血液肿瘤

说到血液系统恶性肿瘤呢，大多数人首先想到的就是白血病，而实际上呢，除了白血病，它还包括骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性肿瘤等。目前，针对这些疾病，西医治疗手段可以使患者的预后大为改观，有些患者甚至可以彻底治愈、重获新生。但是呢，这些治疗手段大多具有明显的毒副作用，如恶心呕吐、便秘、腹泻、口腔溃疡、手足麻木以及白细胞减少、血小板减少等重度骨髓受抑等，使患者难以耐受，并且反复应用也会产生耐药，导致治疗终止或失败。科学合理、全过程运用中西医结合疗法治疗血液系统恶性肿瘤，可以优势互补、扬长避短，并且在某些阶段中医中药还可以成为主要的治疗手段。

中医药治疗优势特色主要体现在以下几个方面：

（1）将“治未病”思想应用于血液肿瘤的防治之中，强调整体观念和辨证论治，针对个体的整体状况进行中医调理，旨在辅助机体的正气，提高抗病能力，改善患者的体质，降低血液肿瘤发生的风险。

（2）中医药可以起到“减毒增效”的作用，减少恶心呕吐、腹泻便秘、手足麻木等发生，更有利于患者西医治疗的顺利地进行，改善预后及生活质量，提高有效率以及缓解率；对于高龄、体质差以及严重合并症等，不能耐受放化疗、分子靶向治疗、生物疗法等患者，或者西医治疗无效的患者，中医药治疗可以改善临床症状，提高患者的生存质量，起到很好的调理作用。

（3）当患者治疗疗程结束缓解期时，机体处于较低肿瘤细胞水平（微小残留），运用“扶正祛邪”原则治疗，可以有效地改善机体内环境，修复、激发人体自身免疫防御功能，清除体内残留的肿瘤细胞，延缓甚至阻止肿瘤的复发或转移，调整机体到达“趋向健康”状态，直到“健康状态”。

癌症和肾脏疾病之间有很复杂的双向关系，癌症患者，特别是血液恶性肿瘤如多发性骨髓瘤和淋巴瘤患者，患急性肾损伤和慢性肾病（CKD）的风险会增加。另一方面，来自大型观察性研究一致表明，肾脏移植者的癌症风险至少增加了2-3倍，在透析和轻中度CKD患者中也观察到了癌症风险增加的趋势。癌症和CKD之间的相互作用对这些患者的治疗提出了重大的临床挑战。

考虑到问题的严重性、不确定性，以及现有证据中存在的争议，改善全球肾脏病预后组织KDIGO召集全球多学科专家组成专家小组，召开了肿瘤-肾病学会议，以确定与恶性肿瘤患者相关的肾脏病管理问题。下文中重点谈论了血液系统恶性肿瘤中肾脏疾病的管理。

图源：《Kidney International》官网

肿瘤溶解综合征

TLS（肿瘤溶解综合征）是自发性或化疗引起肿瘤细胞死亡的一种血液肿瘤急症。临床特点包括高钾血症、高磷血症、高尿酸血症和低钙血症、急性肾功能不全，有的甚至出现全身炎症反应综合征导致多器官受累。TLS的发病率和患病率还没有很好的界定，TLS风险受肿瘤类型、肿瘤负担、患者特征和治疗类型的影响。

急性白血病的试验发现，接受alvocidib（之后使用阿糖胞苷和米托蒽醌）治疗的TLS发生率分别为42％和53％，而dinaciclib治疗为15％。在慢性淋巴细胞性白血病中，Venetoclax 诱发TLS的相关风险最高，2项试验分别为8.3%和8.9%，而布仑妥昔单抗-维多丁（用于间变性大细胞淋巴瘤）、卡非佐米和来那度胺（用于多发性骨髓瘤）、达沙替尼（用于急性淋巴细胞性白血病）和奥普罗佐米（用于各种血液恶性肿瘤）的TLS发病率≤5%。尽管基线尿酸水平对TLS的预测作用仍存在争议，儿科和成人TLS指南显示，血清尿酸每增加1mg/dl，发生TLS和肾脏事件的风险分别增加1.75倍和2.21倍。

