难治性癫痫

癫痫是一种常见的神经系统疾病，特征为反复出现的突发性脑功能短暂受损。其中，20%到30%的患者无法通过药物治疗控制发作，这被称为药物难治性癫痫。药物难治性癫痫的定义是：在正确选择并能耐受的两种抗癫痫药物（单独或联合使用）下，仍未能有效控制癫痫发作。这种情况强调了“正规”应用“两种”药物的重要性，即选药正确、剂量足够、时间足够长（12个月）。如果患者因不能耐受药物副作用而在未达到有效治疗浓度前停用药物，则不能视为正规应用。

在诊断药物难治性癫痫之前，必须重新详细询问病史、用药史并重新解读脑电图，以区分假性的“难治性癫痫”。假性的“难治性癫痫”可能由诊断错误、发作分型不确切、选药不当、用药量不足或过量、病人依从性差等因素引起。对于频繁癫痫发作且药物控制不佳的患者，应有步骤地解决以下问题：1）是否为癫痫发作或癫痫发作合并假性发作或仅为非癫痫发作事件；2）是否可以找到明确的病因及诱发因素；3）重新判断癫痫发作的类型或癫痫综合征；4）对过去的治疗进行系统的回顾，包括抗癫痫药物（AEDs）的种类、剂量、副作用以及血药浓度等；5）了解患者的依从性，是否有不按时服药、酗酒、熬夜等行为。

生酮饮食疗法在治疗难治性癫痫患者方面具有悠久的历史，并且其效果已经得到了广泛的认可。下面，我们将通过几个例子来展示如何制定生酮餐的营养配方。

所有的食材都是根据患者的个人喜好进行选择的，并且在菜市场中很容易找到。我们将提供两个例子，分别是300kcal的饮食比例2～4:1。

例子一：芹菜炒肉丝

在这个例子中，饮食比例为2:1。具体的配方包括9g的肥肉、16g的橄榄油、50g的瘦猪肉、55g的芹菜。实际的配餐热卡为300kcal，蛋白质含量为10.8g，脂肪含量为27.2g，糖类含量为2.9g。

例子二：西红柿炒蛋

在这个例子中，饮食比例为3:1。具体的配方包括12g的肥肉、14g的橄榄油、45g的鸡蛋、30g的西红柿和2g的青葱。实际的配餐热卡为300kcal，蛋白质含量为5.90g，脂肪含量为29.40g，糖类含量为3.20g。

例子三：菠菜炒虾仁

在这个例子中，饮食比例为4:1。具体的配方包括14g的肥肉、30g的虾仁、17g的橄榄油和56g的菠菜。实际的配餐热卡为300kcal，蛋白质含量为5.5g，脂肪含量为30g，糖类含量为2g。

一项最新研究揭示了难治性癫痫（IE）和可控制癫痫（CE）患者在抑郁症状方面的差异。研究人员对223名癫痫患者进行了评估，包括72例IE患者和151例CE患者。所有参与者都接受了专门为癫痫患者设计的神经系统疾病抑郁量表（NDDI-E）评估。结果显示，在最初发作后的10-20年内，IE患者的抑郁症状得分显著高于CE患者，而在其他时间段内，两组患者的抑郁症状无明显差异。这一发现可能为癫痫患者的抑郁症状管理提供新的治疗方向。

尽管许多人认为癫痫外科手术是药物无法控制发作的最后手段，但最新研究表明，早期进行手术可能会预防多年的痛苦。据美国医学协会的研究显示，药物控制效果不佳的患者中，只有一小部分会考虑外科手术。其他患者常常在几十年的时间内忍受癫痫的折磨而忽视手术治疗的可能性。

一项国外研究表明，对于某些癫痫患者，早期手术干预可以降低终身残疾的风险。事实上，癫痫疾病的严重程度可能需要考虑外科手术的程度，特别是当发作影响正常生活或有可能导致意外死亡时。

在美国，约300万人患有癫痫，其中20-40％的患者药物无法很好控制发作。研究表明，手术治疗可能是药物难治性患者的更好选择。例如，一项研究发现，73％的通过手术治疗的患者在随访两年后无癫痫发作，而仅接受药物治疗的患者中只有23％有所改善。

长期随访统计显示，手术治疗的癫痫患者中一半在十年后无癫痫发作。五年后52％没有发作，十年后47％的人仍然没有出现发作。手术后癫痫发作的早期复发是预测术后癫痫发作控制长期疗效的最主要因素。然而，五分之四的患者至少有一年没有癫痫发作或只有轻微发作。

一旦被认为其他治疗方案控制不理想，癫痫外科手术是现阶段控制癫痫发作的相对安全和常见的治疗策略。研究表明，患者术后癫痫控制无发作时间越长，其复发的可能性越小。约40％的患者术后长期完全无癫痫发作，另外11％仅出现简单部分性发作。手术后没有发生癫痫发作恶化的情况。

虽然82％的患者在手术后至少有一年没有发作或轻度癫痫发作，但这并不表示治愈。许多患者仍然服用抗癫痫药物巩固，有28％无癫痫发作的患者服用药物巩固。研究人员得出结论，癫痫发作不能用药物控制的患者可能在其疾病进程中早期受益于手术。

