我中心神经母细胞瘤单病种团队开展的关于“口服低剂量化疗药物节拍维持治疗对未接受自体造血干细胞移植和/或抗GD2抗体治疗的高危神经母细胞瘤作用”的临床研究取得新突破，研究结果于2021年7月13日在Cancers杂志正式发表。孙晓非教授是第一作者和通讯作者，甄子俊教授是共同第一作者。 

神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB）是小儿最常见的非中枢神经系统恶性实体瘤。低危或中危NB患儿预后良好。然而，高危NB患者预后较差，在接受诱导化疗、手术、单次大剂量化疗加自体干细胞移植（ASCT）和放疗加顺式维甲酸维持治疗（Maintenance Therapy，MT）的患者中，其3年无事件生存率（EFS）约为40%。在现代免疫治疗时代，ASCT与抗GD2抗体联合应用，高危NB的生存率已提高至66%。因此，ASCT联合抗GD2抗体免疫治疗已被认为是高危NB的标准治疗方法。

ASCT是高危NB患者的巩固治疗方法之一，单次ASCT可使高危NB患者EFS增加约10%。然而，在中国，很少有家庭能够获得或负担得起昂贵的抗GD2抗体治疗（需要100-150万元人民币）。获得完全/非常好部分缓解（CR/VGPR）的高危NB患者中，大约70%的患者由于各种原因不能接受ASCT，包括治疗费用、身体耐受性差、无ASCT治疗条件和家庭因素。ASCT后复发率高也是许多家庭不选择ASCT的主要原因之一。对于这些患者，生存率只有20%～30%，本课题组多年以来积极开发其他治疗方法来延缓高危NB患者的复发和延长生存期。

持续口服小剂量化疗药物节拍MT是值得探讨的选择之一。大量研究表明，低剂量节律化疗具有促血管生成活性，抑制肿瘤生长，同时刺激免疫系统，有可能成为肿瘤维持治疗新疗法。几十年来，低剂量化疗药物节拍MT连续给药已成功应用于急性淋巴细胞白血病、转移性软组织肉瘤等患儿，能显著提高患者的生存率。近年来一项开放性、多中心、Ⅲ期随机临床研究已证实低剂量环磷酰胺、长春瑞滨节拍MT可改善儿童高危横纹肌肉瘤患者的生存率。然而，低剂量化疗药物节拍MT在高危NB患者中的应用未见报道。本课题组自2013年开始，对未接受ASCT和/或抗GD2抗体治疗的CR/GPR/PR高危NB患者采用口服低剂量化疗药物节拍MT，改善了这些患者的预后。

本研究针对21岁以下的初治高危NB患者。经过化疗+手术+放疗等常规综合治疗后获得CR/VGPR/PR的者接受或不接受口服环磷酰胺、长春瑞滨、足叶乙甙和/或拓扑替康和塞来昔布进行节拍维持治疗1年。共有217例高危NB患者纳入研究，其中185例（85%）常规综合治疗后获得CR/VGPR/PR。167例Ⅳ期的患者接受或不接受化疗药物节拍MT治疗，3年无事件生存率（EFS）分别为42.5 ± 5.1%和29.4 ± 6%（P = 0.017），总生存率（OS）分别为71.1 ± 4.7%和59.4 ± 6.4%（P = 0.022）。117例接受化疗药物节拍MT的高危患者3年EFS为42.7 ± 4.8%。MT毒性较轻，患者耐受性好。

我们进一步分析可能影响预后的因素，发现Ⅳ期、MYCN扩增和Ⅳ期患者CR/VGPR/PR后未接受口服化疗药物节拍MT是无ASCT或抗GD2抗体治疗的高危NB的独立不良预后因素。

此外，在这项研究中，126例患者出现肿瘤复发或进展，其中40例放弃进一步治疗而死亡。其余86例接受积极的挽救性化疗、手术、放疗或其他治疗，大部分患者在挽救性治疗后肿瘤得到有效控制。部分患者反复复发，反复治疗。复发后2年总生存率52.1%，部分患者复发后生存达5年以上。表明我们的挽救治疗方案是有效的，复发的高危NB患者仍然可以从积极的挽救治疗中获益。

我们的 研究证实，口服化疗药物节拍MT是无ASCT或抗GD2抗体治疗的高危NB患者的最佳选择之一，生存率已接近和相似于ASCT的水平，但治疗成本、毒副作用等等远低于后者，值得推广应用。