乳腺癌ADC药物

发表人：

李双齐

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近年来抗体药物偶联物（antibody-drugconjugates，ADC）在乳腺癌领域疗效显著，除 HER2 阳性乳腺癌患者外，获益人群还包括部分 HER2 低表达和三阴性乳腺癌患者。

ADC 由三部分组成：高特异性和亲和力的抗体、高稳定性的连接子与高效的小分子细胞毒性药物[1,2]。ADC 的作用机制是当 ADC 进入血液后，抗体成分识别靶点并结合到细胞表面高度表达抗原的肿瘤细胞上，ADC 抗原复合物通过细胞内吞作用进入肿瘤细胞内，复合物在溶酶体的降解作用下，细胞毒性药物释放，破坏 DNA 阻止肿瘤细胞分裂，从而起到杀死肿瘤细胞的作用[3]。

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▲FigureA. ADC 结构

2013 年全球第三款 ADC T-DM1 上市，2019 年 DS-8201 获批上市，这两个重磅产品引领了乳腺癌精准治疗的研究方向。目前近百余种 ADC 的临床研究正在开展中[4]。在国内已经上市和研发速度相对较快治疗乳腺癌 ADC 有： TDM-1、DS-8201、RC48、以及 Trop-2 ADC Sacituzumab govitecan(SG )。

T-DM1 是乳腺癌领域首个开创性意义的 ADC，唯一在中国获批治疗乳腺癌的 ADC。2021 年 ESMO 会议中，EMILIA 研究最终结果揭示 T-DM1 在既往接受过 HER2+晚期乳腺癌亚洲人群的数据，PFS 9.3 个月和 OS 34.3 个月，证明 T-DM1 可以为 HER2+晚期乳腺癌二线治疗带来希望[5]。NCCN 指南推荐 T-DM1 作为曲妥珠单抗治疗失败后的二线首选治疗方案。

TrastuzumabDeruxtecan（DS-8201）是继 T-DM1 之后新一代 ADC，DESTINY-Breast03 研究是在既往接受过曲妥珠单抗或者紫杉类药物治疗的二线及二线以上 HER2 阳性晚期乳腺癌患者中对比 DS-8201 和 T-DM1 疗效及安全性，结果显示 T-DXd 组获得迄今为止乳腺癌二线治疗最长的 PFS 25.1 个月而 T-DM1 组为 7.2 个月（HR=0.27）。从客观缓解率角度，DS-8201 获得 79.7%的客观缓解率，而 T-DM1 仅为 34.2%[6]。该研究结果有望动摇 T-DM1 在国际二线标准治疗地位。

对于 HER2 低表达的研究，一项多中心的 III 期临床试验(DESTINY-Breast04 )正在进行中。期待实验数据的公布，为 HER2 低表达患者带来获益。

RC48 在 HER2 阳性晚期乳腺癌有效性安全性的Ⅱ期临床研究中，对于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌患者应用 RC48 和拉帕替尼联合卡培他滨疗效比较，中期数据显示在 HER2+存在肝转移的晚期转移性乳腺癌中，RC48 客观缓解率(ORR )为 63.2%，PFS 12.5 个月，均优于拉帕替尼联合卡培他滨组（ORR 39.5%，PFS 5.6 个月）[8]。2021 年 6 月 29 日 RC48 被纳入国家食品药品监督管理局突破性治疗品种认定，拟申请适用人群为既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的 HER2+肝转移晚期乳腺癌患者。期待 RC48 乳腺癌适应症能够尽早上市，为乳腺癌带来更多获益。

在三阴乳腺癌中，ADC 类药物减轻了传统化学疗法的副作用，成为三阴乳腺癌治疗领域的焦点。