科普文章
文章 围术期“理想”的循环管理 我们实现了吗？
正如标题所问，围术期“理想”的循环管理，我们实现了吗？答案是：没有！为什么呢？因为三个主要问题还没有解决。 ▽ 第一，观念固执，不愿改变 麻醉学向围术期医学转变，实现加速康复外科（ERAS）目标对麻醉学临床实践提出诸多挑战。在《临床麻醉学杂志》2017年2月发布《α1肾上腺素能受体激动剂围术期应用专家共识（2017版）》以及提出α1受体激动剂＋目标导向液体治疗（GDFT）=更优循环管理的理念之前，α1受体激动剂应用的现状如下：去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、甲氧明等α1受体激动剂是循环管理的基础药物之一，其如何使用？缺乏规范的指导意见，仅在手术患者血压降低时补救性应用，而并未成为麻醉科医生维持循环稳定的有力武器。 ▽ 第二，规范繁琐，囿于现状 从麻醉与围术期医学的角度来看，《α1肾上腺素能受体激动剂围术期应用专家共识（2017版）》所倡导的理念，关注的是如何将α1受体激动剂与液体治疗联合起来，从而达到手术患者内环境、各脏器组织灌注的最佳状态。对患者而言，确保其围术期脏器的器官灌注和氧供需平衡是最核心的问题，要解决该问题就需要时时关注氧供，进行GDFT指导下的容量治疗，同时关注患者的脏器灌注等诸多状态。循环管理要做好并不容易，如果囿于现状不追求理想极致，仅仅满足基本要求，仅仅只要维持基本水平，不追求更优却很容易实现。 ▽ 第三，术前准备，逐步复杂 从麻醉学到围术期医学，最核心的改变就是麻醉科医生对患者生命体征的掌控变得更广泛、更细致、更繁琐。本能上，针对《α1肾上腺素能受体激动剂围术期应用专家共识（2017版）》所提出的全新理念——α1受体激动剂＋GDFT＝更优循环管理，麻醉科医生内心是抗拒的。因为要在临床中实现这个全新的理念，起码需要记忆4～5个大步骤，以及6类特殊患者循环管理中的若干小细节。不得不说，这是一个针对不同患者而打造的系统性的围术期循环管理工作，其复杂程度与既往的操作规范，不能同日而语。 那么到底能不能实现“理想”循环管理的目标呢？答案是：能！记住并理解六个原则，你基本就掌握了更优循环管理的基本概念。 （一）器官灌注 围术期循环管理重在维持足够的器官灌注，最重要的是维持足够脏器灌注压。麻醉过程中，在心输出量已达到最优化的前提下，为保证足够的脏器灌注压，应及时使用α1受体激动剂。 （二）充分评估 在使用α1受体激动剂前，必须充分评估有效循环血量，尽量在GDFT指导下达到合适的容量状态。当使用超过推荐剂量的α1受体激动剂仍不能达到目标血压时，应当积极寻找循环障碍原因，避免使用过度带来的危害。 （三）特殊患者 在适当容量状态和一定心功能的前提下，使用推荐剂量的α1受体激动剂所引起的缩血管作用不会对肾脏灌注及微循环血流产生显著不良影响。但是对肾功能不全等特殊患者，更应当避免过度补液，可使用α1受体激动剂维持肾脏灌注压。 （四）受体分型 α1受体的分布和密度决定了不同部位血管对α1受体激动剂收缩反应不同。对于冠状动脉严重狭窄的患者，α1受体激动剂有潜在的维持冠脉血流量，避免冠脉过度收缩的作用。 （五）预防使用 全麻诱导时，预防性使用α1受体激动剂＋联合GDFT的策略更易维持血流动力学稳定。可以避免高危患者诱导后的低血压状态，又可以避免容量不足或容量超负荷。麻醉同时可持续给予α1受体激动剂，同时结合容量管理。对于左心或右心后负荷升高后，可能会引起严重后果的循环障碍患者，单独使用α1受体激动剂需谨慎。 （六）逐渐滴定 α1受体激动剂多为超短效药物，常需连续输注维持血药浓度。持续输注时应遵循小剂量开始，逐渐滴定的原则。给药时应密切注意血压变化，最好在连续血压监测下进行。 这里用一句话小结下，即α1受体激动剂能维持脏器灌注，过度使用并不妥当，合理使用对肾功能不全患者有获益，对冠脉严重狭窄患者有保护作用，预防性给药和持续性给药表现良好，单独使用需要谨慎，除麻黄碱外都是超短效药物需要密切关注血压变化。 最后，问一个最核心的问题，为什么要实现“理想”的循环管理？答案是：为什么不呢？ 第一，中国社会老龄化程度加剧，接受手术治疗的老年患者只会越来越多。大量临床实践已经证明，这部分患者如果围术期容量管理不当，可能会导致其术后恢复不佳。容量过多可能导致术后多个脏器水肿；容量过少可能导致组织脏器灌注不足，造成局部缺血缺氧，引起吻合口瘘等不良预后，这部分患者，调控其围术期容量至零平衡甚至负平衡状态，同时联合α1受体激动剂较好地维持循环稳定、保证脏器灌注。 第二，心血管疾病患者数量暴增。对于接受手术治疗的心血管疾病患者，无论有无GDFT，都应维持麻醉期间的血流动力学平稳。如何做到平稳： ① 心血管疾病患者无禁忌证者术前2小时可饮水，保证基本容量； ② 给予麻醉药物速度宜慢，最好采用靶控输注（TCI）循序渐进给药，同时考虑可联合使用α1受体激动剂； ③ 对于心血管疾病患者，一定要避免使用引起冠脉血管收缩的药物，较好的药物选择有甲氧明，可持续泵注及静脉推注。 第三，老年、心血管、孕产妇、骨科、胸科手术、腹部手术这六大类专家共识推荐的中高危患者，在未来十年，其数量只会不断增加，麻醉科医生面对的情况将会越来越复杂。麻醉科医生应当考虑到在麻醉同时预防性使用α1受体激动剂，在手术过程中把血管张力维持在接近正常生理状态，从而维持循环稳定。麻醉科医生对于这六大类患者，首先需要临床医生结合患者病情和手术类型进行预判，从而决定监测措施。如果患者相对健康、手术范围较小，可以采取保守性的液体管理措施；如果患者情况较严重或手术范围较大，则需要用精确的监测来协助围术期液体管理。为什么不这么做呢？ 行文至此，留下三个问题供大家思考：我们已经有了好方法能更有效开展循环管理工作，为什么不这么做呢？有了“理想”循环管理的目标，为什么暂时没有实现？大量临床实践之后，你如何思考“理想”循环管理的未来？
俞卫锋
主任医师
上海交通大学医学院附属仁济医院
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文章 麻醉学科：舒适化医疗实践之路
▽ 舒适化医疗的理论 随着社会经济的发展以及医疗技术的进步，患者就医的需求呈现多元化的特点，从原本解除病痛、安全的基本需求，转变为追求舒适化医疗的更高层次需求，更加注重精神满足、诊疗环境和人文关怀等。 当今的舒适化医疗是为了满足不舒适、基本舒适和非常舒适状态的患者在生理、精神心理、社会文化和环境四个方面更舒适的需求，其是以患者或家属为中心的理论，包含3个层次的内容，第一个层次是消除疾病本身带来的疼痛、不适；第二个层次是减少或消除诊疗过程中的次生不适；第三个层次是人文或心理的安慰和舒适，缓解患者的恐惧、忧虑或绝望。舒适化医疗同时也强调医护人员的舒适，提高医护人员的工作热情和积极性，从而有利于患者的康复。舒适化医疗的应用领域非常广泛，如患者的护理、临终关怀、无痛诊疗、围术期舒适管理和疼痛管理等，维也纳总医院和梅奥诊所都是舒适化医院的典范，值得我们借鉴和学习。 ▽ 国内舒适化医疗的发展趋势 目前，我国面临医疗资源不足、利用率低，只关注基本医疗目标，多元化需求得不到满足等一系列问题。因此，国内舒适化医疗亟待发展。目前我们应当关注的重点是无痛诊疗，其定义是医务人员通过使用一定的药物和技术方法，使患者在安全、无痛和无恐惧的状态下接受医疗检查和治疗的一种新的医疗服务模式。之所以舒适化医疗重点关注无痛诊疗，原因有以下五点：无痛是患者生理、心理的基本需求；无痛诊疗遍及医院各方面，患者需求量大；无痛诊疗可操作性和可实现性较强；已有成熟的无痛技术，麻醉科可作为一个可靠的平台；社会效益大。无痛诊疗需要开展的项目很多，如无痛内镜、无痛人流、无痛分娩、无痛牙科、晚期癌症之痛、术后镇痛等，该从何做起，是个值得思考的问题。 根据中国肿瘤登记年报2008版和国际癌症研究中心（IARC）的统计结果，2008年全球胃癌的新发病例为98.9万，中国占比为46.8%（46.3万）；因胃癌死亡病例73.7万，中国占比为47.8%（35.2万）。由此可见，提高我国胃癌内镜早诊率迫在眉睫。据统计，我国2011年早期胃癌诊断率60%。无痛内镜可以是无痛医院的一个开端。有研究证实，中国无痛胃镜的使用比例远低于其他国家。且从2008年至2012年，我国胃肠镜检查人数增长率远高于疾病患者数增长率，无痛胃镜增长率远高于胃肠镜检查增长率，说明越来越多的人群关注在疾病诊疗过程中的感受和舒适度。 ▽ 舒适化医疗存在的问题 舒适化医疗目前存在的几个主要问题，包括管理模式混乱、人员素质高低不齐、药物随意使用、流程欠缺规范、各科室协调度差、医疗风险高等，其核心问题是缺乏安全管理意识和规范管理方法。以无痛内镜中心为例，其规划缺少前瞻意识，如场地规划、人员配置、项目设定方面；缺少规范管理，如管理模式、药物使用、人员素质方面；缺少协调配合，如各科室的配合、与院方的配合、医护人员协调配合等诸多问题，从而导致麻醉科医生工作积极性不高，且医疗风险高，安全隐患大。 