多发性骨髓瘤相关骨病

虽然双膦酸盐禁用于晚期肾病患者，但如果eGFR>30 ml/min/1.73 m2，单剂量（30 mg）帕米膦酸钠治疗高钙血症不需要调整剂量。12个月的研究数据表明帕米膦酸钠也可用于血液透析患者。对于新诊断的多发性骨髓瘤，地诺单抗在骨骼相关事件结局方面不比唑来膦酸差，而且肾毒性更低。然而，仅是有限的数据支持在血液透析患者中，地诺单抗相对于阿仑膦酸盐的安全性，特别是在严重低钙血症的风险方面。有资料表明，腹膜透析也是如此。需要更多研究探索双膦酸盐是否与不良风险有关。

钙调磷酸酶抑制剂

在异基因干细胞移植的受者中，他克莫司相比环孢菌素，发生急性肾损伤（AKI）的可能性更低，应定期测血药浓度。降低钙调磷酸酶抑制剂的水平以降低AKI风险，是否会增加移植物抗宿主病的风险，尚不清楚。然而，移植后第10天环孢素>195 ug/l显著降低了异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的发生风险。目前尚不清楚AKI患者服用钙调神经磷酸酶抑制剂后进行肾活检是否有作用。由于钙调磷酸酶抑制剂可引起移植相关的血栓性微血管病，在高血压、血小板减少和乳酸脱氢酶升高的病例中应引起对血栓性微血管病的怀疑。

肾活检在管型肾病中的作用

强烈建议在化疗开始后进行肾活检以确认AKI中管型肾病的存在。在等待活检结果时不应延迟肿瘤治疗。在该患者群体中尚没有文献支持出血风险增加。是否有生物标志物可以用来预测管型肾病的发生，是值得研究的方向。2014年国际骨髓瘤工作组更新了多发性骨髓瘤诊断标准，将轻链管型肾病定义为骨髓瘤相关事件，并确定了有效的生物标记物。

CKD患者癌性疼痛的长期管理

癌症患者疼痛的治疗仍然是一个未解决的问题。在恶性肿瘤患者中，不经过证实就避免使用阿片类药物是不合理的。非甾体抗炎药用于晚期CKD或高危患者必须谨慎。加巴喷丁和普瑞巴林的获益风险比应进行个体化评估。可以参考WHO相关指南。

哪些伴CKD的血液肿瘤患者可以用促红细胞生成素

对于血液肿瘤患者，在开始使用促红细胞生成素（ESA）治疗前，应对铁的状况进行监测。关于ESA对实体肿瘤患者的潜在不良影响的数据不能应用于血液肿瘤患者。应该权衡促肿瘤活性的红细胞生成素的风险和获益。同样，血红蛋白目标水平也尚不清楚。新型口服ESA药物还没有在这个患者人群中进行评估。

肾脏替代治疗开始或终止的时机

对于透析在血液肿瘤患者中所能完成的程度，患者及诊疗人员的期望值往往过高，因此，必须根据每位患者的综合状态（包括年龄、状态、虚弱、营养不良、共病和联合用药）对总体预后进行评估。多学科团队或血液科医生、肿瘤医生和肾病医生间的交流对于促进肾脏替代治疗开始时机的讨论很有必要。

对于血液肿瘤患者，无法进行肾脏替代治疗开始后短期生存率的预测。对于未开始透析或已停止透析的患者，应考虑提供姑息治疗。另一种可能的方法是在重症监护病房进行肾脏替代疗法的试验。

总结

KDIGO这个共识强调了肾脏病学、血液学、肿瘤学、移植专家以及药师在这类患者的临床诊疗和临床试验中合作的重要性。AKI是TLS的一个重要后果，XOI（黄嘌呤氧化酶抑制剂）和拉布立酶的最佳预防、最佳治疗方案以及如何差异性使用尚不明确。血液肿瘤导致的急性肾损伤和慢性肾病，目前还缺乏新老药物的用药剂量和毒性相关数据，需要对药物进行合理的上市后研究，以在不损害疗效的情况下提高改善不良肾脏结局的能力。

参考文献：

Kidney Int. 2020; 98(6):1407-1418.

