下长期使用。 3、减少和延缓胰岛细胞凋亡 随着2型糖尿病病程的延长，胰岛细胞会凋亡，数量逐渐减少，这也是为什么病程长的2型糖尿病患者使用胰岛素的剂量越来越大，而血糖反而控制不佳的原因。通常病程越久的2型糖尿病患者，残余的胰岛细胞越少，也就更接近于1型糖尿病了，变得越来越难治。部分中药具有延缓胰岛细胞凋亡的作用，比如人参、刺五加等。 4、减轻血糖波动 病程长的2型糖尿病患者，尤其是老年患者，血糖波动比较大，这时候加胰岛素用量，低血糖风险增高，不加量的话血糖增高较为明显，治疗上有矛盾之处。中药具有减轻血糖波动的作用，通过调理脾胃，补肝益肾等方法即可。 5、预防糖尿病并发症 如果患了糖尿病永远都不会出现并发症，估计没人去看这个病的。糖尿病本身不可怕，可怕的是它的并发症，只要你能说出名字的器官和组织，基本上都可以成为糖尿病并发症的攻击靶点，比如血管、神经、眼睛、肾脏等等。糖尿病发生并发症的原因是多方面的，高血糖只是其中一方面的原因，比如有些2型糖尿病患者的血糖控制得很达标，但是病程5年就发生了多个器官的并发症，有些则血糖控制得不怎么样，但20年过去了，也没怎么发生重大的并发症。所以预防糖尿病并发症要综合处置，而中药具有这方面的优势。 需要强调的是，使用中药防治糖尿病及其并发症并不是什么西药都不使用，要看患者的具体胰岛细胞功能状态、是否合并并发症等情况。而中西医只是两种治疗手段而已。
张树森
副主任医师
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医生建议：脑梗塞引起的右侧手脚麻木，建议继续服用阿司匹林和瑞舒伐他汀，并考虑配合大活络丸等中成药。在日常生活中，注意饮食清淡，适当运动，保持良好的生活习惯。
张树森
副主任医师
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患者突发身体抽搐失去意识，初步判断为癫痫可能，询问相关情况及治疗建议。患者女性50岁
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张树森
副主任医师
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患者长期咳嗽咳痰，寻求医生咨询。病史两个月，中途做过两次CT无大问题，但症状持续加重。患者女性45岁
就诊科室：中医神经内科
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医生建议：建议继续输液使用消炎药和中药调理治疗。同时建议检查血常规、胸部CT、性激素、甲状腺功能和维生素D水平。保持良好的生活习惯和饮食习惯，避免刺激性食物和烟雾等刺激呼吸道。如症状持续加重或检查发现异常，请及时就医。中药方剂可根据患者体质情况开具针对性的药方进行治疗。
张树森
副主任医师
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本文作者
张树森
副主任医师
中医神经内科
三甲
贵州中医药大学第二附属医院
病毒感染(31例)
咳嗽(27例)
头疼(22例)
专业擅长：（1）神经内科常见疾病：头昏、头痛、中风、失眠、脑梗塞、脑出血、帕金森病、痴呆、癫痫、低钾性周期性麻痹等。
（2）神经免疫疾病：视神经脊髓炎谱系疾病、多发性硬化、脊髓炎、自身免疫性脑炎、周围神经炎、吉兰-巴雷综合征、重症肌无力、肌炎等。
（4）神经感染性疾病：病毒性脑炎、细菌性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、副感染性脑病等。
（5）糖尿病及其并发症：周围神经病变（疼痛、麻木）、糖尿病自主神经病变（直立性低血压）、多汗、怕热、便秘、腹泻、胃胀、无食欲、胰岛素抵抗、顽固性低钾等。
（6）更年期综合征：头痛、头昏、多汗、失眠、口中感觉异常等。
（7）呼吸内科疾病：慢性咳嗽、哮喘、过敏性鼻炎、免疫力低下反复感冒。
（8）消化内科疾病：胃胀、反酸、腹胀、消化不良、便秘、脂肪肝等。
（9）风湿免疫科：痛风、类风湿、干燥综合征等。
（10）儿科：慢性咳嗽、感冒后反复发热、免疫力低下、支原体感染、多动症。
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