同时，我国无痛诊疗质量控制现状面临场地设备不足，流程管理混乱，人员资质问题和药物使用等几个问题。场地设备问题包括场地不符合指南标准以及设备不全，缺乏可靠供氧源、监护设备、急救设备、麻醉设备；流程管理问题包括缺乏合理的患者预约、合理的工作安排、必要的患者跟踪、必要的麻醉前评估、规范的麻醉操作、安全的麻醉后处理；人员资质方面存在非麻醉专业医生和麻醉护士行使麻醉的现象；药物使用问题包括多种药物混合使用、药品浪费现象严重、非合格药物使用和药物使用过量。 ▽ 舒适化医疗的成果 通过各方面的协调和不断的努力，我国的无痛诊疗已初有成效，华中科技大学同济医学院附属同济医院响应卫生部的号召，创建了“癌痛规范化治疗示范病房”；上海交通大学医学院附属仁济医院（后简称为仁济医院）大力发展日间手术，以增加患者的舒适体验；佛山市第一人民医院自2005年以来全面展开无痛项目，致力于建立无痛医院。总而言之，我国的内镜诊疗临床应用技术呈飞速发展趋势，无痛内镜已有成功的实践和经验，尽管相比国外仍显滞后，但应以此为榜样，大力发展无痛诊疗技术和舒适化医疗。 ▽ 舒适化医疗思考和实践 真正意义上的舒适化医疗，需重视患者因疾病本身以及医疗操作过程中出现的所有疼痛现象，全方位开展镇痛治疗，而每个项目的开展都离不开麻醉科医生的介入，因此舒适化医疗的开展及无痛医院的建设这一过程应当由麻醉科来领导。无痛中心的管理模式主要有三种，单一项目模式，内镜中心模式和集中管理模式。单一项目模式是由各科室自行负责，麻醉科医生临时到各科室实行无痛技术，其优点是节约场地，但有诸多弊端，如人力资源严重浪费、医疗成本高、安全隐患大、不利于科室建设和提高等。内镜中心模式是由麻醉科统一规划管理，管理形式类似于手术室，由麻醉科医生实施无痛技术、监测生命体征，各科医生到内镜中心进行内镜操作检查。其优点为可以共享设备资源、减少医疗成本、利于科室建设、降低医疗风险；缺点为需要一定规格的场地，前期投入较大，管理制度不明确。集中管理模式是由麻醉科统一规划管理，管理形式类似于普通其他科室，与内镜中心模式的区别在于自己聘用消化内镜医生在内镜中心进行内镜操作检查，属于内镜中心编制，其与内镜中心模式相比，更利于科室管理，并且规避了科室间配合以及奖金分配不合理等矛盾因素。因此，无痛中心的管理思路应是以麻醉科主导管理的集中管理模式。 ▽ 我国舒适化医疗的展望 在舒适化医疗发展的进程中，麻醉科应当成为推动其发展的主导学科，其应具备以下能力：集中管理，提高效率，确保医疗安全的能力；具备良好沟通协调的能力；能够为危急重症和发生麻醉意外的患者提供及时有效的生命支持。2014年，由姚尚龙、李兆申教授等人发起并组织了《消化内镜诊疗的镇静/麻醉管理》标准的起草和申报，有望对消化内镜诊疗起到一定的指导作用。2013~2015年，在20个省的24家医院，均设立中国医师协会麻醉学医师分会—无痛内镜培训基地，共开展40余场无痛内镜培训班，进行规范化操作流程的培训。此外，全国范围内已开展10场“舒适化医疗专家论坛”，积极促进了各地学科间的协作以及无痛诊疗技术的开展和规范。
俞卫锋
主任医师
上海交通大学医学院附属仁济医院
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文章 术前疼痛易化术后认知功能障碍
术后认知功能障碍（POCD）可增加术后并发症发生率与死亡率、延长住院时间，还可能与阿尔茨海默症（AD）相关，因此近年来备受关注。俞卫锋教授团队关注术前疼痛与POCD的关系，提出术前疼痛通过中脑导水管周围灰质这一痛觉信息中继站影响中缝背核，继而影响五羟色胺能神经元通路对前额叶皮层等认知功能脑区的作用，最终在手术、麻醉等因素的刺激下影响POCD的发生。 ▽ POCD简介 术后认知功能障碍（POCD）的定义为记忆力、注意力的减弱以及获取信息速度的下降。神经心理学测试表明，认知功能下降主要与手术、麻醉等因素相关。越来越多的研究关注到POCD，因为其不但是神经科学的重要问题，也是麻醉学科关注的热点话题。 POCD可引起术后死亡率增高、术后并发症增加、住院时间延长、社会资源浪费，还与阿尔茨海默症（AD）相关。目前，尚无改善认知功能的特效药物，如何发现POCD的危险因素并加以预防和处理，就显得尤为重要。 POCD的术前危险因素包括高龄、低教育水平、睡眠障碍、精神类疾病等；术中危险因素包括手术类型、麻醉药物、低血压与缺氧等；术后危险因素则包括重症监护、炎症、术后并发症等。俞卫锋教授团队关注于术前已存在慢性疼痛的患者是否术后更容易发生POCD。 疼痛是许多患者就诊时的第一主诉，无论是癌性疼痛、炎性疼痛还是神经病理性疼痛，均可能对手术患者造成如下影响：第一，可能引起伤害性感受反应即疼痛；第二，还可能造成厌恶、抑郁、焦虑等不良情绪反应，后者又会进一步影响患者的认知功能。 ▽ 术前疼痛与POCD：是否相关？ 第一步，通过临床研究论证术前疼痛与POCD的关系 纳入标准 ①年龄在18~60岁之间；②能理解研究目的并签署知情同意书；③需要在全身麻醉下接受骨关节镜手术；④能够与研究者良好交流及遵照整个试验要求。 排除标准 ①存在手术相关禁忌证；②既往合并冠心病、严重脑血管疾病史等内科疾病；③合并关节痛以外的其他部位疼痛，如头痛、腰背痛等；④既往明确存在认知功能障碍；⑤磁共振检查禁忌证；⑥有酒精滥用史；⑦既往有大手术或二次手术史；⑧既往有头颅外伤史；⑨妊娠；⑩近期参加其他临床试验；⑪交流障碍或不能配合。 研究方法 研究者经过筛选后共纳入76例患者，并将所有患者分为存在慢性疼痛的观察组（n=38）和无慢性疼痛的对照组（n=38）。术前访视内容包括疼痛相关评估、镇痛药使用情况记录、认知功能评估、磁共振检查。并于术后24小时、术后2周、术后6周及术后3个月进行随访，随访内容为疼痛评估、镇痛药物使用情况及认知功能评估，此外，在术后3个月再次进行头颅磁共振检查。认知功能评估方法采用SKT量表，该量表包括物体命名、即刻回忆、读数、数字排序、数字归位、数图形、转换命名、再次回忆及找出物体共9个子项目，尤其适用于罹患轻度认知功能损伤或轻到中度痴呆的患者，可进行床旁测试。研究者利用5个平行量表以消除学习效应（图1）。 图1 研究方案设计 研究结果 疼痛相关指标显示，观察组患者术后24小时VAS疼痛评分较术前显著下降，两组患者在其他随访节点的VAS疼痛评分无明显差异；SKT成分分析表明，观察组患者的注意力（成分1）在术后2周较术前有显著改善，但在各随访节点均显著差于对照组，两组患者的记忆力（成分2）在术后1天较术前有一过性恶化，2周后均明显改善并稳定，两组间无显著差异；SKT综合评分显示，观察组患者术前、术后1天显著差于对照组，2周后明显改善并稳定。 研究结论 ①慢性疼痛会导致非老年患者认知功能（主要是注意力方面）减退，但对其记忆力无明显影响；②非老年慢性疼痛患者术后疼痛得到缓解，注意力改善，术后POCD无明显增加；③非老年慢性疼痛患者认知水平明显受损，即使术后疼痛消失，3个月内认知功能仍然无法恢复到正常。 临床研究存在许多无法排除的影响因素，因此，需利用动物实验进一步深入分析术前疼痛这个独立因素对POCD的影响。 第二步，通过动物实验进一步论证术前疼痛与POCD的关系 研究者采用雄性SD大鼠足底注射完全福氏佐剂（CFA）造炎性疼痛模型，通过Morris水迷宫行为学测试大鼠认知水平，用吸入1.5％～2％七氟醚3小时代替手术过程，镇痛干预采用腹腔注射曲马多／帕瑞昔布。Morris水迷宫观察指标包括训练潜伏期（空间学习能力的标准）、目标象限时间百分比（空间记忆力的标准）及反转潜伏期（认知灵活性的标准）。疼痛模型分为慢性疼痛模型（注射CFA七天后测试）与急性疼痛模型（注射CFA一天后测试）。 慢性疼痛模型实验流程为：第一次水迷宫测定认知功能基线后，足底注射CFA／生理盐水建模，七天后第二次水迷宫测试慢性疼痛对认知功能的影响，吸入／不吸入七氟醚麻醉，七天后第三次水迷宫测试慢性疼痛对麻醉后认知功能的影响。 结果表明：①慢性疼痛可损伤大鼠的空间记忆能力和认知灵活性；②单纯麻醉对大鼠认知灵活性无影响；③慢性疼痛可损伤大鼠术后认知灵活性。 急性疼痛模型实验流程为：第一次水迷宫测定认知功能基线后，足底注射CFA／生理盐水建模一天后吸入／不吸入七氟烷麻醉，次日第二次水迷宫测试急性疼痛对麻醉后认知功能的影响。 结果表明：①急性疼痛对大鼠的空间记忆力和认知灵活性无影响；②单纯麻醉对大鼠术后认知灵活性无影响；③麻醉对急性疼痛大鼠术后认知灵活性无损伤；④急性疼痛对大鼠麻醉后认知灵活性无损伤。 动物实验表明：①慢性疼痛可损伤大鼠认知功能，急性疼痛无此影响；②单纯七氟醚麻醉对大鼠术后功能无影响；③慢性疼痛可损伤大鼠麻醉后认知功能，急性疼痛无此影响。即慢性疼痛与手术麻醉对术后认知功能的影响存在“1+1﹥2”的关系。 ▽ 术前疼痛与POCD：影响机制？ 中脑导水管周围灰质（PAG）是痛觉上行与下行传导的中继站，PAG与中缝背核（DR）在中脑尾端紧密相联，DR区是脑内五羟色胺（5-HT）的主要分泌区之一，并且，DR区的5-HT能神经元覆盖前脑区域神经投射，是大部分认知功能相关核团（海马、前额叶皮层）5-HT的最主要来源（图2）。因此，俞卫锋教授团队大胆假设，术前疼痛状态通过PAG区影响与之临近的DR区，造成5-HT合成、运输或释放等异常，进而影响前脑认知功能相关核团，在经过手术麻醉等刺激因素下，易化POCD的发生。 图2 研究背景依据（引自J Clin Invest.2010） 动物实验 急性疼痛模型免疫荧光结果显示，急性疼痛组大鼠DR区活化的5-HT能神经元无明显变化；而慢性疼痛模型免疫荧光结果则提示，慢性疼痛+麻醉组大鼠DR区活化的5-HT能神经元减少、慢性疼痛下DR区5-HT神经元数量减少、凋亡增加。大鼠脑脊液高效液相显示，慢性疼痛组脑脊液5-HT浓度降低、代谢产物5-HIAA增加，5-HIAA/5-HT比值增加。 临床研究 磁共振波谱分析（MRS）显示，慢性疼痛患者内侧前额叶皮层（mPFC）和PAG区谷氨酰胺（Glx）波明显异于对照组。进一步VAS评分及磁共振波谱（MRS）分析结果显示：①术前两组患者mPFC及PAG区的NAA/Cr、Cho/Cr、Glx/Cr值均无明显差异，而VAS疼痛评分差异显著；②术后慢性疼痛组Glx/Cr值明显低于对照组，其他指标无差异。 ▽ 术前疼痛干预与POCD 镇痛处理实验流程为：第一次水迷宫测试认知功能基线，足底皮下注射CFA／生理盐水建模并连续腹腔注射曲马多／帕瑞昔布（20mg/kg）镇痛7天后，吸入／不吸入七氟醚麻醉，再过7天行第二次水迷宫测试镇痛对麻醉后认知功能的影响。 结果提示，镇痛处理可逆转慢性疼痛大鼠麻醉的空间记忆力及认知灵活性损伤。进一步验证了术前慢性疼痛可易化POCD。 临床转化：急慢性疼痛与术后认知功能 临床转化1 痛觉信息的持续刺激可影响大脑认知功能内稳态平衡，正在或已经导致大脑认知功能的病理性重构。慢性疼痛使认知功能处于“亚健康”状态，可能在手术、麻醉等因素刺激下加速POCD的发生。上述系列研究结果都表明，急性疼痛对手术患者的认知功能无损伤作用，慢性疼痛可直接导致认知功能损伤。临床上，麻醉科医生、疼痛科医生应注意慢性疼痛患者的围术期管理，降低POCD发生率。 临床转化2 5-HT参与感觉形成、认知控制及情绪调节，其突触传递调节缺失将导致相应神经网络功能损伤。慢性疼痛状态下PAG及DR区神经元兴奋性变化，尚待进一步研究。上述动物实验初步表明，慢性疼痛大鼠麻醉后DR区活化的5-HT能神经元减少。 俞卫锋教授指出，麻醉科医生需完善自身对POCD术前危险因素的认识，关注术前疼痛管理以降低POCD发生率。术前慢性疼痛易化POCD的具体机制尚待深入研究。
俞卫锋
主任医师
上海交通大学医学院附属仁济医院
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文章 麻醉超越麻醉——脑卒中救治中，麻醉医生的新角色
▽ 脑卒中的救治现状 脑卒中是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞，导致血液不能流入大脑而引起的脑组织损伤，是一种急性脑血管疾病。 脑卒中有着高发病率、高致死率和高致残率的特点，严重威胁我国人民生命健康。世界范围的数据显示，我国是脑卒中重灾区，每12秒就有一个人发生脑卒中，每21秒就有一个人因脑卒中死亡。相关调查显示，脑卒中已成为我国第一位死亡原因，也是成年人致残的首要原因。正因为上述原因，脑卒中的治疗必须争分夺秒，在目前打造的脑卒中急性救治体系中，神经内科、神经外科、影像科、急诊护理为主要组成部分，麻醉科仅仅担当传统的辅助工作，成为“幕后英雄”。 在现有的脑卒中（以缺血性脑卒中为例）急性期治疗措施中，以重组组织型纤溶酶原激活物（rtPA）溶栓治疗和动脉介入治疗为主，但是这两种常用治疗方式都存在一定缺陷，rtPA溶栓治疗的时间窗短（静脉溶栓时间窗限定在发病4.5小时内）、禁忌与并发症多、治疗脑卒中的有效率不高（仅为13%左右），而动脉介入治疗有脑卒中救治的时间限制和部位限制、而且对缺血再灌注损伤缺乏保护。以现有的治疗手段，当脑卒中发生时，如何最大限度保护大脑，临床医生并没有很好的对策。 脑卒中治疗新药众多，但没有直接的脑保护措施，现有治疗手段更多关注的是损伤后的修复，因此临床效果未知、前景不明。目前脑卒中的临床救治措施，都围绕“快”字下功夫。对此，俞卫锋教授提出两个问题：第一，有没有从其他方面努力的可能性？第二，麻醉科医生能不能在脑卒中救治中主动作为？ 我们知道，在脑卒中临床治疗中，取栓或防治支架后的再灌注损伤是治疗的薄弱环节，而且当取栓或放置支架后，麻醉立即停止，从而失去了麻醉对脑的保护作用。 ▽ 麻醉与脑保护 麻醉学科的优势 麻醉学正在向围术期医学发展，我国目前每年的麻醉量达到3,800万例以上，现今的临床麻醉已经做到了安全、有效、可控。麻醉状态可以抑制大脑活动达到无自主意识、无肌肉活动的状态，并且患者血流动力学控制良好，自主呼吸平稳。现今的麻醉诱导已经能做到诱导迅速且唤醒容易、深度可调节、状态可监测、标准可推广。因此，麻醉技术易于推广、便于应用，成熟的麻醉管理走出手术室，可以造福更多患者。 麻醉镇静是由药物诱导的、有别于睡眠的意识消失。睡眠状态时，代表清醒的α震荡波消失，出现慢δ震荡波及纺锤震荡波等。麻醉状态时，丙泊酚、七氟醚、氯胺酮等不同麻醉药物因为作用于不同的神经环路，所以诱导的麻醉状态具有不同的脑电图特征。麻醉镇静状态可以明显降低大脑代谢，例如丙泊酚可以广泛抑制全脑的葡萄糖代谢（不同脑区抑制率范围为15%~55%）；异氟醚、七氟醚、丙泊酚、依托咪酯、芬太尼、右美托咪定可以剂量依赖性地降低脑代谢率（最大抑制率为30%~60%）；麻醉镇静状态可以明显降低机体体温，低体温对脑卒中有明确保护作用，可诱导低体温的化学药物包括神经降压素、TRPV1受体激动剂、大麻素、阿片类药物等。 脑卒中状态下的脑 脑卒中状态下的大脑，局部脑组织缺血缺氧和供能短缺，导致局部神经元异常放电，缺血半暗带钙超载，从而加重脑组织损伤。随着炎症因子的积累，最终会造成脑组织死亡、脑组织梗死，可能伴发头痛、恶心等不适感。由于物理降温对脑卒中状态下的大脑具有保护作用，因此在理论上，麻醉可以更好地发挥这种脑保护作用，因为麻醉状态不但降低了大脑氧耗和耗能、还抑制了神经元的异常放电、有助消除患者不适感、降低体温。 大脑作为人体控制中枢，其对人体的作用就像主机之于电脑，在研究麻醉对卒中患者的脑保护机制时，俞卫锋教授团队的思路是：在实际临床操作过程中，能否通过麻醉镇静诱导大脑进入暂时待机状态（能量代谢降低、耗氧量降低）来对其进行保护呢？ ▽ 麻醉脑保护作用的相关研究 一篇题为“Inhibition of brain ischemia-causednotch activation in microglia may contribute to isofluranepostconditioning-induced neuroprotection in malerats”的研究表明，吸入性麻醉药如异氟烷，可以为大脑提供神经保护作用，防止损害性损伤；抑制脑缺血后小胶质细胞的激活导致的细胞凋亡，由此发挥局灶性脑缺血的神经保护作用。这种脑保护作用有别于传统脑卒中损伤发生后的补救性保护，是在预防高度上的脑保护。 为了明确术后延长麻醉镇静的合理时间（0小时、3小时、6小时），术后延长麻醉镇静的优化条件（深度、药物选择、呼吸支持等），明确术后延长麻醉镇静的适应患者（脑卒中时间、年龄、基础疾病等），俞卫锋教授团队进行了一项前瞻性多中心双盲随机对照临床试验，来探讨术后不同镇静时间对缺血性脑血管病介入治疗患者预后的影响。 该项研究有三点值得关注之处：①几种不同麻醉方式对脑卒中后脑保护的效果比较，结果表明，应用吸入麻醉的患者预后较好；②全麻镇静组患者与清醒镇静组患者相比，各项神经精神评分均无差别，24小时预后指标也无差别，因此，无法证明全麻对脑卒中具有显著的脑保护效果，但3个月后全麻镇静组患者预后明显好于清醒镇静组患者，这说明，全麻对大脑的长期保护有着明显效果；③术中平均动脉压降低超过40%可能是影响患者预后的独立因素。 通过基础和临床研究的结果，我们可知：基础研究结果提示，全身麻醉对脑卒中时的大脑具有明确的保护作用，但临床研究结果差异较大，且不少研究只是经典常规的研究思路，其侧重点还是放在不同麻醉药物、不同麻醉方式的脑保护效果差异比较上。然而，有两个更关键的问题，前期研究均没有涉及：脑卒中时，麻醉能在多大程度上发挥脑保护作用？以及，用什么样的措施可以最大程度发挥全麻的脑保护作用？ 为了针对上述两个问题进行进一步探究，俞卫锋教授团队进行了模拟全脑缺血的预实验。