京东互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在医脉通担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出

骨髓瘤其实也是一种血液肿瘤，它是浆细胞肿瘤。浆细胞是我们体内生产抗体的免疫细胞，也是 b 淋巴细胞的终末阶段。我们知道人在自然界当中，其实是会遇到各种病原微生物的侵袭，只要侵入了我们人体，我们的浆细胞就会产生，针对病原微生物的一种特异性的抗体，这个就是浆细胞的主要功能。

如果浆细胞发生了恶变，它不能够产生正常的免疫球蛋白，它产生了一些不正常的分子，同时可能还分泌一些不好的细胞因子来损伤我们人体，这些浆细胞恶性扩增，就叫浆细胞瘤，或者是多发性的骨髓瘤。由于浆细胞恶变以后，通常定位在骨髓，所以我们更多的时候，把它叫做多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤其实近年发病率，是逐年走高的，它是老年性的肿瘤，它更容易出现骨折、感染、血栓、肾功能的损伤等等，它隐藏在我们的很多，不同的专业当中，它不见得会首先就诊于血液专业，大家要提高，对多发性骨髓瘤的认识。

免疫治疗是继外科手术、放疗、化疗之后的第四种癌症疗法。和前三种疗法不同，免疫治疗利用自身的免疫系统攻击癌细胞，理论上具有更高的特异性。今天我们主要来讲讲免疫治疗中的CAR-T细胞疗法。

CAR-T细胞免疫疗法是近年来发展非常迅速的一种细胞治疗技术。该疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤治疗上有一定的疗效，被广大研究者认为是最有前景的肿瘤治疗方法之一。近年来，CAR-T疗法除了治疗白血病和非霍奇金淋巴瘤，也有望用于治疗实体瘤、自身免疫疾病等。

那么，什么是CAR-T细胞免疫疗法？它有什么优势？又是如何操作的呢？

什么是CAR-T细胞免疫疗法？

CAR-T细胞免疫疗法全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。简单来说，就是将患者本人的Ｔ细胞在体外进行基因改造，提高其对癌细胞的攻击力后，再将改造后的细胞输回患者体内的一种治疗方法。

CAR-T技术的优势主要表现在以下几个方面：

1．治疗更精准。由于CAR-T细胞是应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁。

2．多靶向更精准。CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围，CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制。

3．杀瘤范围更广。鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用。

4．杀瘤效果更持久。新一代CAR结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，CAR-T细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。

那么，这种新型的治疗方法是如何实施的呢？

具体的治疗流程如下：

①采集T细胞

从患者体内提取T细胞，将其送至专门制作CAR-T细胞的机构。

②改造T细胞

CAR-T细胞制作机构利用基因工程技术，将患者的T细胞加以改造，使其变成可识别癌细胞特定抗原、且对癌细胞具有攻击力的细胞。

③扩增CAR-T细胞

将改造后的T细胞（CAR-T细胞）大量扩增，扩增到其数量可以对抗癌细胞的程度。

④检查品质

CAR-T细胞要经过严格的品质检查，才能作为成品送至患者所在的医疗机构。

⑤通过化学疗法去除淋巴细胞

为了让患者的身体能够接受CAR-T细胞，需要降低患者的白细胞水平，因此为患者实施去除淋巴细胞的化学疗法。

⑥CAR-T细胞输回人体

将CAR-T细胞输回患者的血液。CAR-T细胞疗法只需一次输注即可完成治疗。

⑦进攻癌细胞

CAR-T细胞会找到并附着于患者体内癌细胞特定抗原，并发起进攻。

CAR-T疗法CD19靶点的有效性及安全性

目前上市的CAR-T细胞免疫疗法的靶点都是CD19。为什么一开始就选择CD19作为CAR-T疗法的靶点呢？主要是因为CD19这种抗原能够表达于多数恶性增殖（尤其是白血病和淋巴瘤）的B细胞表面。与CD20和CD22等其他候选靶点相比，其表达频率更高。因此，以CD19为靶点的CAR-T疗法的缓解率极高，通常会超过50％，甚至有报告称可达到80％或90％以上。而且，其治疗效果会持续很长时间。

CD19在正常组织中的表达仅限于B细胞系统，所以其主要不良作用仅限于由On-target作用和肿瘤之外作用引起的B细胞缺陷。针对这个问题，可以用免疫球蛋白补充疗法来解决。