本文报告了一例因发作性点头、肢体抬而就诊的患儿。该患儿在4个月大时无诱因出现症状，表现为点头、肢体抬，成串出现，5-6串/天，4-5下/串。经过多种抗癫痫药物治疗和两次手术，仍然存在发作，且频率和强度未见改善。经专家评估后，确定该患儿为药物难治性癫痫，于是采取了生酮饮食治疗方案。

生酮饮食是一种通过改变饮食结构来控制癫痫发作的方法。它通过让患者摄入高脂肪、低蛋白质和碳水化合物的食物，使机体主要依赖脂肪提供能量。这种饮食方式可以有效地控制癫痫发作，尤其是在传统药物治疗无效的情况下。我们选择了中链甘油三酯饮食作为治疗方案，这种饮食具有高产酮率和直接为大脑供应能量的特点，能够改善脑代谢障碍，促进儿童生长发育，并减少微量营养素的需求。

生酮饮食的抗癫痫机制包括酮体和酮症、中链脂肪酸、ATP敏感性钾通道等多个方面。酮体是生酮饮食抗癫痫作用的核心媒介，中链甘油三酯饮食被认为是治疗难治性癫痫患儿的有效方案。中链脂肪酸可能存在着强而有效的抗癫痫机制，ATP敏感性钾通道与代谢、神经元兴奋、BCL2关联死亡启动子和KATP通道功能之间存在密切的联系。

总的来说，生酮饮食治疗药物难治性癫痫是一种安全、有效的方法。虽然存在一些并发症，如腹部不适和腹胀，但通过合理的饮食计划和监测，可以最大限度地减少这些副作用。我们建议在专业医生的指导下进行生酮饮食治疗，以确保最佳的治疗效果和患者安全。

在临床实践中，存在着所谓的“医源性难治癫痫”和“假性难治性癫痫”。前者是由于医生诊断错误、选药不当或用量不足等因素导致的，而后者则是由于患者不按时服药、酗酒、熬夜等不良生活习惯引起的。这些情况并非真正的药物性难治，因此，对于每一例被诊断为“难治性”的患者，需要进行再评估，以区分真正的难治性和假性难治性，从而采取正确的治疗策略。

首先，需要重新评估是否为癫痫发作。有些患者可能被错误地诊断为癫痫，而实际上他们可能患有其他非癫痫性疾病，如晕厥、呼吸暂停、不自主动作或偏头痛等。在明确为“非癫痫性”后，应停止抗癫痫治疗并采用其他对症性的措施。另外，如果患者同时具有癫痫性和非癫痫性发作，需要进行仔细的甄别。

其次，需要排除对癫痫发作类型错误的判断或综合征分类错误的判断。这种情况可能导致药物选择的失误，进而导致发作长期不愈甚至恶化。例如，将全面性发作误认为部分性发作，或者将失神发作和复杂部分性发作相混淆等。

第三，需要排除用药剂量不正确或药物联合使用不合理导致的长期不愈。用药剂量不正确可能是治疗失败的原因之一，特别是当多种药物联合使用时，药物间的相互作用可能使得血药浓度维持在低水平。因此，血中浓度的监测可以为临床治疗提供参考。不恰当的药物配伍也可能出现临床治疗效果不佳或出现严重的药物副作用。

最后，需要认识到患者的配合对于成功的治疗至关重要。患者的不良生活习惯，如睡眠不足、精神压力和焦虑等，可能会增加发作的频率和长期不愈的风险。适量的活动有利于发作的控制，但过度运动可能改变体内的代谢，增加发作的可能性。癫痫患者应该避免饮酒、服用兴奋性的药物以及某些可能导致频繁发作的非抗癫痫药物。

根据国际抗癫痫联盟2010年的定义，药物难治性癫痫是指在使用两种正确选择且能耐受的抗癫痫药物（单药或联合用药）后，仍未能实现持续无发作的状态。针对这种情况，医疗界已经发展出多种有效的治疗方法。

首先，对于那些有明确致痫灶且致痫灶位于非重要功能区的患者，切除性手术是首选治疗方法。这包括前颞叶切除术、选择性海马-杏仁核切除术、致痫灶切除、脑叶切除、多脑叶切除和大脑半球切除等。通过这些手术，患者有望获得根治。

其次，姑息性手术也是一种可行的选择。这些手术包括胼胝体切开和软膜下横切等，旨在阻断癫痫样放电的传导，从而减少发作频率和减轻发作程度。

神经调控是另一种治疗方法。它包括迷走神经电刺激（VNS）、脑深部电刺激（DBS）和经颅磁刺激等。VNS和DBS通过植入电极和脉冲发生器，向特定脑区发送微弱脉冲电刺激，已被证明可以使50-60%的患者发作减少50%。

此外，生酮饮食也被用于治疗儿童各年龄段发作频繁的癫痫综合征。研究表明，这种饮食可以使38%-50%的患儿减少50%发作。然而，需要注意的是，生酮饮食可能会引起便秘、酮症酸中毒、高脂血症和肾结石等不良反应。