动物模型选用损伤最严重的小鼠双侧颈总动脉结扎模型（全脑卒中模型），观察指标选用最重要也最直观的存活时间。结果表明，小鼠发生脑卒中后，立刻诱导麻醉镇静状态可显著延长存活时间，平均存活时间可增加接近3倍；小鼠脑缺血一段时间后（1小时或3小时），诱导麻醉镇静依然具有显著的脑保护效果；不同麻醉镇静深度的脑保护效果存在差异，浅镇静的效果更好；在麻醉方式上，不同的麻醉镇静方式具有相似的保护效果。 在另一项基于局部缺血再灌的预实验中，研究团队在动物模型上选用了经典的大鼠中动脉梗塞模型（MCAO，缺血1小时再灌），观察指标以大脑梗塞损伤面积、神经功能评分为主。结果表明，与1小时相比，延长七氟醚麻醉镇静时间至6小时，可显著减轻大脑缺血再灌的神经损伤，但是麻醉镇静的脑保护效果可能存在封顶效应，即镇静时间6小时和9小时的脑保护效果没有显著差异。 对预实验进行小结可知：在麻醉时间上，持续的麻醉镇静对缺血性脑卒中具有较强的保护效果，越早实施麻醉镇静效果越好，而且在脑卒中后期实施麻醉镇静依然有效，持续麻醉镇静可以显著减轻脑局部缺血再灌损伤，在一定程度上，麻醉镇静越长，保护效果越好，若要发挥更好的脑保护效果需延长麻醉镇静时间；在麻醉方式选择上，不同麻醉方式具有相似的保护效果，但是产生最好脑保护效果的麻醉方案尚未确定。这就提示，麻醉镇静在脑卒中发生过程中，可能发挥暂时待机的保护作用，为后续治疗争取黄金时间窗，为了实现这一作用，就需要突破麻醉只是为手术服务的思维定式。 ▽ 麻醉救治脑卒中的未来展望 现代麻醉学改写了外科学历史，将外科手术从野蛮转变为优雅，将患者体验从痛苦转变为舒适。目前，麻醉学正向围手术期医学转变，致力于为手术患者保驾护航。新的围术期理念提示，麻醉不只是为外科服务，未来，麻醉学将进一步转变为不以服务外科手术为目标，麻醉学也必将会从幕后走向台前。 关于麻醉对脑卒中患者脑保护的研究，我们可以把麻醉对脑保护的程度以及如何更好发挥麻醉脑保护作用这两个问题，作为以后的重点研究方向，进一步发掘麻醉在脑卒中治疗中发挥的作用，这也能鼓励麻醉科医生在脑卒中治疗过程中更加主动、积极地使用麻醉手段，在预防阶段就保护卒中患者的脑组织。 希望本篇关于麻醉治疗脑卒中的文章，能抛砖引玉，吸引更多的同道研究相关问题，共同努力，一起打开未来麻醉治疗学的大门。
俞卫锋
主任医师
上海交通大学医学院附属仁济医院
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文章 脊髓上行特异激活延髓On细胞调节疼痛发生的新神经环路
疼痛与麻醉是麻醉学科在临床十分关注的两个重要话题。关于全麻机制的研究已经持续了数十年，虽然目前仍然机制不明，但是在临床实践中，不同麻醉方式和麻醉药物的使用却能达到很好的麻醉效果；相反，关于疼痛发生和调节的相关机制已有“门控学说”、“神经基质理论”、“疼痛与神经可塑性”等众多学说和理论，临床上也有如“McGill疼痛问卷”、“简明疼痛评估量表”等诸多方法评价疼痛程度。但是，如何在临床中很好地进行疼痛管理，如何早期识别慢性疼痛，如何控制慢性疼痛并减少镇痛药物的副作用等问题却仍然困扰着广大临床医生。 ▽ 经典的疼痛神经环路 外周伤害性刺激通过外周传入神经，经过背根神经节，再由脊髓背角上行，经过脑干等结构到达前额叶皮层等疼痛相关脑区，再通过由中脑导水管周围灰质（PAG）-延髓头端腹内侧区（RVM）组成的下行调节系统进行疼痛的下行易化或抑制调节，这是疼痛发生和调控的经典神经环路。RVM区作为中枢神经系统中疼痛调节的最后一道“闸门”，在疼痛研究中占据重要地位。探究RVM区神经元的分类和构成，明确特异性调控相关神经元对疼痛发生和疼痛感受的作用，或许能为临床上疼痛管理提供一些相应的理论基础和实践方向。 ▽ RVM区On细胞和Off细胞对疼痛的重要作用 既往研究表明，抑制静脉注射内源性大麻素类药物，RVM区功能就能反转，防止出现痛觉过敏的作用，且对动物的运动功能并不会造成影响；而在内脏痛觉过敏模型的大鼠RVM区，注射极低剂量的吗啡，就能产生持久的镇痛作用。这充分说明，RVM区是阿片类药物发挥镇痛作用的重要区域。RVM区的神经元根据电活动与疼痛的关系，可以分为三类:On细胞、Off细胞和Neutral细胞。当出现疼痛刺激时，On细胞会出现放电的突然增加，Off细胞会出现放电的突然减小，而Neutral细胞的电活动没有明显的变化。鉴于On细胞和Off细胞是和疼痛密切相关的两类细胞，对其进行特异性调控，以明确其在疼痛发生及调控中的关键作用便至关重要。然而，自1983年Fields等发现On细胞和Off细胞的数十年以来，依然未能实现特异性调控，制约这一研究的关键因素，或许是缺乏On细胞或者Off细胞特异性的表面标志物。 基于上述理论及研究，俞卫锋教授团队进行了动物实验，旨在探索On细胞的表面标志物及其在疼痛发生和调节神经环路中的作用。首先，通过在体电生理记录和神经生物素标记的方法，实现On细胞和Off细胞的荧光标记，进一步进行雌激素受体（GPER1）、色氨酸羟化酶（TPH）以及μ阿片受体（MOR）的免疫荧光染色分析，研究者发现GPER1与On细胞完全共标，与Off细胞完全不共标，GPER1可能是On细胞的特异性标志物。On细胞为非5-羟色胺（5-HT）的神经元，且存在μ阿片受体，这可能和阿片类镇痛作用机制有关。 鉴于GPER1与On细胞的密切关系，研究者对GPER1的细胞亚结构定位和是否与疼痛行为相关进行了进一步研究。利用神经元标志物NeuN、内质网标志物KDEL和高尔基体标志物TG分别与GPER1进行免疫荧光染色分析，发现GPER1特异性表达在神经元的高尔基体上。通过在RVM区给予不同剂量的雌激素，研究者发现，雌激素能剂量依赖性地增强On细胞放电并减弱吗啡对On细胞的抑制作用，但是对Off细胞没有影响，而给予GPER1特异性拮抗剂G15后，雌激素所导致的RVM区神经元去极化作用便消失了。 ▽ 特异性调控On细胞对疼痛行为的影响 如果GPER1确实为RVM区On细胞的特异性标志物，那么这将为特异性调控On细胞提供新方法。为了进一步利用GPER1进行对On细胞的特异性调控，研究者利用CRISPR-Cas9技术构建了GPER1-Cre小鼠。其后，研究者利用立体定位注射技术，将pAAV-hSyn-DIO-ChR2-mCherry的光遗传病毒注射至GPER1-Cre小鼠的RVM脑区，这样，便实现了使得表达Cre的神经元才能转染ChR2元件，从而可以进行对GPER1阳性细胞的特异性调控。初步的光遗传行为学实验发现，当给予5mW、20Hz的蓝光刺激后，小鼠出现了短暂的类似“僵直状态”的行为表现。光遗传技术调控GPER1标记的On细胞似乎不能在生理情况下直接诱导出现“回缩反应”，或许可能诱导出现类似内脏痛的自发疼痛，从而表现为“僵直状态”。此外，研究者还构建了Cre重组酶诱导表达白喉毒素的病毒（pAAV-mCherry-flex-dtA），此病毒可以特异性杀死GPER1-Cre的神经元。相应的行为学实验表明，实验组比对照组出现了热痛阈的升高。研究者进一步使用全弗氏佐剂构建炎性痛的疼痛模型，与对照组相比，实验组缩爪潜伏期明显延长，热痛觉过敏现象也比对照组出现的更为缓慢。为此，研究者初步认为，RVM区的On细胞可易化外周疼痛，但对基础状态下的自发疼痛反应可能并无影响。 ▽ 下行调节系统的激活 随着疼痛刺激的发生，On和Off细胞会出现电活动的变化，且此变化先于疼痛相关行为反应。On细胞和Off细胞作为RVM区的神经元，参与疼痛的下行调节系统，那么为何下行调节系统在疼痛发生时需要激活呢，下行调节系统又是如何被激活呢？研究者利用AAV2/retro型病毒能够逆行示踪的原理，在RVM区注射此病毒以寻找位于脊髓的负责上行直接投射至RVM区的神经元。经过取材切片验证，在vlPAG区和脊髓均可以看到被标记出来的神经元。总所周知，PAG存在诸多下行投射至RVM区的神经纤维，这也是下行调节系统的重要组成部分。此阳性对照的结果是脊髓直接投射至RVM的投射关系存在的重要佐证。为了便于描述此类从脊髓上行投射至RVM区的神经元，研究者将之命名为“SNAPR——spinal cord neuron projecting to RVM”。进一步，研究者想要探究SNAPR神经元的相关性质。分别利用脊髓兴奋性和抑制性神经元的标记物，Lmx1b和Pax2，与SNAPR进行免疫荧光染色，结果表明，所有的SNAPR神经元均与Lmx1b共标，这提示SNAPR是位于脊髓的一类兴奋性神经元。为了能够实现对SNAPR神经元的特异性调控，以探究此类神经元对疼痛行为的影响，研究者在RVM区注射AAV2/retropAOV-hSyn-EGFP-2A-CRE病毒以实现标记SNAPR并使之能表达Cre酶，再在脊髓注射Cre重组酶诱导表达的兴奋性、抑制性化学遗传病毒以及表达白喉毒素的病毒，来探究特异性兴奋、抑制或杀死SNAPR神经元对疼痛行为的影响。通过进行机械痛、热痛和福尔马林实验，结果表明，激活SNAPR神经元可易化疼痛，抑制或杀死SNAPR神经元可抑制疼痛，SNAPR神经元对疼痛的发生有着重要的作用。 为了进一步直接观察SNAPR神经元和RVM区On细胞的投射联系，研究者利用双光子技术来观察在体钙成像，以便特异性调控脊髓的SNAPR神经元后观察RVM区On细胞的电活动变化。由于双光子观察活体动物的深度最大可达到0.8mm左右，而RVM区位于延髓腹内侧区，研究者团队尝试从颈部入路，直接进行RVM区的观察。初步的研究结果发现，当给予足底疼痛刺激时，RVM区的神经元的确出现了钙成像信号反应，或许脊髓存在的这类SNAPR是外周伤害性信息传入的大门。 ▽ 小结 为了进一步直接观察SNAPR神经元和RVM区On细胞的投射联系，研究者利用双光子技术来观察在体钙成像，以便特异性调控脊髓的SNAPR神经元后观察RVM区On细胞的电活动变化。由于双光子观察活体动物的深度最大可达到0.8mm左右，而RVM区位于延髓腹内侧区，研究者团队尝试从颈部入路，直接进行RVM区的观察。初步的研究结果发现，当给予足底疼痛刺激时，RVM区的神经元的确出现了钙成像信号反应，或许脊髓存在的这类SNAPR是外周伤害性信息传入的大门。