与所有癌症治疗方法一样，CAR-T细胞有时也会引起不良反应。其不良反应主要是细胞因子释放综合征（也叫细胞因子释放风暴，CRS）和神经毒性。所以，输注CAR-T细胞后必须严密监测。

CAR-T细胞免疫疗法的现状

Kymriah是一种CAR-T的免疫细胞疗法，由宾夕法尼亚大学和诺华公司共同研发的革命性免疫细胞疗法。

2017年8月，Kymriah已通过美国食品药品监督管理局（FDA）的正式上市批准。并于2019年2月，在日本获得厚生劳动省（相当于中国的卫生部）的生产与销售许可。

日本和美国的研究人员曾以B系急性淋巴细胞性白血病（25岁以下）与弥漫性大B细胞淋巴瘤（复发、难治性）患者为对象进行了临床研究。研究显示，75名白血病患者中有61人、81名淋巴瘤患者中有43人奏效。

今后的发展前景和方向

CAR-T疗法因为使用了T细胞基因改造技术，确立了高精度医疗的地位，它不仅适用于血液肿瘤，还可应用于实体瘤的治疗。已有研究人员以神经胶质瘤和胰腺癌为对象进行了临床试验，并取得了完全缓解和完全代谢反应等治疗成果。

今后的课题恐怕就是治疗费用的降低和细胞制作方法的改善。

目前的CAR-T细胞免疫疗法是一种高度个性化的癌症治疗方法，需要以患者自身的T细胞为原料（属于“自体”CAR-T），单独为患者制作制剂，因此治疗费用较高。为了实现价格更低廉、通用性更高的通用CAR-T疗法，需要确立“非自体”的CAR-T制作技术。“非自体”CAR-T制作技术还能与基因编辑技术相结合，另外，T细胞还可以通过人胚胎干细胞（ES细胞）或诱导多能干细胞（iPS细胞）制造出来。

研究人员认为，如果“非自体”T细胞使用了干细胞技术、合成生物学技术相结合的T细胞，那么将会从抗原特异性、非自我反应性，组织相容性或者功能特性等方面取得具大优势。

今后，随着CAR-T细胞免疫疗法的实际应用，可能会使癌症的治疗方式发生巨大的改变。

图片来源于网络，如有侵权请联系删除。

1 X 线和胸部 CT。 CT 可以清楚显示肺野内的肿块，发现 X 线容易遗漏的早期肺癌，可以判断肺门、纵隔内淋巴结转移情况，可以判断是否侵犯胸膜、周围器官等。

2 纤维支气管镜检查。 其对中央型肺癌的诊断阳性率较高，支气管镜可以直接观察支气管内的肿瘤，并取活检，明确肿物性质。

3 纵隔镜检查

4 PET-CT：利用肿瘤细胞的葡萄糖代谢高于正常细胞，肺癌 PET-CT 会表现为局部异常浓聚，可用于肺内结节和肿块的定性判断，并能显示纵隔淋巴结有无转移。同时可以除外其他地方有无转移。

5 血液肿瘤标志物检测：肺癌常用的肿瘤标志物有癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NES）和细胞角蛋白片段 CYFRA-2-11。

6 胸水检查。 胸腔穿刺取胸水，可以去寻找脱落癌细胞。

7 转移病灶穿刺活检。 晚期肺癌患者，进行锁骨上淋巴结等部位进行穿刺，病理明确诊断。

血液恶性肿瘤易导致肾脏受损，在2018年，加拿大的一项研究报告称，多发性骨髓瘤(MM)和白血病是导致急性肾损伤(AKI)的第一和第三大最常见癌症类型。血液肿瘤患者易出现肾脏损伤，可能与肿瘤的病理机制或治疗毒性有关；新的肿瘤治疗方法也成为了新的病因，如CAR-T治疗和免疫检查点抑制剂治疗。

肾病科医生必须了解与癌症相关肾脏损伤的潜在原因，以确保对这些患者进行最佳的风险管理和治疗。近年来，出现了新的亚专科，即肿瘤肾病学，专注于应对癌症患者所面临的肾病挑战，包括继发于血液肿瘤和实体肿瘤的肾脏损伤，化疗药物的肾毒性和副肿瘤肾病，以及慢性肾脏病(CKD)或肾衰竭患者的化疗策略，癌症患者的CKD和透析管理，以及肾脏移植等。下文重点讨论了与 肿瘤疗法有关的肾脏损伤的处理策略。