对于部分儿童药物难治性癫痫，如婴儿痉挛症和Landau-Kleffner综合征，皮质类固醇激素治疗也是一种有效的选择。最后，静脉用免疫球蛋白等其他治疗方法也在不断被研究和开发中。

改良的阿特金斯饮食（Modified Atkins Diet, MAD）是一种针对癫痫患者的特殊饮食疗法。该疗法由Eric Kossoff医生于2002年研发，起源于两例病例的启示。首位患者是一名7岁女孩，准备接受生酮饮食，但在入院日期前一个月，中心建议她母亲开始减少碳水化合物的摄入并增加高脂食物的摄入。结果，患者的发作在3天后停止，尿酮达到80mg/dL。第二个患者是一名10岁男孩，患有难治性失神癫痫，家属自行给他进食高脂和低碳水化合物的食物，很快达到了酮症，且发作减少。

改良的阿特金斯饮食与经典的生酮饮食相比，允许更多的蛋白质和碳水化合物摄入，但仍保持较高的脂肪摄入。这种饮食方法不限制水和热量的摄入，因此当患者感到饥饿或口渴时，可以进食更多的食物（但不能是碳水化合物）。此外，改良的阿特金斯饮食不需要禁食，并且可以在门诊进行。与传统的生酮饮食一样，也需要补充维生素，进行常规血、尿实验室检查，并在家中自测尿酮。

在儿童难治性癫痫患者中，改良的阿特金斯饮食已显示出良好的疗效。2006年的一项研究表明，65%的患儿在6个月后减少了50%以上的发作，其中35%的患儿减少了90%的发作。2010年的一项研究发现，改良的阿特金斯饮食与生酮饮食有相似的疗效。2011年，已有213个儿童患者使用了改良的阿特金斯饮食疗法，46%的患者能减少50%以上的发作，28%的患者能减少90%以上的发作。

对于成人难治性癫痫患者，改良的阿特金斯饮食也显示出潜力。2011年的一项研究表明，47%的患者在3个月时减少了发作，33%的患者在6个月时减少了发作。然而，改良的阿特金斯饮食可能会增加总胆固醇，并且成人患者可能对该饮食方法适应困难，反应较差。

在中国，改良的阿特金斯饮食已经开始应用于治疗儿童癫痫患者，并且在成人难治性癫痫患者中也取得了一定的疗效。然而，仍有许多患者需要尝试这种饮食治疗方法。改良的阿特金斯饮食可能为中国癫痫患者带来新的希望。

癫痫是一种慢性脑功能障碍综合征，通常被称为“羊角风”或“羊癫疯”。它是由多种病因引起的，包括遗传因素、脑损害与脑损伤、颅脑其它疾病以及环境因素等。癫痫的表现形式多样，包括意识丧失、抽搐、大小便失禁等。对于难治性癫痫，即正规应用抗癫痫药治疗无效的癫痫，外科治疗是有效的治疗方法之一。

外科治疗癫痫的主要目的是通过手术切除致痫病灶或阻断癫痫放电的传播途径。手术治疗分为三个步骤：术前对癫痫的评估、对癫痫灶的精确定位和合适的手术方案。手术治疗癫痫的效果显著，90%以上的患者均获得较好的效果，其中50%以上的病人可停止癫痫发作或很少发作。

然而，手术治疗并不能完全根治癫痫，术后癫痫患者仍须服药二年以上以控制癫痫发作。外科治疗后，脑功能暂时失平衡，可能会出现癫痫发作的高发期，需要药物控制。在服药二年后，如无发作，可缓慢减药至停止服药。

当药物无法控制儿童癫痫发作时，手术治疗可能是一个有效的选择。特别是对于那些每天发作频率高达10~100次的幼儿，很快就会用尽所有能控制严重儿童癫痫的药物。在评估顽固性癫痫时，需要考虑患者对药物不良反应的耐受性，如果治疗药物浓度已给患者带来严重的不良反应，那么手术治疗就应该被纳入考虑范围内。

值得注意的是，手术治疗癫痫没有最小年龄限制。一些发达国家甚至强调早期手术治疗，特别是对于婴幼儿难治性癫痫，药物治疗1~2个月无效时就可以考虑手术治疗。然而，癫痫手术也存在禁忌证，例如具有自行缓解趋势的良性癫痫综合征、变性和代谢性疾病或其他内科疾病所致癫痫、原发性全身性癫痫、不影响生活的轻微癫痫发作、伴有活动性精神病或进行性神经疾病（如恶性肿瘤、多发性硬化、脑血管炎）及严重的内科疾病等都是绝对手术禁忌证，智商低于70也属于相对禁忌证（胼胝体切开术除外）。

如果选择手术治疗，必须满足以下基本原则：首先，患者必须是药物难治性癫痫；其次，必须存在明确的致痫灶；再者，手术不能引起严重功能障碍；对于存在脑结构性病变的患者，无须满足难治性癫痫的标准，应尽早手术；最后，对于年幼患儿，原则上应该早期手术，以尽早阻断癫痫发作对大脑发育和功能的负面影响。