俞卫锋
主任医师
上海交通大学医学院附属仁济医院
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文章 小儿肌松药与拮抗药的合理应用
小儿的神经肌肉乙酰胆碱受体与成人有较大的不同，其中存在什么生理机制？麻醉科医生应如何根据小儿独特的生理特点进行肌松药选择？中华医学会第27次全国麻醉学术年会期间，上海交通大学医学院附属仁济医院俞卫锋教授结合自身经验，具体讲述了小儿肌松药与拮抗药的临床应用。 ▽ 小儿——神经肌肉特点 神经肌肉接头 小儿神经肌肉与成人的主要差别在于乙酰胆碱受体，小儿发育早期仍表现为胎儿型受体，发育成熟后表现为成人型受体。肌松药主要作用于神经肌肉接头（神经突触）后膜的受体，与乙酰胆碱形成竞争性结合，从而产生肌松作用。 位于接头后膜上的受体属于N2型乙酰胆碱受体，每个受体由五个蛋白亚基构成。五个蛋白亚基中有两个是α蛋白亚基，其余三个蛋白亚基分别为β、δ和γ或者ε。成熟型受体含ε亚基，而γ亚基仅存在于早期胎儿、去神经支配的肌肉以及神经肌肉接头以外的肌纤维膜，属于非成熟受体。小儿出生后的神经肌肉接头特性表现为：①乙酰胆碱受体在功能和分布上发生变化；②出生后6个月内慢收缩性肌纤维增加数倍；③年龄＜2个月婴儿四个成串刺激（TOF）后衰减更为明显；④和同期的婴儿相比，早产儿的这些差异更大。 神经肌肉传导 神经肌肉传导时，大脑运动区皮质传出神经冲动形成动作电位，动作电位到达神经末梢促进乙酰胆碱释放，释放的乙酰胆碱与肌肉突触后膜的乙酰胆碱受体结合后形成终板电位，进而触发肌膜形成动作电位，通过兴奋－收缩偶联机制，使得肌肉收缩。因此，这条通路上任何一个环节的断裂都会引起肌肉松弛，比如对神经干进行局麻也会产生相应肌肉松弛。 神经电生理过程必定伴随着神经生化改变的过程。当一个神经冲动传导至神经末梢时，即由其引起去极化，使接头前膜中的电压依赖性钙离子通道开放，钙离子沿浓度差内流入神经末梢，触发活动区的突触泡与接头前膜融合并开口，将内含的乙酰胆碱释放到突触间隙。此时，释放的乙酰胆碱迅速扩散、通过突触间隙，到达肌肉突触后膜（终板膜），作用于乙酰胆碱受体，导致终板膜对钠离子和钾离子的通透性瞬时升高，形成兴奋性突触后电位（EPSP）。多余的乙酰胆碱被胆碱酯酶水解后所生成的胆碱大部分为神经末梢吸收，并用于乙酰胆碱的再合成。 乙酰胆碱受体的不同特征 在幼儿发育早期，神经纤维与乙酰胆碱受体未形成对应关系，待发育成熟后，才形成对应关系。并且当出现神经切断、烧伤后神经末梢损伤等情况时，成人型乙酰胆碱受体亚型会回到胎儿型乙酰胆碱受体亚型。胎儿型受体与成人型受体存在显著的不同特征（表）。 表 两种乙酰胆碱受体亚型的不同特征 成人型乙酰胆碱受体基本位于终板区域，而胎儿型乙酰胆碱受体则可能处在接头、接头间隙等区域。不同阶段的乙酰胆碱受体的作用不同：①接头前乙酰胆碱受体（α3亚单位）对乙酰胆碱的转运和释放起着调节作用，促进乙酰胆碱移动至预备释放的储藏点，并且对高频神经冲动起着反馈控制作用；②接头间乙酰胆碱受体，正常时神经活动抑制了接头间隙内乙酰胆碱受体（胎儿型）的生物合成。神经运动功能缺陷、肌肉损伤、烧伤、肌肉萎缩、脓毒症、长期应用肌肉松弛药，导致乙酰胆碱受体数量的增多；③机体内绝大部分是接头后乙酰胆碱受体。因而，胎儿型乙酰胆碱受体对非去极化肌肉松弛药敏感性增强。 ▽ 肌松药的临床使用 去极化肌松药 肌肉松弛药可分为去极化肌松药和非去极化肌松药。正常情况下，乙酰胆碱受体部分在膜外，部分在膜内，一部分位于跨膜转运。当应用去极化肌松药琥珀胆碱时，琥珀胆碱与肌肉上的乙酰胆碱受体结合。此时，被琥珀胆碱竞争性结合的乙酰胆碱受体对乙酰胆碱不再具有结合能力，而神经肌肉接头继续保持去极化阻滞作用，从而机体的肌肉张力降低、消失、松弛效应延长。去极化肌松药对骨骼肌有双向作用，先出现肌肉呈束状收缩，继而骨骼肌松弛。 琥珀胆碱是唯一能肌肉注射的肌松药。此类去极化肌松药应用于婴幼儿时，具有以下特点：①分布容积较大；②起效快，恢复快；③有心血管系统等副作用。 非去极化肌松药 非去极化肌松药与去极化肌松药的作用位点相同，无论是去极化肌松药还是非去极化肌松药，离子通道都保持开放的状态。因此，我们无法定义这类肌松药为神经肌肉阻滞剂，还是神经肌肉激动剂。所以，直接称之为肌松药更为妥当。 受体阻断比例与肌松效果 由于非去极化肌松药的药物分子体积较大，可完全阻断突触后膜离子通道外侧开口，使之无法形成有效的离子流动，进而起到肌松效果。同时，非去极化肌松药还存在着“70%效应”，即70%乙酰胆碱受体被占领时，患者并不会出现什么反应，一旦超过70%，肌肉便会立刻松弛。 “70%效应”提示麻醉科医生：在肌松起效时，可以预注10％剂量的起效慢的肌松药占领60%乙酰胆碱受体，然后需要时给予90%剂量起效快的肌松药占领剩下的30%乙酰胆碱受体，如此可实现满足手术要求的快速肌松；在恢复肌松时，麻醉科医生也应警惕“70%效应”。当患者肌张力、呼吸恢复时，也许只有30%的受体被拮抗，剩余70%乙酰胆碱受体仍被肌松药占领。此时患者处于危险状态，随时可能面临再次肌肉松弛的状态，患者呼吸功能将会受到影响，生命受到严重威胁。因此，在拔管后，尤其是面对婴幼儿这一特殊群体时，麻醉科医生仍需警惕此效应的影响。 非去极化肌松药还具有以下特性：①两种非去极化肌松药先后使用时，相互作用表现为先给的肌松药的特性；②10%插管剂量非去极化肌松药预注后再给90%插管剂量肌松药，可显著缩短起效时间。 使用注意事项 肌松药的使用影响患者的呼吸功能、甚至影响患者的生命安全。因此，麻醉科医生应根据实际情况进行药物的选择及剂量的调整。 增加肌松药剂量 在联合使用下述药物或有下述临床病理生理情况时，应适当增加肌松药的用量：①拮抗肌松药效应的药物如卡马西平、肾上腺皮质激素、麻黄碱、去甲肾上腺素、雷尼替丁、氨茶碱等；②减弱肌松药效应的病理生理情况如碱中毒、高钙血症、低镁血症、烧伤和妊娠等。 减少肌松药剂量 在联合使用下述药物或有下述病理生理情况时，应适当减少肌松药的用量：①协同肌松药效应的药物如锂制剂、氨基糖苷类抗生素、万可霉素、呋塞米、奎尼丁、苯二氮䓬类镇静药、吸入性全麻药、硝酸甘油、普鲁卡因酰胺、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等；②增加肌松药效应的病理生理情况如酸中毒、低钙血症、低钾血症、高镁血症及重症肌无力等。 除了上述药物及病理因素对肌松药的使用会产生影响，麻醉科医生还应注意复合使用肌松药时的相互作用。 琥珀胆碱复合非去极化肌松药 ①麻醉诱导期，为了减少琥珀胆碱的不良反应，先静注小剂量非去极化肌松药，琥珀胆碱作用将减弱；②麻醉维持期，在琥珀胆碱诱导后，使用非去极化肌松药维持肌松，琥珀胆碱将增加非去极化肌松药作用（Ⅱ相阻滞）；③手术结束时，若在维持期使用非去极化肌松药，快结束静注琥珀胆碱，此时可以拮抗非去极化肌松药又可以产生去极化阻滞，甚至Ⅱ相阻滞，应当避免。 非去极化肌松药的复合应用 ①两者前后复合应用时，前者影响后者的实效。使用长时效肌松药后加用中短时效肌松药，前者使后者时效延长；②同时复合应用时，化学结构同一类的药物作用相加，不是同一类的药物作用是协同。 ▽ 常用肌松药特性 鉴于上述肌松药之间的相互作用，掌握临床常用的非去极化肌松药特性、正确使用，是保障患者安全的基础。常用的非去极化肌松药分为甾体类、苄异喹啉类等。 甾体类肌松剂 甾体类肌松剂包括潘库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵等。 ①潘库溴铵：负荷剂量0.95mg/kg；44%经尿排出，11%由胆汁排出，约需30小时；10%蛋白结合率；10%～40%代谢成3-OH、17-OH、3,17-OH潘库；3-OH潘库有一半活性；解迷走效应；代谢产物为N-甲基罂粟碱；婴儿起效快，恢复时间随年龄增长而延长。 ②维库溴铵：代谢成3-OH、17-OH、3,17-OH维库；3-OH维库有同等活性；10%～25%由尿排出，30%～50%经胆汁排出；半衰期相对较短，清除率较快；无解迷走及神经节阻滞；无组胺释放；婴儿由于分布容积较大，所需剂量大于儿童及成人，肌松维持时间也相对较长。 ③罗库溴铵：对心血管系统无影响；快速起效，1.2mg/kg剂量在1分钟内起效，达到良好的插管条件，中等时效；经肝肾代谢。 苄异喹啉类肌松剂 苄异喹啉类肌松药包括阿曲库铵、顺式阿曲库铵、美维库铵等。 ①阿曲库铵：组胺释放是筒箭毒碱的1/3；经霍夫曼（Hofmann）效应清除，不依赖肝肾功能；代谢产物为N-甲基罂粟碱；婴儿分布容积更广，清除率更快；ED95随年龄增大而加大。 ②顺式阿曲库铵：阿曲库铵的异构体；效能是阿曲库铵的3倍；无组胺释放；代谢产物为N-甲基罂粟碱；婴儿起效快于儿童，恢复慢于儿童。 ③美维库铵：剂量相关性组胺释放；短效非去极化肌松药，15分钟内能逆转；2分钟内达到良好的插管条件；婴儿表现分布容积高，清除率也高。 肌松监测 肌松药的个体差异较大，使用肌松药时应做好肌松监测及临床观察。目前，临床上常用的肌松监测技术原理是：使用刺激器刺激运动神经，诱发肌收缩从而测定肌力、复合动作电位、肌收缩速度等。常用的刺激模式包括：单次颤搐刺激（ST）、TOF、强直刺激后单刺激的肌颤搐计数（PTC）、肌收缩衰减较TOF衰减更明显的双短强直刺激（DBS）等。其中，根据诱发颤搐反应评估神经肌肉传导阻滞程度：①极度阻滞：TOF计数=0，PTC=0；②深度阻滞：TOF计数=0，PTC≥1；③中度阻滞：TOF计数=1～3；④肌力开始恢复：T4再现。PTC主要监测深度阻滞，TOF和DBS主要监测是否存在肌松药残留阻滞作用。 ▽ 肌松药的药代动力学 肌松药的药代动力学性质决定麻醉科医生的选择。麻醉科医生应根据患者的个体化情况选择合适的肌松药，尤其是对于肝肾功能障碍等特殊人群。 肌松药在体内代谢途径主要有四种：肝脏代谢（维库溴铵、罗库溴铵等），肾脏代谢（泮库溴铵、哌库溴铵等），Hofmann代谢（阿曲库铵、顺式阿曲库铵等）和胆碱酯酶代谢（琥珀胆碱、米库氯铵等）。需要注意的是：①凡是影响肌松药在体内分布消除者均可影响肌松药作用；②肌松药主要为水溶性药物，主要分布在细胞外液；③增加肌松药与蛋白结合量和增加细胞外液量可增加肌松药分布容积。 肌松药的代谢方式主要有：①细胞色素P450组成的Ⅰ相反应（潘库溴铵、维库溴铵）；②尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）同工酶催化的Ⅱ相反应；③OATP家族催化的Ⅲ相代谢（罗库溴铵）。 肌松药的肝肾代谢 肝功能障碍 肝功能异常时，会出现药效降低的现象。主要由于患者出现的一系列病理生理反应：①分布容积增大，药物被稀释；②胆碱酯酶降低，乙酰胆碱降解少；③γ球蛋白增高等。此时，内环境的改变及胆碱酯酶的异常会影响药物从胆汁中排泄和药物的生物转化，使得机体对肌松药敏感度降低。因此，麻醉科医生在给肝功能异常患者用药时采取策略是：增加初始量，减少追加量，延长间隔。 肾功能障碍 肾功能障碍时，水钠潴留、细胞外液量增大，分布容积增大，使肌松药初始剂量作用显得有些“迟钝”；长期透析治疗，尤其是术前进行超滤的患者，肌松药起效时间则有加快趋势。因此，肾功能障碍时，麻醉科医生应使用受肾脏代谢影响较小的药物，如维库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵、顺式阿曲库铵等。 药物化学结构对肝肾代谢的影响 从分子大小对药物在体内代谢的影响看，分子量＜350药物主要的排泄途径是尿液；分子量350～450时，两种途径都有；分子量在450～850时，主要通过胆汁排泄。从脂溶性和电荷基团的影响看，经胆汁途径排泄的药物具有分子量大，脂溶性、蛋白结合率高的特点；而经尿途径排泄的药物具有分子量低，水溶性、蛋白结合率低的特点。 肝肾功能障碍时药物代谢的自我调节 肝肾功能出现障碍时，机体会出现肝肾药代互补现象，究其原因发现：①肾代替肝代谢产物的堆积改变了转运载体在不同器官的表达，而内源性代谢产物和许多药物有同一转运载体；②只是在肝功能障碍尚未引起肾功能下降的前提下出现自我调节，并且这种代偿幅度是有限的；③肝代肾：正常情况下，筒箭毒碱均经肾排出，但在无肾狗模型中，胆汁中排出的筒箭毒碱达到给予量的34%。 ▽ 未来的肌松药与肌松拮抗药 新型非去极化肌松药 未来的肌松药应满足哪些要求？我们现在真正需要的是超快速、超短效的新型肌松药。在探索的进程中，相继出现了很多快速、短效的药物：①氨基甾体类药物瑞库溴铵，起效时间60～90秒，作用时间10分钟，但因出现严重的支气管痉挛退出历史舞台；②苄异喹啉类药物AV430A，起效时间60～90秒，作用时间4.7～10.1分钟，可用半胱氨酸水解；③苄异喹啉类药物AV002，起效时间60秒，作用时间40分钟，可用半胱氨酸水解。其中，AV002的效力大概相当于AV430A的三倍，效应持续时间也比AV430A长三倍，同时起效快。 新型肌松拮抗药 TOF比值（TOFR）＜0.9是评估肌松残余的临床指标，目前，临床常用阿托品复合新斯的明非特异性拮抗肌松残余。同时，更多新型肌松药也正逐步在临床推广。舒更葡糖钠作为一种新型肌松拮抗药也正逐渐用于临床。相较新斯的明，舒更葡糖钠以特异性不可逆的方式拮抗以罗库溴铵为代表的甾体类肌松药，更有安全有效。
俞卫锋
主任医师
上海交通大学医学院附属仁济医院
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文章 ERAS麻醉管理与日间手术
随着快通道手术（FTS）理念向加速康复外科（ERAS）理念转变，在日间手术中麻醉科医师扮演的角色也随之发生变化，麻醉科医师需要从提供最佳手术条件和术后即时最小化疼痛的内科医生转变为围手术期医生，并且充分掌握手术应激反应（内分泌、代谢和免疫）的病理生理学机制、优化术前用药、优化麻醉技术和麻醉药物、应用预防性药物使得不良反应最小化（如疼痛和恶心呕吐等）、应用辅助药物维持重要器官功能等技能。 日间手术成功的关键在于医、麻、护、患者的互相配合，外科医师应当避免放置鼻胃管和外科引流管、避免肠道准备、尽量行微创手术、尽早拔除导尿管；麻醉人员需要优化患者术前状态、做到最短期禁食、阻断传入神经、维持术中体液平衡、预防术后恶心呕吐（PONV）、维持体温、最大程度减少术后肠梗阻、拮抗肌松、多模式镇痛；护理人员可以通过早期营养、患者教育、促进下床活动来最大限度减少手术应激。 ▽ 术前评估 日间手术患者纳入标准 外科门诊患者预约日间手术的流程如图1所示，其中门诊患者纳入日间手术的标准如下：①美国麻醉医师协会（ASA）分级：ASA分级Ⅰ级或Ⅱ级，病情相对稳定的ASA Ⅲ级患者也可以纳入；②实验室检查：肝肾功能、血常规结果基本正常；③近期急性病史：近期无脑梗、心肌梗死、支架放置史；④血压和血糖：术前血压需控制在150/90mmHg以下，空腹血糖控制在9mmol/L以下；⑤心律失常：房颤患者心室率控制在100次/分以内，室性早搏控制在5次/分以内；⑥年龄：原则上患者应70岁的患者如身体情况良好，经评估适合也可以纳入日间手术范围。 图1 麻醉评估流程 ▽ 术前准备 术前用药 日间手术的术前用药主要包括苯二氮䓬类药物、β受体阻滞剂以及非甾体类抗炎药（NSAIDs）等（表）。 表 麻醉前用药 术前禁食 术前患者在长时间禁食后，与手术应激相关的肝糖原耗尽以及胰岛素抵抗可导致术后蛋白质动员和高血糖症，可能损害器官功能，因此术前延长禁食时间对患者不利。 允许术前饮清液：有研究显示，与手术麻醉诱导前2小时自由饮清液的患者相比，从半夜开始禁食的患者并没有减少胃内容物、增加胃液PH值或影响并发症的发生率，因而日间手术患者允许饮清液至术前2~3小时，既安全又能有效减少术后并发症，并且推荐术前6小时起禁食固体食物。 术前进食碳水化合物：相关文献报道，麻醉诱导前2小时进食高碳水化合物可减轻焦虑、饥饿和口渴的感觉，并且减弱术后胰岛素抵抗；使术后氨和蛋白质损失减少，维持去脂体重和肌力；大型腹部手术术前进食碳水化合物可加速患者康复，减少1天的住院时间。因此，术前患者进食碳水化合物对术前、术后机体代谢均有积极的意义，所有非糖尿病患者术前均应当进食碳水化合物。 血糖控制 据报道，术中血糖>12.2mmol/L的患者的术后感染发生率增高2.7倍；术后发生严重感染（肺炎、脓毒血症和伤口严重感染等）的相对风险度增高5.7倍。中等程度的血糖升高也与不良预后相关，特别是当患者同时患有心血管系统、感染、神经系统疾病时。