肿瘤溶解综合征(TLS)

TLS是一种比较常见的肿瘤急症，因肿瘤细胞的快速破坏所引起，可导致电解质紊乱，从而进一步引起肾脏或心脏损害，甚至死亡。临床诊断TLS，需要至少有以下一种临床情况：AKI、心律失常、猝死或癫痫发作；同时还要有实验室诊断，需要至少两个电解质指标为异常。

对继发于TLS的AKI进行治疗，主要依靠 增加尿量和降低血清尿酸浓度。在过去，通过静脉给予碱性溶液增加尿酸的溶解度，目前这种方法已经被 等渗盐水所取代，因为磷酸盐肾病也可能导致肾脏损伤，而且磷酸钙在碱性pH值下更容易沉淀。

在治疗前应开始使用别嘌呤醇，以防止黄嘌呤和次黄嘌呤转化为尿酸。肾功能正常时，剂量可以达到每天600mg，但当肾功能受损时，需要调整剂量。尽管黄嘌呤和次黄嘌呤比尿酸更易溶解，但它们在高尿液浓度下会沉淀，既往也有过黄嘌呤肾病的报道。在这种情况下，应使用重组尿酸氧化酶 拉布立酶直接将尿酸代谢为苯妥英钠，其溶解度比尿酸、黄嘌呤或次黄嘌呤高得多。

建议对所有TLS高风险的患者 预防性使用拉布立酶，对未怀孕或缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的患者的TLS给予拉布立酶治疗。一些研究发现，3mg的固定剂量或0.1mg/kg剂量与较高剂量(0.2mg/kg)同样有效。高磷血症患者应使用磷酸盐结合剂。 对于少尿的高钾血症患者，可能需要进行紧急透析；建议在透析后经常进行实验室监测，因为高钾血症可能复发。值得注意的是，尿酸很容易通过透析被清除，这些患者可能不需要使用拉布立酶治疗。

血栓性微血管病(TMA)

肿瘤药物引起的TMA，治疗策略主要是采取 支持疗法和停用可疑药物。血小板输注可使微血管血栓恶化，因此只应在有出血症状的患者中考虑使用。依库珠单抗已被批准用于治疗非典型溶血尿毒综合征(aHUS)，但只有50-60%的患者治疗效果明显， 如果血小板減少不能迅速解决，应停止使用依库珠单抗。在与吉西他滨或奥沙利铂相关的免疫介导的TMA患者中，部分患者采用血浆洗脱术、免疫吸附术或利妥昔单抗的疗效明显。TMA也是急性白血病、骨髓增生异常综合征和淋巴瘤患者采用异体造血干细胞移植的典型并发症。

造血干细胞移植相关肾损伤

AKI是造血干细胞移植(HSCT)的一种常见并发症，发生率为 30-70%。HSCT患者发生AKI的病因包括骨髓输注毒性、肝窦阻塞综合征、TMA、感染(如BK多瘤病毒或腺病毒)和异体HSCT中的移植物抗宿主疾病。AKI也可能是由植入综合征所导致，特别是接受异体HSCT以及AL淀粉样变和POEMS综合征的患者。

碱化尿液和甘露醇利尿是治疗骨髓输注毒性的主要治疗方法。肝窦阻塞综合征是HSCT的早期并发症，可能在化疗或放疗时发生，导致局部血栓形成、窦道充血和坏死。总的来说，平均发病率为13.7%，随着用药强度的降低，肝窦阻塞综合征有所下降，但重症患者的死亡率超过80%。与肝肾综合征患者类似，肝窦阻塞综合征患者表现为肝脏肿大、腹水、血容量过大、体重增加、高胆红素血症和AKI。欧洲指南建议使用 熊去氧胆酸用于预防肝窦阻塞综合征，美国2016年批准了去纤维钠。

与肝窦阻塞综合征类似，HSCT中出现TMA是由于用药方案、钙调磷酸酶抑制剂(CNI)或感染引起内皮损伤所致，也可能是移植物抗宿主疾病的一种表现。使用白消安或氟达拉滨，巨细胞病毒、BKV或腺病毒感染都会增加风险。出现TMA和CKD的HSCT受者死亡率很高。改变CNI药物，使用达利珠单抗或利妥昔单抗，有报道显示可能有益，但尚未进行过临床试验。血浆置换对这些患者没有疗效。

BKV感染在成年人中比较常见，在儿童期原发感染后，该病毒在尿路上皮细胞中潜伏，并在免疫抑制的情况下重新激活。BKV病毒血症或病毒尿在HSCT受者中很常见，但由于患者的免疫抑制状态通常是短暂的，BKV肾病很少见， BKV膀胱炎是这些患者中更常见的并发症，通常发生在移植后早期。患者表现为血尿、排尿困难、尿频和耻骨上疼痛，严重的病例可能会发生膀胱出口梗阻和AKI， 治疗以支持性治疗为主。

腺病毒是移植后早期出血性膀胱炎的另一个原因， 一般建议采用支持性治疗，严重病例可选择使用抗病毒药物西多福韦。腺病毒感染也与急性肾小管间质性肾炎有关，患者往往可检测到腺病毒尿，以及肉眼血尿和AKI。许多腺病毒性肾炎患者呈现播散性，总的生存率很低。这些患者可能有一些肾小球病变，最常见的是膜性肾病，但也有其他病变，包括局灶节段性肾小球硬化。

参考文献：

Nat Rev Nephrol. 2021. doi: 10.1038/s41581-021-00405-7.

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病和急性肾损伤。

套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）是非霍奇金淋巴瘤的一种，是一种发病率不是很高的以B细胞异常为主要表现的血液系统疾病，很多患者发现时即是晚期。套细胞淋巴瘤起病的中位年龄是60岁，男性发病率高于女性，发病原因可能与染色体易位t(11;14)(q13;q32)导致cyclin D1过度表达有关，。患者一般以淋巴结肿大为首发症状，除此之外，MCL还经常累及患者的胃肠道，可表现为肠息肉、肠套叠，部分患者还可表现为脾肿大[1]。

既往的治疗以CD20单抗联合化疗为主，如环磷酰胺+美司钠+长春新碱+多柔比星+地塞米松或甲氨蝶呤+阿糖胞苷+亚叶酸钙的Hyper-CVAD方案、苯达莫司汀联合利妥昔单抗的BR方案或利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松龙的RCHOP方案，来那度胺联合利妥昔单抗的LR方案等。硼替佐米和Bcl-2抑制剂维奈克拉也有使用，一般免疫结合化疗的疗效反应都比较好，但是几乎所有的患者最终都会面临疾病的复发[2]。BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）是以最初发现BTK突变导致的X-连锁无丙种球蛋白血症的科学家布鲁顿的名字命名的，BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的关键蛋白分子，BTK可以磷酸化PLCγ2，导致磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）转化为第二信使三磷酸肌醇（PIP3），诱导细胞内钙离子浓度升高，后续激活NFκB，影响细胞的转录。当BTK发生突变时，可能导致钙离子活化异常、MAP激酶激活、细胞骨架重排和转录异常，导致细胞具有肿瘤细胞的特性。BTK抑制剂通过可逆或不可逆的与BTK受体结合，抑制因BTK异常激活导致的后续激酶的异常激活，起到抗肿瘤的作用[3]。目前上市的三种BTK抑制剂伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼都是不可逆BTK抑制剂。

图片来源：Ponader S,et al. J Clin Oncol. 2014,32(17):1830-1839.

伊布替尼是第一个被批准用于MCL的BTK抑制剂，但是由于作用不单一针对BTK，对BTK所在的Tec家族的其他激酶也有抑制作用，导致不良反应较多，患者可能出现出血、房颤、腹泻等不良反应，耐受情况不佳，因此人们将精力集中在提高BTK选择性抑制的效果上。阿卡替尼于2017年被FDA批准用于MCL，相较于一代伊布替尼，阿卡替尼有更高的选择性和靶向抑制作用，药动学性质也更好，但是由于没能解决Cys481耐药的问题，阿卡替尼也存在着一定的临床缺陷。泽布替尼是我国生物企业百济神州自主研发的新一代BTK抑制剂，2019年FDA批准用于MCL的治疗，较前两种药物表现出更加专一、持久的选择性，不良反应也相对较轻[4]。泽布替尼的2期临床试验数据表明：84%的患者使用泽布替尼后症状达到客观缓解，69%的患者可以达到完全缓解（CR），在随访19.2个月后，76%的患者病情未进展，估计的中位无进展生存期（PFS）为22.1个月。

图片来源：Song Y, et al. Clin Cancer Res,2020,26(16):4216-4224.