围术期血糖控制可以减轻患者的手术应激、减轻炎症反应、减少感染、减少器官功能不全的发生率和死亡率、改善手术患者的预后。美国内分泌学会（ACE）指南规定患者血糖控制目标为非重症患者餐前血糖<7.8mmol/L，随机血糖<10mmol/L。手术患者有高血糖相关并发症风险的，需加强胰岛素治疗，手术后转入重症监护病房（ICU）患者使用胰岛素治疗高血糖可明显减少并发症和死亡率的发生。 预防感染及其他 术前可以输注正确剂量的适宜抗生素（无菌手术除外）预防感染，此外，术前还需做好宣教工作，告知患者及家属麻醉方式和可能出现的相关并发症以及解决方案、术后镇痛策略，取得患者的配合。 ▽ 麻醉实施 麻醉方法 日间手术具有“短”（手术时间短、麻醉药物作用时间短），“平”（麻醉诱导、维持及苏醒平稳），“快”（起效快、恢复快、质量高、出院快），“少”（不良反应少）四大特点。日间手术麻醉方法众多，但决定麻醉方案因素主要是患者、手术、技术、设备，其中局部麻醉可以为表浅的外科操作提供充分镇痛；区域麻醉可考虑外周神经阻滞，原则上椎管内麻醉方式不予考虑；监护性麻醉（MAC）是介于全麻和局麻之间的方法，多数是局麻药和镇痛镇静药相结合；全身麻醉是首选的麻醉方式，包括喉罩全麻、气管插管全麻等。 体液管理 根据Frank-Staring曲线，只有在左右心室均处于心功能上升支时，增加心脏前负荷能显著提高每搏量（SV），才能达到增加灌注的目的。众所周知，机械通气会引起左右心室负荷的周期性变化，吸气相时静脉回流减少，SV减小，呼气相时SV增加，当血容量不足时，由机械通气导致的SV变化比血容量正常时更为显著，每搏变异度（SVV）是通过机械通气期间，最大的每搏量（SVmax）与最小的每搏量（SVmin）之差值与每搏量平均值（SVmean）相比获得的，因此可以很好地反映患者的容量的补充情况。目标导向液体治疗（GDFT）的目标包括每搏量最大值（SVmax）600ml/（min·m2），中心静脉血氧饱和度（ScvO2）>73%，SVV<13%。大量循证医学证据表明，GDFT能够改善患者预后，降低死亡率、减少并发症、减少住院天数；高风险患者围术期实施GDFT，不仅能改善其近期预后，而且影响其长期生存率。 体温控制 低体温的不良作用包括切口感染、心肌缺血和心功能紊乱、凝血异常、药效延长或发生改变、死亡率增加、寒战和不适感、麻醉苏醒延迟。室温下输注1U冰冻血浆或1L液体一般可使体温下降0.25℃，防止围手术期低体温的最有效方法是术前保温，患者进入手术室前使用加热毯预热患者可以提高术前核心体温；术中可以通过保持患者温暖环境（加热毯、加热床垫），静脉输入加热过的液体，体腔冲洗液加温和积极的皮肤保暖来维持体温，加热和湿化吸入气体也可以减轻腹腔镜手术患者术后疼痛，减少镇痛所需要的阿片类药物和止吐药物的用量。目前主动保温设备主要包括电热毯（温度无法精确控制、局部过热容易烫伤、容易导致电击伤），循环水暖垫（需水量多、设备笨重、易导致压疮），循环水暖衣服（比循环水暖垫更有效，但非常昂贵）以及加压气体加温（通过温毯材料里的一系列通气孔将热空气吹到患者身上，效果最好）。 ▽ 术后管理 术后评估 术后麻醉科医师需要评估及管理患者的呼吸功能、肝肾功能、胃肠功能、认知功能、凝血功能以及血糖和疼痛程度，以防出现肺膨胀不全、坠积性肺炎、肺水肿、出血或血栓等不良事件。 拮抗肌松残余 来自中国的多中心前瞻性研究（RECITE）表明，尽管麻醉科医师已经选用了中、短时效的肌松药，仍然有超过半数（57.8%）的腹部手术全麻患者在拔管时存在肌松残余，这提示在临床实践中麻醉科医师需重视肌松残余的必要性。下列体征表明患者不存在肌松残余：清醒、呛咳和吞咽反射恢复，头能持续抬离枕头5秒以上；呼吸平稳、呼吸频率10~20次/分，最大吸气压≤-50cmH2O，呼气末二氧化碳分压（PETCO2）和动脉血二氧化碳分压（PaCO2）≤45mmHg。确切评估肌松残余的最可靠方法是行肌松监测，当四个成串刺激比值（TOFr）<0.9时则提示存在肌松残余。目前常用的肌松拮抗剂包括竞争性拮抗剂新斯的明、选择性拮抗剂舒更葡糖钠，其中舒更葡糖钠可以通过γ-环糊精的分子结构与罗库溴铵形成复合物，降低血液中游离的药物浓度，从而特异性逆转罗库溴铵的神经肌肉阻滞作用。 疼痛管理 由于手术创伤引起的炎症介质释放和伤害性感受会引起外周和中枢敏化，从而导致和加剧术后疼痛，并且术后疼痛可能扩大手术应激反应和自主反射，加重恶心、肠梗阻和肌肉痉挛，导致器官功能障碍，延长患者恢复时间，因此麻醉科医师应当实施覆盖术前、术中和术后的纵向全程疼痛管理，充分缓解疼痛以减少手术应激反应，促进术后康复。2016年ASA最新推荐围术期应尽可能使用多模式镇痛方案，比如应考虑使用局麻药进行局部阻滞；除有禁忌的患者之外，应持续应用选择性COX-2抑制剂、NSAIDs或对乙酰氨基酚治疗；采用的给药方案应既能获得最优的效果，又能降低不良事件的风险；药物的剂量、给药途径以及治疗时间应当个体化。多模式镇痛药物的联合应用包括NSAIDs、阿片类药物、曲马多以及局部麻醉药等。 PONV防治 PONV是患者不满意和延迟出院的首要原因，术中挥发性麻醉药物、一氧化二氮和肠外阿片类药物的应用会显著增加PONV的发生风险。多模式预防PONV的策略比较简单、可行，包含非药物预防和药物预防两大类方法。非药物止吐方法包括最少地使用吸入麻醉药、笑气和阿片类药物，使用丙泊酚、非阿片类药物的镇痛镇静技术；术前尽可能减少禁食时间，补充碳水化合物。药物方法可以将PONV的发生最小化，包括使用抗乙酰胆碱受体止吐药、抗多巴胺受体止吐药、5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂、抗组胺受体止吐药。 PONV的围术期防治策略可概括为以下几点：术前通过风险因素分层评估患者的PONV风险等级（图2），选择合适的麻醉方法，术前给予抗焦虑药物（咪达唑仑）。对于低危患者，术中应减少阿片类药物用量，吸入高浓度氧，使用丙泊酚诱导或静脉麻醉，保持血容量，避免低血压，预防性使用镇吐药，避免诱发PONV的麻醉药；中危至高危患者麻醉诱导前可给予地塞米松10mg，用丙泊酚诱导，避免诱发PONV的麻醉药，术毕给予氟哌利多或5-HT3拮抗剂；极高危患者诱导前需要静注地塞米松10mg，术中吸入高浓度氧（80%），采用丙泊酚全凭静脉麻醉方式，术毕静注氟哌利多1.25mg以及5-HT3拮抗剂，术后确保患者无痛，保持血容量，避免低血压。 图2 PONV风险等级 预防术后肠梗阻 术后肠梗阻会延迟患者早期经口进食，导致患者不适，术后肠梗阻的持续时间是肠道功能恢复的时间，也是决定术后患者（尤其是腹部手术术后患者）住院时间周期的主要因素之一。预防术后肠梗阻的核心策略主要包括：减少阿片类药物用量，应用多模式镇痛和非阿片类药物镇痛技术；实施微创手术；术后使用选择性外周阿片受体拮抗剂，使阿片类药物对肠功能的影响最小化，但不会拮抗其镇痛作用；嘱患者咀嚼口香糖，刺激胃肠反射，减少肠梗阻的持续时间；减少术中液体的输入，手术过程中大量液体的输入可能导致肠黏膜水肿，延迟肠功能的恢复；早期进食和下床活动。
俞卫锋
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文章 儿童肝移植麻醉及围术期处理
肝移植是治疗终末期肝病唯一有效的手段。截止2018年，上海交通大学医学院附属仁济医院（以下简称仁济医院）完成儿童肝移植1,637例，占据中国大陆完成手术总数的三分之二，其中79%的儿童＜3岁，多数受体体重低于10公斤。活体肝移植是仁济医院儿童肝移植最常见的类型，2010年12月仁济医院实施第一例劈裂肝移植；2012年实施首例公民逝世后器官捐献（DCD）儿童肝移植。仁济医院完成的儿童肝移植手术不仅数量多，患儿预后质量也较高，儿童肝移植术后3年生存率高达90.3%，5年生存率为89.3%。 ▽ 儿童肝移植麻醉管理 患儿入室 ＜1岁患儿一般可直接抱入手术室，采取父母陪伴式吸入诱导，术前右美托咪定2～3μg/kg滴鼻镇静。具体用药方法为：根据患儿体重计算所需右美托咪定用量，采用OT针筒取右美托咪定原液，OT针筒去针头后滴鼻，两侧鼻孔各半，观察15～20分钟后患儿可安静入室。 麻醉建立 患儿入室后建立基本监测（心电图和脉搏血氧饱和度），氧流量5L/min+8%七氟醚吸入镇静，患儿安静后可开放外周静脉。外周静脉穿刺是麻醉建立的难点和关键，此时应注意两点：第一，外周静脉易阻塞、易外漏；第二，术中麻醉药物和碳酸氢钠溶液禁止使用外周静脉通路。 麻醉诱导 麻醉诱导常用药物为咪达唑仑（0.05～0.1mg/kg）、舒芬太尼（0.5～1μg/kg）、罗库溴铵（0.6～1.2mg/kg）或顺式阿曲库铵（0.15mg/kg）。气管导管尽量选择钢丝加强型气管导管，这是因为相同型号的钢丝加强型气管导管比普通气管导管粗；4～6月左右患儿可尝试4.0号普通气管导管；普通气管导管接头处易脱落，需另外加强固定；完成气管插管后麻醉科医生务必听诊双肺，确认导管深度。 