泽布替尼临床试验过程中常见的血液系统不良反应有中性粒细胞减少（48.8%）、白细胞减少（34.9%）、血小板减少（32.6%），其它不良反应常见上呼吸道感染（34.9%）、皮疹（33.7%）。3级以上不良反应常见中性粒细胞减少和肺部感染。尽管受限于样本量，泽布替尼的2期临床试验结果可能有一定局限性，且由于入组患者与伊布替尼和阿卡替尼入组患者基线特征不完全一致，减弱了泽布替尼和另两种药物对比的可靠性，但是从2期试验的结果我们依旧可以相信泽布替尼治疗套细胞淋巴瘤的疗效。目前泽布替尼已经在中国上市，并且还在进行扩大适应症的临床试验，已经有一些临床证据表明，泽布替尼对慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、小淋巴细胞白血病（SLL）[5]、华氏巨球蛋白血症（WM）[6]也有疗效。由于BTK在B淋巴细胞中的作用，我们可以期待这个全新的选择性更强，脱靶率更小的BTK抑制剂为淋巴瘤患者们带去福音。

参考文献

[1] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组,中国抗淋巴瘤联盟.套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)[J]. 中华血液学杂志,2016,37(9):735-741.

[2] Song Y, Zhou K, Zou D,et al. Treatment of Patients with Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma with Zanubrutinib, a Selective Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase[J]. Clin Cancer Res,2020,26(16):4216-4224.

[3] Ponader S, Burger JA. Bruton's tyrosine kinase: from X-linked agammaglobulinemia toward targeted therapy for B-cell malignancies[J]. J Clin Oncol,2014,32(17):1830-1839.

[4] 王姝,黄文海,沈正荣.布鲁顿酪氨酸激酶靶向药物的研究进展[J].中国现代应用药学,2020,37(24):3063-3072.

[5] Xu W, Yang S, Zhou K, et al. Treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma with the BTK inhibitor zanubrutinib: phase 2, single-arm, multicenter study[J]. J Hematol Oncol,2020,13(1):48.

[6] Tam CS, Opat S, D'Sa S, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study[J]. Blood, 2020,136(18):2038-2050.

京东健康互联网医院医学中心  

作者介绍：王伟 内蒙古兴安盟乌兰浩特市人民医院硕士，为患者提供专业的用药指导，同时为临床医护人员提供最佳用药参考。

     多发性骨髓瘤是血液系统的一种恶性肿瘤，它的临床表现可以概括为以下四大类：一、贫血。可出现轻重程度不等的贫血，有乏力，头昏，四肢无力，面色苍白等表现。二、骨质破坏。可以表现为广泛的骨质疏松，病理性的骨折，骨痛。三、肾功能的损害。可以有蛋白尿，肌酐的升高，甚至是肾功能的衰竭。四、高钙血症。由于骨质破坏，血中的钙升高引起的一种急性综合征，需要立即进行处理，降低钙。五、还可以有神经系统的表现，如头晕，高黏滞血症的一些表现及末梢神经炎，肢体麻木等一些表现。希望我的建议能帮助到您。

2020 年我国癌症死亡病例为 3,002,899 例（约 300 万），占全世界的 30.2%。

近几十年，我国癌症发病率和死亡率数量都呈上升趋势。2012–2015，5 年生存率 40.5% 。肺癌在早期没有明显的临床特征，早期发现肺癌非常困难，大部分有临床特征的患者在诊断时已经是肺癌中晚期，从而失去了最佳的手术机会。早期发现肺癌并进行手术是目前唯一有可能治愈肺癌的机会。