颈内静脉穿刺 颈内静脉常用穿刺方法有经锁骨上凹切迹颈内静脉穿刺、超声定位颈内静脉穿刺、超声引导颈内静脉穿刺。可于锁骨上凹切迹上方1～1.5cm处，于皮肤成60°进针，回抽静脉血后，左手拇指与食指、中指捏紧针头与针筒连接处，缓慢放平穿刺针至45°左右，让手紧靠患儿皮肤，有利于手的稳定。颈内静脉穿刺时破皮要适度，旋转前进更容易置入导管。颈内静脉导管置入深度常用计算公式为身高/10-1（身高＜100cm）或身高/10-2（身高＞100cm）。 PICCO穿刺 所有患儿均进行脉搏指数连续心输出量（PICCO）穿刺，常采用套管针辅助引导穿刺法或B超引导下钢针直接穿刺法。PICCO穿刺时应避免反复穿刺，及时换对侧穿刺或更换医生穿刺，必要时放弃穿刺；导管接头处注意旋紧，避免脱开。 麻醉管理 无肝前期麻醉管理 无肝前期属于病肝游离阶段，先天性胆道闭锁患儿前期已接受葛西手术，腹腔粘连严重、创面渗血多，肝移植术中患儿有意外大出血可能。针对患儿存在肝功能异常、低蛋白血症、凝血功能异常、代谢性酸中毒、电解质水平紊乱、贫血、循环容量不足的特点，麻醉管理重在积极扩容、改善贫血、纠正酸中毒和电解质水平紊乱。 无肝期麻醉管理 无肝期为供肝血管吻合阶段，活体肝移植主要吻合肝静脉和门静脉，DCD肝移植主要吻合肝上下腔静脉、肝下下腔静脉和门静脉。无肝期下腔静脉、门静脉阻断，造成心输出量降低和血压下降；肾脏低灌注少尿或无尿；下肢和内脏静脉回流受阻，无氧代谢增加，造成血乳酸水平升高；肝糖原分解代谢降低，糖异生降低，导致血糖降低。麻醉管理重在维持生命体征平稳，如无肝期循环容量相对不足，可应用血管活性药物；如无肝期循环容量绝对不足，用药同时可输注白蛋白扩容。同时维持体温正常，继续纠正酸中毒和电解质紊乱，平稳度过无肝期。 新肝开放期麻醉管理 活体肝移植开放下腔静脉、门静脉，DCD肝移植开放肝上下腔静脉、肝下下腔静脉、门静脉。患儿在新肝开放期经历如下病理生理变化：随着下腔静脉开放，回心血量增加，血压升高；门静脉开放，低温血液、酸性代谢产物回心，炎性细胞因子释放，进入心肺系统，抑制心肌收缩力，转而血压下降，心率减慢；电解质水平紊乱，易诱发心律失常。麻醉管理时应积极应用血管活性药物，维持患儿生命体征平稳，同时积极外科复温，对症处理高钾血症导致的心动过缓。 新肝期麻醉管理 新肝期手术特点为肝动脉吻合、胆肠吻合和外科止血，患儿新肝功能缓慢恢复。术前凝血功能差的患儿创面渗血严重，贫血、代谢性酸中毒和严重的电解质紊乱。麻醉管理要点为：每隔一小时复查一次血气分析，积极纠正酸中毒和电解质紊乱；改善贫血状态；动脉吻合结束后纠正凝血功能紊乱；维持循环稳定；保证肝脏、肾脏灌注，关注尿量。 术中麻醉维持 术中维麻醉持采用静吸复合麻醉：舒芬太尼0.5～2μg/kg/h、罗库溴铵0.3mg/kg/h、右美托咪定0.2～1μg/kg/h、七氟醚1%～2%维持。 术中呼吸管理 气管插管后，通气是否恰当以听诊呼吸音、观察胸廓起伏度以及结合呼气末二氧化碳分压来确定；肝脏手术操作容易改变胸腔内压力，从而影响呼吸，需密切观察和及时调整；患儿体位变动后，需要再次确认气管导管和接口。呼吸首选压力控制通气（PCV）模式，潮气量设置为8～10ml/kg，分钟通气量（MV）为100～200ml/kg；吸气峰压一般维持在12～20cmH2O，最大不超过30cmH2O；呼吸频率为18～22次/分，吸呼比设置为1∶1.5；吸入氧浓度为60%～80%。 术中循环管理 术中常用监测项目为有创动脉压（ABP）、中心静脉压（CVP）、每博量变异度（SVV）、体循环阻力指数（SVRI）、全心舒张末期容积（GEDI）、血管外肺水指数（ELWI）和尿量。麻醉科医生应重视PICCO在肝移植术中的应用，因为肝移植手术不同阶段的容量管理需求并不同，麻醉科医生在关注外科手术操作和出血情况的同时，既要防止低血容量，又要防止容量过负荷，并合理应用血管活性药物。 术中液体管理 术中液体选择有晶体液、白蛋白、5%葡萄糖溶液、红细胞悬液、血浆。晶体液可选用乳酸林格氏液、醋酸林格氏液或生理盐水；白蛋白主要用于扩容，术前严重低蛋白血症、大量腹水的患者应适当增加白蛋白用量；5%葡萄糖溶液常规用量为100ml，后续依据血糖监测结果应用；血红蛋白（Hb）浓度＜7g/dl时输注红细胞悬液，维持8g/dl＜Hb＜10g/dl；血浆输注用于严重凝血功能不全［凝血酶原时间（PT）＞16秒］的患儿。一般情况较好的患儿，晶胶比为2∶1，低蛋白血症患儿，术中可适当增加白蛋白用量。 术中凝血功能监测 患儿术前凝血功能较差，长时间、大面积的创面渗血是肝移植手术出血多的主要原因，而且外科止血手段有限，因此，术中凝血功能监测非常重要。儿童肝移植术中强调“相对不凝”和“不能过凝”，这是因为肝动脉最细、极易栓塞，一旦肝动脉栓塞，手术也就失败了。术中强调血栓弹力图（TEG）全面监测凝血和纤溶全过程及血小板功能，应当加强TEG在肝移植术中的应用和指导作用。 ▽ 儿童肝移植围术期处理 肝脏手术门静脉栓塞的预防 传统观点认为慢性肝病是一种获得性出血性疾病，但是于2011年发表在N Engl J Med的研究强调，不同慢性肝病患者的临床表现不同，抗凝与促凝血之间的失衡也会导致血栓形成，肝脏手术后部分患者可能发生门静脉栓塞。麻醉科医生应及时依据TEG监测结果，维持抗凝与促凝血之间的平衡。 肝硬化性心肌病 所有肝硬化患者都可能存在心肌病，且患者对于循环波动、内环境紊乱的代偿能力明显下降。肝硬化性心肌病分为三期（表）：心功能下降期、代偿期和心衰期。针对大多数血管加压素水平较低的患者，单次静脉注射（3U）和持续输注（3U）血管加压素有效，SVR可增加33%；100mg亚甲蓝单次静脉注射可治疗肝移植术中对儿茶酚胺或血管加压素抵抗的低血压；部分学者尝试使用甘氨酸后叶加压素，处理肝硬化性心肌病。 表 肝硬化性心肌病临床分期 肝硬化患者的肺部疾患 肝肺综合征（HPS）和门脉高压相关肺动脉高压（PoPH）是肝硬化患者常见的肺部合并疾病，PoPH（阻力血管的收缩与重构）与HPS（微血管扩张与血管新生）有着不同的病理生理机制，但是两者一直被混用。PoPH有三个诊断标准：平均肺动脉压（MPAP）≥25mmHg、肺血管阻力（PVR）≥240dynes/s/cm5；肺动脉楔压（PAWP）＜15mmHg，PoPH是进展性疾病，逐步发展成为右心衰，甚至导致死亡，围术期支持右心功能是供受体生存的关键。新肝再灌注后有一个不可预测的心输出量增加过程，可导致平均肺动脉压显著升高。PoPH具体处理流程见图。 图 PoPH决策树 HPS临床表现为缺氧、紫绀、蜘蛛痣和直立性缺氧（Platypnea）－仰卧呼吸（Orthodeoxia）综合征。儿童肝硬化患者中HPS发病率为20%，HPS死亡率是同等严重肝硬化无HPS者的两倍。HPS无有效治疗药物，其处理原则为支持治疗维持动脉血氧分压（PaO2）在88%以上。 围术期急性肾功能不全 预先存在的肾功能损害、血流动力学不稳定、腔静脉受压和应用静脉-静脉转流、围术期出血和输血、炎症介质和再灌注期内皮功能障碍是肝移植围术期发生急性肾功能不全的危险因素。利尿剂、甘露醇治疗的肾保护作用尚无证据证实。大量随机对照研究和荟萃分析都不能证明传统肾保护剂多巴胺的益处，但是肾剂量多巴胺仍然在临床使用。 ▽ 儿童肝移植临床研究 仁济医院麻醉科团队在儿童肝移植围术期管理领域开展了两项重要研究。第一项研究是于2020年发表在World J Gastronenterol、历时十年、纳入544例儿童肝移植病例的回顾性研究，研究者通过分析发现，2006年至2016年的十年间儿童肝移植总数逐年增加；术后患者死亡主要发生在术后3个月内；伴随着诊疗技术的发展，儿童肝移植术后总体生存率不断提高；通过多因素分析发现，重症监护病房（ICU）逗留时间、PELD评分、术前Hb水平是影响患儿术后一年生存率的独立危险因素，而ICU逗留时间、手术时长、PELD评分是影响术后三年生存率的独立危险因素。 第二项研究是研究团队借助430例儿童活体肝移植病例进行回顾性分析，探讨影响患儿预后的围术期危险因素、指标，并构建生存预测模型：患儿死亡主要发生在术后6个月内，死亡原因主要是移植物失功、脓血症、多器官功能障碍综合征（MODS）和严重肺炎等；通过多因素生存分析，研究者最终筛选出四个显著影响患儿预后和总体生存率的围术期危险因素，分别是移植物-受体体重比、PELD评分、中性粒细胞/淋巴细胞比值，以及术中是否使用去甲肾上腺素。 仁济医院麻醉科团队正在此领域进行其他多项临床研究，期待研究结果可以进一步指导儿童肝移植手术的围术期管理，改善患儿预后。
俞卫锋
主任医师
上海交通大学医学院附属仁济医院
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