X 线、胸部 CT 及肺结节人工智能

• X 线检查。影像学检查是早期发现和诊断肺癌的有力武器，但 X 线检查很难发现直径＜5～6mm 的病变，因此不建议用于肺癌的筛查。
• 胸部 CT。近年来“低剂量螺旋 CT”已成为临床上早期肺癌筛查的最佳推荐方式，更有利于进行肺癌的筛查。“低剂量的螺旋 CT”不等于没有辐射伤害，还是需要尽量减少检查的次数。

肺癌筛查后发现问题要用高分辨率 CT（HRCT）等方法进行鉴别诊断。

肺结节靶扫描。它是一种缩小扫描视野以缩小像素，提高组织结构分辨的薄层扫描技术。相比胸部 CT，靶扫描能够实现“小视野全方位”的影像采集，采用小扫描视野，使像素缩小，提高分辨率，就如同大特写，能够全面、细致反映出那些体积微小结节的细节特征，更好地鉴别诊断肺结节。

PET-CT 常用于癌症的辅助诊断，对肺癌的病变侵及范围、分期、治疗评价中有较高的敏感性和特异性。但由于 PET-CT 价格昂贵，因此不具有普遍性和可及性，需严格掌握适应症后再采取检查，不建议作为常规肺癌初筛手段，仅在胸部 CT 结果异常及有特殊要求的患者中应用。

肺结节人工智能（AI）

肺结节人工智能（AI）辅助筛查系统,是目前应用最广，检出率、准确率最高的 AI 辅助肺癌筛查产品。人工智能（AI）优势在于能够对 CT 图像数据在 60 秒钟内自动识别，自动检出患者肺部存在的各种类型肺结，具有高效阅片、敏感度高的特点。AI 筛查系统的应用能很好的帮助医生鉴别微小结节，大大降低了漏诊率，提高了工作效率。

图片

血液肿瘤标志物的检测助力肺癌早诊早治

• 新型标记物：肿瘤相关抗原自身抗体。肿瘤相关抗原自身抗体可在症状出现前 5 年被检测到，在肺癌的临床诊断和肺部小结节的辅助诊断（联合低剂量螺旋 CT）中具有很好的临床应用价值。
• 经典的肿瘤标记物。肿瘤组织会表达和分泌糖类蛋白物质、酶类物质和激素物质等，通过血液和体液检查即可获得。肿瘤标记物常常联合起来检查。此外，尚有部分肺癌肿瘤标记物检查呈阴性结果，在筛查肺癌时一定要结合影像学检查结果，由专业的肿瘤科医生进行判断分析。

图片

痰液细胞学检查

痰液细胞学检查是肺癌诊断中较为便捷、经济的方法，且因患者易接受、特异性较高等优势而广泛应用于肺癌的筛查。

痰液检查仍存在一定的局限性，因此只能对肺癌诊断起提示作用，而不能作为主要筛查手段。建议将痰液检查与其他方法联合使用，可提高阳性诊断率。

图片

常规支气管镜与超声气管镜

• 常规支气管镜在肺部疾病的诊断与鉴别诊断中，纤维支气管镜发挥着重要作用。对于影像学阴性但反复血痰的患者，以及痰脱落细胞阳性的早期中央型肺癌，可行支气管镜检查。
• 超声气管镜（E-BUS）在临床工作中可以见到有相当一部分病人由于病灶部位在纵隔或气管腔的腔外，导致常规气管镜不能到达病灶，故不能为临床诊断提供需要的活检及刷检标本。为此，超声气管镜（E-BUS）源于临床需求应运而生。因其部位准确，取材满意，并发症少且创伤小，目前在临床中应用的越来越多。

目前中华骨髓库志愿者总量已达311万！

已经为12976名患者实行造血干细胞移植！

每年中华骨髓库的移植量逐渐增加，为更多血液肿瘤患者带来生的希望！

（患者为人民教师，李医生亲自为患者取回志愿者捐赠的造血干细胞，并全程守护患者移植顺利出院，一家人的喜悦溢于言表）

救人一命胜造七级浮屠！

如果有幸能找到您的密码相符的患者，那么只需要打升白针动员干细胞，通过机器采集您外周血的造血干细胞就可以了，不需要取“骨髓”，全程有我们为您保驾护航！

对您的身体没有危害！

您的善心，将是一个家庭的一辈子的幸福！